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HEPATITE AUTO IMMUNE. Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue Caractérisées par: - Lésions hépatocytaires nécrotico inflammatoires - Présence Anticorps particuliers - Grande sensibilité au traitement par corticoïdes. Mode de révélation. - PowerPoint PPT Presentation
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HEPATITE AUTO IMMUNE
Groupe de maladies hétérogènes, cause inconnue
Caractérisées par: - Lésions hépatocytaires nécrotico
inflammatoires - Présence Anticorps particuliers - Grande sensibilité au traitement par
corticoïdes
MODE DE RÉVÉLATION
• Une autre maladie auto immune peut précéder / révéler une HAI
• 1) Asymptomatique, BH systématique 34%
• 2) Hépatite chronique• 3) Hépatite aigue 40%• 4) Hépatite fulminante …rare• 5) Cirrhose 10%• 6) Post transplantation Hep• 7) Overlaps/F. Frontiéres
70%
ÉPIDÉMIOLOGIE
Prévalence : 0,1 à 1,2 pour 100 000 personnes• Prédominance féminine (4:1)• 2 pics d’âge (10-30 ans et 40-50 ans)• Association HLA DR3/4 (Europe du nord)• Le type ‘sérologique’ 1 est le plus fréquent
Primo, J., Merino, C., Fernandez, J., Moles, J.R., Llorca, P.,Hinojosa, J. 2004. Incidence and prevalence of autoimmunehepatitis in the area of the Hospital de Sagunto (Spain).Gastroenterol. Hepatol. 27 (4), 239–243.
DIAGNOSTIC CLINIQUE
Signes d'hépatite aiguë- Asthénie-Ictère- Arthralgies …
Forme fulminante ou sub fulminante Signe de cirrhose, d'insuffisance hépato
cellulaire
Manns MP, Strassburg. Autoimmune hepatitis: clinical challenges.
Gastroenterology 2001; 120 : 1502-17
Ben-Ari. Autoimmune hepatitis and its variant syndromes. Gut 2001; 49 : 589-94
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
• Cytolyse hépatique, intensité variable• Possible Hyperbilirubinémie• Augmentation des gammaglobulines sériques type
IgG >1,5 N• Présence d'auto anticorps à un taux significatif
- Ac anti noyaux, Ac anti muscle lisse : HAI type 1
(>80%)
- Ac anti LKM1 (anti microsomes), Ac anti LC (anti
cytosol) : HAI type 2 (<10%)
- Anti SLA: HAI « type » 3 (< 10%)• HLA DR3 ou DR4
Des transaminases ,bilirubine , IgG normales n’excluent pas le diagnostic
Ac peuvent être initialement negatifs !!
refaire bilan pdt le suivi. Forme séronégative = pas d’Ac
HAI Type1 séronégative.
International Autoimmune Hepatitis Group. Report: review
of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J
Hepatol 1999;31:929–938
CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES
• PBH recommandée : - faire le diagnostic - évaluer gravité des lésions - indication de traitement - rechercher hépatopathie sous jacente
(exoverlap Sd)
• Pas de signes spécifiques
CARACTÉRISTIQUES HISTOLOGIQUES
Lésions des HAI Hépatite d'interface • infiltrat lympho-plasmocytaire portal-
périportalou para-septal
cas sévères :Nécrose en pont ( porto-portale ou
portocentrale), • formation des rosettes hépatocytaires • régénération nodulaire • prolifération des ductules biliaires
MANIFESTATIONS EXTRA HÉPATIQUES
(15 À 50%)
Fréquentes:
thyroïdite, colite ulcéreuse, arthrite, syndrome sec
Plus rares: Polyarthrite
rhumatoïde, Lichen plan, diabète, PTI, vitiligo...
DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL DES HAI
∗ Hépatite B (B- D)∗ Hépatite C∗ Stéatohépatite (NASH)∗ Hépatites
médicamenteuses∗ Maladie de Wilson∗ Hémochromatose∗ Déficit en alpha-
antitrypsine∗ Alcoolisme chronique∗ Cirrhose biliaire
primitive*∗ Cholangite sclérosante*… (*non
exclusive)
• Hépatite A,• Hépatite B, B-D,• Hépatite C,• Hépatite E• EBV• HSV• CMV• Médicaments
si forme chronique Si forme aiguë
FORMES MIXTES OU « OVERLAP SYNDROMES »
Les éléments caractéristiques de 2pathologies sont présents chez un même patient :
CBP-HAI 7% HAI-CSP 6%
Czaja (Ann Intern Med 1996)Chazouillères O Hepatology 1998;28:296-301(*)Syndrome de chevauchement CBP-HAI Expérience Algéroise : Une série de 18 cas, Dr. Nani (AFEF/SAHGE ‘07)
AC ANTINUCLÉAIRES ET HÉPATOPATHIES
Hépatite chronique CHépatite chronique BHépatite aiguë BHépatite auto-
immuneCirrhose
cryptogénétiqueMaladie alcooliqueMaladie de WilsonContrôle (sans
maladie du foie)
15% 14%
0% 69% 36% 5% 25% 6%
Clifford et al. Hepatology 1995 Grogorio et al. Clin Exp Immunol 1998
CAS DE L'HÉPATITE C
Cause la plus fréquente de positivité des anti-tissus
– 10% AAN et les AML – 3 % pour les anti-LKM1 – 1 % pour les anti-M2 – 0,4 % pour les anti-LC1 – exceptionnellement pour les anti-actine• présence isolée de ces auto-anticorps : pas
de CI au trt antiviral
HAI DE TYPE 1 (80%)
AAN, AML, spécificité anti actine Prédominance féminine Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement corticoïdes Prédisposition génétique: HLA A1, B8, DR3et DR4
HAI DE TYPE 2 (5 À 20%)
Ac anti LKM1 Enfant Manifestations extra hépatiques auto-
immunes fréquentes Taux de concentration de gammaglobulines modéré Prédisposition génétique: HLA B14, DR3, DRB
HAI DE TYPE 3 (<5%)
Ac anti SLA Adulte, prédominance féminine (20-40 ans) Cirrhose d'emblée 25% cas Bonne réponse au traitement par corticoïdes
CARACTÉRISTIQUES DES 3 TYPES D'HAI TYPE
I II III
AutoAc AAN, AML (anti-actine)
ALKM1 (A-LC1)
A-SLA / LP
FEMME 70% 90% 90%
AGE adulte 2 – 14 ans 30- 50 ans
M AI associée
< 40% 40% 50%
cirrhose 25% 50% 25%
fréquence
80% 5-20% 5-10%
AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes
GUIDELINES AASLD 2002 (BASÉES SURIAIHG):CRITÈRES OU SCORE HAI+++
1. La présence de critères d’HAI2. Le diagnostic d’HAI est d’élimination3. PBH est nécessaire
SCORE INTERNATIONAL D'HAI (1999)
Alvarez et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report. J Hepatol 1999; 31 : 929-938
SCORE HAI SIMPLIFIÉAutoantibodies• ANA or SMA• ANA or SMA• Antibodies to liver kidney microsome type 1• Antibodies to soluble liver antigen•Absent autoantibodies
+1:40+1:80+1:40
Positive
+1 +2 +2
0
Immunoglobulin level• Immunoglobulin G +UNL
+1.1 ULNNormal
+1 +2 0
Histological Findings• Morphological features of AIH
CompatibleTypicalIncompatible
+1 +2 00
Viral Disease• Absence of viral hepatitis No viral markers
Viral markers present
+2 0
Score pré- traitement +=7 Dg certain
Score pré- traitement 6Dg probable
Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL, et al.Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis.HEPATOLOGY 2008;48:169-176.
DIAGNOSTIC DES HAI EN PRATIQUE
Contexte auto immun Sexe féminin Pas d'autre cause Auto Ac à un taux significatif Gamma globuline ou Ig G >1,5 N Hépatite d'interface d'activité moyenne ou
sévère Utilisation du score d'HAI
PRINCIPES DU TRAITEMENT
♦ La mise en rémission repose sur les corticoïdes ("traitement d'attaque« )
♦ L'adjonction d'azathioprine permet de diminuer la dose de corticoïdes
♦ La prévention de la rechute ("traitement d'entretien") repose sur l'azathioprine (ou les corticoïdes à faibles doses
INDICATIONS DU TRAITEMENT (RECOMMANDATIONS DE L’AASLD)
Transaminases ≥ 10 N
Ou Transaminases ≥ 5 N et Gamma globulines ≥ 2 N
Ou Nécrose en pont ou multilobulaire
Symptômes (fatigue, arthralgies, ictère)
Augmentation Transaminases et/ou Gamma globulines moindre que dans les critères absolus
Hépatite d’interface
absolues relativesrelatives
CRITÈRES DE RÉPONSE AU TRAITEMENT INITIAL (RECOMMANDATIONS DE L’AASLD )
DEFINITION CRITERES
Rémission Absence de symptômesBilirubine et gamma globulines NTransaminases < 2 NHistologie normale ou inflammation minime sans hépatite d’interface
Echec Aggravation clinique, biologique et histologiquemalgré une bonne observanceAugmentation des transaminases ≥ 67 %Apparition d’un ictère, d’une ascite ou d’une encéphalopathie
Rémission incomplète Amélioration nulle ou partielle des élémentscliniques, biologiques et histologiquesRémission non atteinte après 3 ans de traitement
MODALITÉS DE TRAITEMENT
TRAITEMENT INITIAL
2 possibilités CORTICOIDES en monothérapie :
1mg/kg/jr max 60 mg/jr CORTICOIDES/AZATHIOPRINE : prednisone 30mg/jr – azathioprine 50mg/jr A dose égale, l’efficacité des corticoïdes estconsidérablement renforcée par l’adjonction
d’azathioprine
BUT : utiliser une dose moindre de corticoïdes et ainsi de limiter leurs effets secondaires
Bithérapie : femmes ménopausées, avec ostéoporose ou ostéomalacie, ou présentant une obésité, un diabète ou une hypertension artérielle
Monothérapie : cytopénie et les femmes qui désirent ou qui sont en cours de grossesse
BITHÉRAPIE
Baisse progressive mais rapide des corticoïdes dès que ALAT< 2N et
Augmentation de azathioprine en parallèle jusqu’à la posologie de 2mg /kg/jr
Puis, arrêt des corticoïdes ; poursuite de l’azathioprine pdt environ 2ans
à cette dose : prevention de la rechute
HAI – RÉPONSE AU TRAITEMENT
100 Tt 25 – Resistance 75- Rémission biologique
arrêt 25 - Rémission prolongée
50 – Rechute Tt
arrêt 12 - Rémission prolongée
38 – rechute et dépendance Czaja et al
FACTEURS PRÉDICTIFS DE RECHUTE
Gammaglobulines initiales plus élevées ? Mise en rémission plus rapide ? Durée du traitement ? Histologie sous traitement +++
HISTOLOGIE ET RISQUE DE RECHUTE
Histologie sous traitement ♦ Absence d’inflammation : 20% rechute ♦ Hépatite « portale » : 50% rechute ♦ Hépatite d’interface : 100% rechute
N.B. 1) Amélioration histologique retardée de 3 à 12 mois par rapport à la rémission biologique
2) Hépatite d’interface présente chez 55% des patients avec ALAT et γglobulines Normales sous traitement
Czaja et al. Gastroenterology 1981
PROTOCOLE D’ARRÊT DU TTT CHEZ LES PATIENTS EN RÉMISSION PROLONGÉE
Tt d’entretien par azathioprine (2 mg/kg/jr) ou prednisone (5-15mg/jr)
Tests hepatiques N depuis au moins 2 ans Absence d’activité histologique ↘ Azathioprine 25 mg/mois, ↘ prednisone 2.5
mg/3mois ALAT et γglobulines chaque mois Si ↗↗ ALAT : réintroduction des corticoïdes
CONDITIONS D’ARRÊT DU TTT
Rémission biologique (ALAT<2N et γglobulines N) depuis au moins 2 ans
Absence d’hépatite d’interface significative(PBH)
Possibilité d’une surveillance clinique et biologiques stricte (mensuelle la première année)
PROPOSITIONS DE TTT
TT d’attaque : bitherapie : prednisone (25-30mg/jr) et azathioprine (50mg/jr)
Baisse progressive mais rapide des corticoides des que transa < N
Augmentation de aza jusqu’à 2mg/kg/jr Arrêt des corticoïdes, poursuite aza à cette
dose pdt au moins 2 ans PBH En fonction décision ou non d’arrêter le tttO CHAZOUILLERES,D VALLA 2004
TRANSPLANTATION HÉPATIQUE
La transplantation hépatique est actuellement indiquée en cas d’hépatite (sub) fulminante résistant à un traitement à fortes doses par corticoïdes ou en cas de cirrhose accompagnée de complications sévères
5% des indications de transplantation pour cirrhose
Taux de survie:80% en moyenne à 2 ans Récidive : 40% des cas
PROPOSITIONS THÉRAPEUTIQUES EN CAS D’ÉCHEC OU DE RÉPONSE INCOMPLÈTEAU TRAITEMENT INITIAL SELON LES RECOMMANDATIONS DE L’AASLD
Echec
Prednisone 60 mg/jOuPrednisone 30 mg/j et Azathioprine 150 mg/jpendant au moins un moisPuisDiminution mensuelle (10 mg et 50 mgrespectivement) en cas d’améliorationjusqu’aux doses habituelles d’entretien
Réponse incomplète
Diminution des posologies au niveau le plusbas permettant l’absence d’aggravation…Traitement au long cours
RITUXIMAB ET HAI REFRACTAIRE
Essai de phase I 10 à 20% des HAI sont
resistantes au ttt prednisone et aza
5 malades avec HAI « pures » de sévérité moyenne, résistants(ou intolérants) à 6mois de ttt par predsnisone et aza
Rituximab 1g à J1 et J15
AASLD 2008 - BURAK
RESULTATS S12: normalisation
ALT, AST, Bili,IgG Sevrage corticoides
chez 3 malades 1 rechute
corticosensible à S46
Pas d’effet indésirable notable
BUDESONIDE
Budésonide et azathioprine Meilleur taux de remission à 6mois Moins d’effets secondaires Par rapport à prednisone et azathioprine
AASLD 2008- MANNS