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Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles thérapeutiques (hors études cliniques) Journées DES Avril 2014

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Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles

thérapeutiques (hors études cliniques)

Journées DES Avril 2014

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Plan● Virus de l’hépatite C (VHC)

● Structure du génome du virus

● Cycle de Réplication du virus

● Traitements non spécifiques

● Traitements spécifiques

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Virus VHC● Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus

● Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides

● 6 génotypes, nombreux sous types

● 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-lipo-particules

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Génome du VHC

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Cycle de réplication du virus

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Liaison et Endocytose● Viro-lipo-particule (LP)

● 5 récepteurs (LDLR, GAG,

● SR-B1 Rec, CD18, protéines

● de jonctions serrées : Claudine 1

● et Occludine)

● Clathrine-dépendance

● Acidification (changement

● de conformation)

● Libération du génome

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Dans le cytosol et la membrane du RE

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Dans la membrane du RE

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Réplication

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Assemblage/Maturation/Relargage

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Traitements non spécifiques

● Interféron Pegylé α2 :

– IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement produits par cellules du système immunitaire

– Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases

– STATS : facteurs de transcription

– ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du promoteur de transcription)

– Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi-vie du médicament

● Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R)

● - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase Synthetase)

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Voie de la 2'-5' OAS

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Voie de la PKR

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● Ribavirine :– Analogue nucléosidique de la guanosine

– Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)

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Traitements spécifiques : AAD

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Traitements spécifiques : AAD

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Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

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Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

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Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)

Boceprevir Telaprevir

- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%

- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4

- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)

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Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G

● Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada)

● - contre génotypes 1,2,3,4

● - en trithérapie, guérison de 80%

● pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt

● - Indications (RCP):

● * virus VHC de GT4

● * adultes atteints de maladie hépatique

● compensée, y compris stade cirrhose

● * avec ou sans co-infection par le VIH

● * en échec après traitement par IFN

● avec ou sans ribavirine

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● Sofosbuvir (AMM en janvier 2014)

● - Précurseur de médicament / Prodrogue - 1cp 400mg/j

● - En association avec Ribavirine +/- Interferon - Pdt 3-6 mois

● - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6)

Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B)

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Conclusion● Cibles thérapeutiques multiples

● Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC

● Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses

● Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++

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● http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html

● http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/

● http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html

● http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html

● http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long

● http://www.ema.europa.eu/

● http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/

● http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines

● http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mechanism-immune-response-and-important-genetic-determi

● http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/

● http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4412702689ebb58765d8da293238f04d.pdf

Bibliographie