HEREDITE MULTIFACTORIELLE

-Tendance familiale certaine

- Distribution non compatible avec une hérédité mendélienne

Combinaison de multiples facteurs génétiques (polygéniques)et environnementaux

I – PRINCIPES DE L’HEREDITE MULTIFACTORIELLE

I – 1 Modèle élémentaire

Exemple fictif : distribution de la taille

génotypes

petit grand

aa aA AAFréquence

dans

la p

opula

tion

Si la taille est déterminée par 2 loci, au lieu d’1 :

Le second locus possède aussi 2 allèles :B = grandb = petit

9 génotypes possibles dans la population :

aabb, aaBb, aaBB, Aabb, AaBb, AaBB, Aabb, AABb, AABB

La distribution n’est pas encore normale mais est plus proche d’une distribution normale que dans le cas du gèneunique

I – 2 Modèle avec seuil

Maladies soit présentes, soit absentes

faible élevée

Exemple : sténose du pylore

Fréquence 3/1000

Plus fréquente chez les garçons (1 /2OO) que chez les filles (1 / 1000)

seuil seuil

Faible susceptibilité élevée Faible susceptibilité élevée

- + -+

hommes femmes

Autres exemples :

- fente palatine isolée- anomalies du tube neural (anencéphalie et spinabifida)- pied bot- certaines formes de cardiopathies congénitales

- accident vasculaire cérébral- diabète- certains cancers

I – 3 Risque de récurrence et schéma de transmission

- Maladies mendéliennes- AD : risque de récurrence 50%- AR : 25%

- Maladies multifactorielles, calcul du risque empirique

- Critères de définition d’une hérédité multifactorielle1 - Le risque de récurrence est supérieur si plusieurs membres de la famille sont affectés

2 – Si l’expression de la maladie chez le proposant est plus sévère, le risque de récurrence est plus élevé

3 – Le risque de récurrence est plus élevé si le proposant est du sexe le moins souvent affecté

4 - Le risque de récurrence pour la maladie diminue souvent rapide ment chez les personnes présentant des liens de parenté éloignés

I 4 – Hérédité multifactorielle contre hérédité mendélienne

Distinction entre

- maladie multifactorielle : action simultanée de multiplesfacteurs génétiques et environnementaux à effet mineur

-maladie monogénique avec hétérogénéité de locus

Ex : ostéogénse imparfaite- mutations du chromosome 7- mutations du chromosome 17

Mais chez 1 individu donné un seul gène est responsable de lamaladie

II – INNE et ACQUIS = distinguer les effets des gènes et de l’environnement

1 – Etude sur les jumeaux

Naissances gémellaires 1/100 naissances

- jumeaux monozygotes = clones naturels- jumeaux dizygotes = membres d’une même fratrie

Les jumeaux qui partagent le même caractère sont dits concordantsSinon = discordants

Caractère totalement inné : coeff de corrélation =1Jumeaux dizygotes partagent la moitié des gènes = 0,5

Taux de concordance Héritabilité

Trait ou maladie jumeaux monozygotes dizygotes

Troubles de l’humeur 0,79 0,24 >1

% de graisse corporelle 0,73 0,22 >1

Empreintes digitales 0,95 0,49 0,92

Rougeole 0,95 0,87 0,16

Héritabilité : % de variation d’un caractère inné dans une population =1 pour traits déterminés par les gènes

~0 quand pas hérité

Méthodes basées sur les jumeaux présentent des failles

- L’environnement des jumeaux monozygotes et dizygotesest censé être similaire : FAUX

- Des mutations somatiques peuvent survenir au cours desdivisions mitotiques des cellules embryonnaires de jumeauxmonozygotes

2 – Etude sur les enfants adoptés

Servent à estimer la contribution des gènes par rapportà l’environnement

- enfants nés de parents présentant la maladie- adoptés par des gens qui ne présentent pas la maladie- étudiés pour voir s’ils développent la maladie plus souventque des enfants appartenant à une population témoin

Exemple = la schizophrénie est observée - chez 8% à 10% des enfants adoptés dont les parents sont eux-même atteints-chez seulement 1% des enfants adoptés issus de parentsnon malades

III – MISE EN EVIDENCE DES GENES PATHOGENES

- Hétérogénéité de locus- Interaction entre les multiples gènes- Diminution de la pénétrance- Début dépendant de l’âge- Existence de phénocopies

Méthodes utilisées

- études de liaison entre la maladie et des marqueurs polymorphiques - méthode des paires de germains atteints

Identification des gènes des maladies multifactorielles difficile

Nombre de gamètes recombinés = Nombre de gamètes transmis

Hypothèse 1 = il y a liaison et est < 0,5

la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( )

Hypothèse 2 = il n’y a pas liaison et = 0,5

la vraisemblance de cette hypothèse est symbolisée par L ( 0,5 )

Le rapport des vraisemblances pour une série de valeurs de permet de calculer la meilleure probabilité

Lod score ou Z ( ) = log10 L ( )

L ( 0,5 )

IV – GENETIQUE DE QUELQUES MALADIES CONNUES

1 – Maladies congénitales

Touchent 2% des nouveaux-nésRisque de récurrence chez les frères et sœurs ~ 1 à 5%

Exemples :

-fente labiopalatine 1/1000-Pied bot 1/1000-Malformation cardiaque 4 à 8 / 1000-Hydrocéphalie 0,5 à 2,5 / 1000-Anomalies du tube neural 1 à 3 / 1000-Sténose du pylore 3 /1000

2 – Maladies multifactorielles de l’adulte

2-1 Cardiopathies

Cause majeure coronaropathie provoquée par athéroscléroseFacteurs de risque :

- obésité- tabagisme- hypertension- augmentation du taux de cholestérol- antécédents familiaux

Individu présentant des ATCD familiaux a 2 à 7 fois plus derisque de faire une coronaropathie:

-si plusieurs parents affectés-si parent affecté est une femme-si l’âge de déclenchement chez le parent affecté est précoce

Rôle des gènes dans le caractère familial des coronaropathies :

- implication des lipides dans athérosclérose- mutations dans le gène des récepteurs aux LDL- mutations dans les gènes des apolipoprotéines

Rôle des facteurs environnementaux

- tabagisme et obésité augmentent le risque- exercice physique et alimentation saine le diminuent

Autre forme de cardiopathie : Cardiomyopathie

Cardiomyopathie hypertrophique

- 1 adulte sur 500

- ½ des cas familiaux

- gènes des différents composants sarcomère

- Chaîne lourde de la myosine 35% cas

- Protéine C liant la myosine 20% cas

- Troponine 15% cas

Cardiomyopathie dilatée

- 1 adulte sur 2500

- 1/3 des cas familiaux

- transmission AD, liée à l’X, ou mitochondriale

- gènes des différents composants cytosquelette

- Actine

- desmine et composants du complexe dystroglycane – sarcoglycane

- Troponine T cardiaque

Syndrome du QT long

1- mutations héréditaires

un gène d’un groupe de 5 gènes

- KVLQT1, HERG, KCNE1, KCNE2 codent pour des sous-unités de canaux potassiques

- SCN5A code pour un canal sodique

2- Exposition à des médicaments bloquant les canaux potassiques

2-2 CANCER

Cancer du sein

Facteurs génétiques : - le risque est augmenté par 2 si la femme présente un parent du 1er degré affecté- Le risque augmente encore si plusieurs parents sont affectés ou si les parents ont développé un cancer avant 45 ans

-Gènes majeurs de prédisposition : BRCA1 et BRCA2

-Facteurs environnementaux aggravant le risque: -Nulliparité, 1ère grossesse après 30 ans, alcool et oestrogénothérapie substitutive

Cancer colorectal

1 américain sur 20 développera un cancer colorectal avec décès dans 1/3 des cas

Tendance à l’agrégation familiale

Polypose colique : gène APC

HNPCC : gènes de la réparation hMLH1, hMSH2, hMSH6

Interaction complexe d’altérations géniques somatiques et de facteurs environnementaux :-absence d’activité physique- régime alimentaire riche en graisses et pauvre en fibres

2-3 DIABETE SUCRE

- Diabète de type 1 – insulinodépendant DID

- Diabète de type 2 – non insulinodépendant DNID

-Diabète de la maturité chez un sujet jeune MODY (maturity onset diabetes of the young)

Diabète de type 1

-Risque chez les frères et soeurs de 6% par rapport à 0,3 à 0,5% dans la population générale

-Risque augmenté si les parents sont diabétiques- 1 à 3% si la mère est diabétique- 4 à 6% si le père est diabétique

-Taux de concordance de 30 à 50% chez jumeaux monozygotes facteurs génétiques ne sont pas seuls responsables de la pathologie

Facteurs génétiques du diabète type 1 :

- HLA classe II-95% diabétiques type 1 sont HLA DR3 ou DR4-Si probant et apparenté sont DR3 ou 4, celui-ci a un risque 40 fois plus élevé de développer la maladie

Les individus qui ne possèdent pas un acide aspartique en 57 de la chaîne HLA DQ ont 100 fois plus de risque de développer un diabète de type 1

-Gène de l’insuline-forte association entre un VNTR en 5’ du gène de

l’insuline-le nombre de répétitions a des répercussions sur la

transcription du gène-représenterait 10% du risque d’agrégation familiale

Diabète de type 2

Caractéristiques

principalesType 1

Diabètes 1 et 2Type 2

Age de révélation

Souvent < 40 ans

Souvent > 40 ans

Production d’insuline

aucune partielle

insulinorésistance

non oui

Auto immunité oui non

obésité Peu fréquente fréquente

Concordance pour les jumeaux

monozygotes

0,35 à 0,50 0,90

Risque de récurrence

dans les fratries

1 à 6% 10 à 15%

Facteurs environnementaux :

- antécédents familiaux- obésité

Facteurs génétiques (gènes de prédisposition)

- gène de la glycogène synthase- mutations du gène de la calpaïne 10- allèle commun du gène PPAR- facteur de transcription influençant la

différenciation des adipocytes et métabolismedu glucose

- Gène de la glycogène synthase

- Chromosome 19- Polymorphisme C/T - Allèle A2 (T) 4 fois plus présent chez les individus diabétiques- Allèle A2 : Glycogène synthase moins active

- Allèle A2 : pas ssocié de façon obligatoire au diabète

- Gène de la calpaïne 10

- Plusieurs polymorphismes associés au diabète

Diabète de type MODY

-Diabète de la maturité chez le sujet jeune

-1 à 5% de tous les diabètes

-survient généralement avant 25 ans

-Pas associé à l’obésité

-50% des cas sont dus à - des mutations du gène codant pour la

glucokinase- des mutations des gènes codant pour des

facteurs de transcription participant au développement pancréatiqueet à la régulation de l’insuline

Holoprosencéphalie

Anomalie du développement cérébralDéveloppement précoce4 gènes majeurs – 30% des cas

SHH, SIX3, TGIF mutations héritées dans 70% des casZIC2 généralement de novo

Autres gènes candidatsEnvironnement : diabète maternel

hypocholestérolémie

Hémochromatose

Gène HFE - mutation p.Cys282YTyr

Pénétrance varie de 10 à 90%

Gène modificateur : BMP6

Autres gènes?

Une estimation de la concordance ne peut pas s’appliquer auxtraits quantitatifs (Pression artérielle, taille);On utilise le coefficient de corrélation intraclasse

Coefficient de corrélation intraclasseParamètre statistique qui prend des valeurs comprises entre -1 et +1Mesure le degré d’homogénéité d’un caractère dans un échan-tillon d’individus

Si un caractère est totalement inné, le coefficient de corrélation intraclasse doit être égal à 1 : les jumeaux d’unemême paire doivent, par exemple, avoir exactement la mêmetailleLes jumeaux dizygotes partagent la moitié de leurs gènes :coefficient de corrélation = 0,50 pour un caractère entièrement déterminé par les gènes