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Hépatite C : Réplication du Virus et Cibles
thérapeutiques (hors études cliniques)
Journées DES Avril 2014
Plan● Virus de l’hépatite C (VHC)
● Structure du génome du virus
● Cycle de Réplication du virus
● Traitements non spécifiques
● Traitements spécifiques
Virus VHC● Famille : Flaviviridae / Genre : Hepacivirus
● Virus a ARN monocaténaire linéaire positif avec 9500 nucléotides
● 6 génotypes, nombreux sous types
● 3 formes : libre / associé au LDL / au VLDL (fraction infectieuse) = viro-lipo-particules
Génome du VHC
Cycle de réplication du virus
Liaison et Endocytose● Viro-lipo-particule (LP)
● 5 récepteurs (LDLR, GAG,
● SR-B1 Rec, CD18, protéines
● de jonctions serrées : Claudine 1
● et Occludine)
● Clathrine-dépendance
● Acidification (changement
● de conformation)
● Libération du génome
Dans le cytosol et la membrane du RE
Dans la membrane du RE
Réplication
Assemblage/Maturation/Relargage
Traitements non spécifiques
● Interféron Pegylé α2 :
– IFN : Glycoprotéines de la famille ds cytokines / naturellement produits par cellules du système immunitaire
– Tyk-2 / Jak-1 : Tyrosines kinases
– STATS : facteurs de transcription
– ISRE : Interferon Sensitive Response Element (motif du promoteur de transcription)
– Pegylation : diminue la clairance de l'IFN et augmente ainsi la demi-vie du médicament
● Transcription de gènes ISRE dépendant : - PKR (Proteine Kinase R)
● - 2'-5' OAS (Oligo Adenylase Synthetase)
Voie de la 2'-5' OAS
Voie de la PKR
● Ribavirine :– Analogue nucléosidique de la guanosine
– Forme active : Ribavirine triphosphate (RTP)
Traitements spécifiques : AAD
Traitements spécifiques : AAD
Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir
- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%
- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4
- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)
Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir
- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%
- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4
- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)
Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 1ére G (2011)
Boceprevir Telaprevir
- contre génotype 1 (+/- GT2) - augmente taux de guérison de 15-20%
- en trithérapie (IFN + R) - durée de ttt différente selon pré ttt / stade F4
- surtout chez patients naïfs de tout ttt (chez pré traités aussi)
Inhibiteurs de protéases NS3 / NS4A 2eme G
● Simeprevir (AMM en Janvier 2014 au USA-Canada)
● - contre génotypes 1,2,3,4
● - en trithérapie, guérison de 80%
● pour GT1 et 4, naïfs de tout ttt
● - Indications (RCP):
● * virus VHC de GT4
● * adultes atteints de maladie hépatique
● compensée, y compris stade cirrhose
● * avec ou sans co-infection par le VIH
● * en échec après traitement par IFN
● avec ou sans ribavirine
● Sofosbuvir (AMM en janvier 2014)
● - Précurseur de médicament / Prodrogue - 1cp 400mg/j
● - En association avec Ribavirine +/- Interferon - Pdt 3-6 mois
● - Pour génotypes 1,2,3,4,(5,6)
Inhibiteurs nucléotidique de la polymérase (NS5B)
Conclusion● Cibles thérapeutiques multiples
● Agir sur toutes les phases de la réplication virale, de façon spécifique / action directe sur le VHC
● Nouvelles molécules : améliorer guérison, réduire la durée de traitement, limiter les effets secondaires et interactions médicamenteuses
● Vers éradication du virus quelque soit le génotype mais coût +++
● http://www.nature.com/nrmicro/journal/v11/n7/fig_tab/nrmicro3046_F2.html
● http://hcvlifecycle.univ-lyon1.fr/
● http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/full/nm.3248.html
● http://www.chups.jussieu.fr/polys/viro/poly/POLY.Chp.6.html
● http://vir.sgmjournals.org/content/81/7/1631.long
● http://www.ema.europa.eu/
● http://thebileflow.wordpress.com/2011/02/07/lecture-hcv-viral-kinetics/
● http://fr.slideshare.net/odeckmyn/zarski-antiviraux-cytokines
● http://www.intechopen.com/books/viral-replication/west-nile-virus-basic-principles-replication-mechanism-immune-response-and-important-genetic-determi
● http://blogs.nejm.org/now/index.php/hepatitis-c-virus-infection/2013/05/17/
● http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/4412702689ebb58765d8da293238f04d.pdf
Bibliographie