Hormones et thrombose veineuse

Jacqueline Conard

Sce Hématologie Biologique

Hôtel-Dieu, Paris

Facteurs de risque de thrombose veineuse

• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 7• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilies 2 à 50

Contraception hormonale

• CO estro-progestative (orale, classique)– Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg– Progestatif : 2e ou 3e génération, ou autre

• Contraception progestative– Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur– Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif

• Contraceptions combinées plus récentes– Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal– Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale

Traitement hormonal de la ménopause (THM)

• Estrogène + progestatif– Estrogène

• Estrogènes conjugués équins : voie orale

• Estradiol : voie orale

voie extra-digestive (patch, gel)

‒ Progestatif

• Progestérone naturelle ou autre

• Estrogène seul en cas d’hystérectomie

Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses

veineuses• Principales anomalies

– Acquise : anticoagulant circulant type APL– Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation

AT : 1er déficit décrit en 1965 PC : 1981 PS : 1982

– Résistance à la PC activée 1993

mutation FV Leiden 1994

– Facteur II G20210A (FII augmenté) 1996

• Autres anomalies– Hyperhomocystéinémie– Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….

Justine, née en 1986

• Etudiante, sans surpoids, ne fume pas.• Pas d’antécédent médical ni chirurgical.• Avait une contraception par Nuvaring

• A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche• Dans la nuit :

douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine.• Lendemain :

augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance.

URGENCES

Justine, née en 1986

• Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale

superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusqu’à la bifurcation iliaque.

• Angioscanner :EP bilatérale proximale avec thrombi de

l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à l’exception du lobe supérieur droit.

Admise en réanimation

Justinenée en 1986

• Traitement– Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse– Puis Innohep 0.5 ml une fois par jour– Préviscan débuté le 3e jour– Compression élastique

• Evolution– Douleur persistante MIG

Echographie-Doppler à J10 : pas d’extension

– Disparition de la dyspnée

La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune

0

2

4

6

8

10

12

20-39 ans 40-59 ans 60-74 ans > 74 ans

Oger et al , Thromb Haemost 2000

Anderson et al, Arch Intern Med, 1991

0.5/1000/an

TVP âge ?

TVP à 14 ans Plâtre + surpoids

6 fréres et sœursvarices TV non doc

Pdt grossesse

PC

PC

PC

N

Risque de MTE et thrombophilie

Thrombophilie Risque de MTE

AT x 50 PC x 15PS x 2Résistance à la PCa avec FV Leiden x 5 à 8Prothrombine 20210A x 2Hyperhomocystéinémie x 2

Rosendaal, 1999

Justine

• Etiologie de TVP-EP– Déficit en PC

diagnostiqué dans le cadre d’une étude familiale en 2002

sœur : TVP à 14 ans après pose d’un plâtre pour entorse + surpoids

– ContraceptionMicroval (PG) pendant un an en 2002Jasmine (EE+PG) pendant 2 moisanneau NUVARING (EE+PG) en Mai

2005– La veille : immobilisation (plusieurs séances

cinéma)

Contraception estro-progestative (EP)

Voie orale

Anomalies hémostase

AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008)

SHBG + 50 à + 300%(Odling 2002, Rad 2006)

Risque veineux

x 3 à 7(van Hylckama 2009,

Lidegaard 2009)

Contraception estro-progestative (EP)

Voie orale Voie NON-oralePatch, anneau

Anomalies hémostase

AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp2000, Tans 2000, Alhenc-Gelas 2004, van Vliet 2008)

AT, PS, RPCa acquise (Sitruk-Ware 2007, Johnson2008)

SHBG + 50 à + 300%(Odling 2002, Rad 2006)

+ 150 à 200%

(Rad 2006, Sitruk-Ware2007)

Risque veineux

x 3 à 7(van Hylckama 2009,

Lidegaard 2009)

x 3 à 4(Jick 2006, Cole 2007)

Diapositive 17

SHBG AND CONTRACEPTION

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1

PG-only

COC Levonorgestrel

Vaginal ring EE+PG

DSG or GSD

COC drospirenone

Cyproterone Acet

Odlind et al, 2002

2nd G+30 EE

CPA+35 EE

3rd G+30 EE

Vaginal ring

Drosp+30 EE

ION

Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009

La contraception estroprogestative

• Est associée à une augmentation du risque veineux.

Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 )

• Le risque varie avec :

– la dose d’éthinyl-estradiol (EE)

– le type de progestatif associé à l’EE

PG 2e G 3e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone))

• Le risque est plus élevé la 1ère année

• Le risque existe avec toutes les contraceptions à base

d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal

La contraception progestative

• Existe en comprimés, implant, stérilet

• Elle n’est pas associée à une augmentation du risque,

même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)

Facteurs de risque chez Justine

• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative (anneau) 4 à 5• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie : déficit en PC 15• Immobilisation (cinéma ++)

CONCLUSION chez Justine

• Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009).

• Thrombophilie : – Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol

(comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contre-indiquées. Progestatif seul possible.

– Conseils : avion, voiture, immobilisations

• Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception

• En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique

Katim, née en 1949

• Adressée pour recherche de thrombophilie.

• 1m67, 70 kg, groupe sanguin B+

• Ne fume pas

• Jamais de CO, 1 grossesse sans problème.

• Pas d’antécédent chirurgical.

• ATCD familiaux ?

Katim

• A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ?

• A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID.

• A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie).

Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.

Katim, sous AVK

• INR 2.4• TCA : 45 / témoin 35 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 85%• PC activité 35%• PS activité 2% antigène libre 13%• Mutation FV Leiden absente• Mutation G20210A du gène FII absente• Homocystéine 8 µM

Katim, sous AVK

• INR 2.4• TCA : 49 / témoin 35 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 85%• PC activité 35%• PS activité 2% antigène libre 13%• Mutation FV Leiden absente• Mutation G20210A du gène FII absente• Homocystéine 8 µM

Risque de MTE et thrombophilie

Thrombophilie Risque de MTE

AT x 50 PC x 15PS x 2FV Leiden x 5 à 8Prothrombine 20210A x 2Hyperhomocystéinémie x 2

Rosendaal, 1999

4,6

1,1

0 1 2 3 4 5 6 7

Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)*

Non-utilisatrices 136/373

Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178

Utilisatrices d’E2 oral 56/47

* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

Le risque de MTEV varie avec la voie

d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER

Voie d’administration Contraception THM

ORALE Estrogène + PG

PG seul

EE (ou Estradiol) 2e ou 3e générationautre : cyprotérone drospirénone

Chlormad, DSG, LNG

Estradiol

Progestérone naturelle ou

autre

NA

NON-orale Estrogène + PG PG seul

Patch ou anneau EE norelgestomin

Implant, stériletEtonogestrel, levonorgestrel

Patch ou gelEstradiol

Progestérone naturelle ou

autre

NA

Facteurs de risque de Katim

• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer 6• Voyage avion Asie > 8 h 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 7• THM avec œstrogène voie orale 5• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie Déficit en PS 2 à ?

Katim

• Avait un ATCD de TVP

• Episode actuel aurait pu être évité :– Voyage en avion (> 8h) : indication HBPM prévention– THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué– Déficit en PS confirmé sur un 2e prélèvement

Délivrance d’un certificat médicalInformation pour prévention des récidives

• Enquête familiale– Famille en Asie– Recherche d’un déficit en PS chez sa fille

4,6

1,1

0 1 2 3 4 5 6 7

Cas/Témoins Odds ratio (95% CI)*

Non-utilisatrices 136/373

Utilisatrices d’E2 tranderm. 61/178

Utilisatrices d’E2 oral 56/47

* Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

Le risque de MTEV varie avec la voie

d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER

Risque de MTVE augmenté

avec certains progestatifs associés à l’E2

Cas / témoins Odds ratio (95% CI)*

Non utilisatrices 136/373

E seul 10/34

E + Progesterone naturelle 10/63

E + Progesterone derivés 6/25

E + Pregnanes 10/25

E + Norpregnanes 26/31

0 1 2 3 4 5

0.9

0.4

0.7

1.1

3.2

* Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins

Traitement hormonal substitutif (THM)

• Le risque veineux dépend du type de THM • Avec l’estrogène par voie orale,

risque augmenté : OR 4 à 5 ‒ Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten,2000)

si obésité (Canonico 2008)

si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002)

si Polymorphisme P4503A5*1 (Canonico 2008)

– Surtout la première année : RR 3.49 (2.33-5.59) (Nelson, 2002)

• Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation– même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005)

– en particulier si le progestatif est de la progestérone naturelle

Autres traitements de la ménopause

• Raloxifène (Evista)

– Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre– Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation

– Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008)

– 9 études, 24523 femmes ménopausées– Augmentation du risque de

TVP ou EP : OR 1.62 (1.25-2.09) EP : OR 1.91 (1.05-3.47) vs TVP : OR 1.54 (1.13-2.11)

Autres traitements de la ménopause

• Tibolone (Livial)‒ Pas de diminution des taux d’AT ou PS– Pas d’étude du risque de thrombose veineuse

– Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales)

arrêtée en raison d’une augmentation des AVC.

• Ranelate de strontium (Protelos)– Doute sur risque veineux

Recommandations de l’HAS en 2006

• THM contre-indiqué si accident thrombo- embolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants.

• Evaluation attentive du rapport bénéfice-risque chez les femmes présentant des ATCD d’accident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu.

• Estradiol en gel ou patch + PG naturelle :

possible si FVL ou FII 20210A hétérozygote sans ATCD personnel

Fille de Katim

• Pas de recherche de déficit en PS

• A 22ans, TVP iliaque + EP

sous CO

par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

SHBG AND CONTRACEPTI ON

Série1

Odlind, 2002

Nathalie• Adressée pour avis traitement hormonal d’un cancer du

sein.

• 70 ans, 1m70, 71 kg, non fumeuse• N’a pas eu de CO• 1 grossesse sans problème à 35 ans• ATCD chirurgicaux :

– Hystérectomie conservatrice à 41 ans– Stripping de varices à 62 ans

• ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans

Nathalie

• Cancer du sein à 69 ans– Chirurgie– Radiothérapie– Hormonothérapie : tamoxifène

• 5 mois après :– TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée)– Diagnostic par échographie-Doppler– Traitement : arixtra puis Préviscan

Nathalie

• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

Risque veineux des différents cancers

RR (IC 95%)

Utérus 3,4 (2,97-3,87)Cerveau 2,37 (2.04-2.74) Pancréas 2,05 (1,87-2,4) Ovaire 2,16 (1,93-2,41)Estomac 1,49 (1,33-1,68)Poumon 1,13 (1,07-1,19)Prostate 0,98 (0,93-1,04)Sein 0,44 (0,40-0,48)

Nathalie

• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

Tamoxifène et risque de thrombose veineuse Hernandez RK et al Cancer

2009• Etude danoise• 16.289 femmes ayant un cancer du sein• Augmentation du risque de TVP-EP sous

Tamoxifène :

RR (IC 95%) : 2.4 (1.6-3.4)• Risque plus élevé :

– les 2 premières années : RR 3.5 (2.1-6.0)– chez les femmes de plus de 50 ans :

Tamox : RR 8.8, pas de Tamox : 2.7

Nathalie

• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

• Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)

Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineux

Bonneterre et al. 2000

Anastrozole Tamoxifène n=340 n=328

Temps de progression (mois) 8.2 8.3

Bénéfice clinique (%) 56.2 55.5

Evénéments TE (%) 4.8 7.3

Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.

Nathalie

• Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

• Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

• Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)

• Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.

Nathalie, sous AVK

• INR 2.0• TCA : 36 / témoin 34 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 111 %• PC activité 48 %• PS activité 43 %• Résistance à la PC activée 1.72• Mutation FV Leiden Hétérozygote• Mutation G20210A du gène FII absente

Nathalie, sous AVK

• INR 2.0• TCA : 36 / témoin 34 sec• Pas d’anticoagulant circulant• Anticorps anticardiolipine < 10u• AT activité 111 %• PC activité 48 %• PS activité 43 %• Résistance à la PC activée 1.72• Mutation FV Leiden Hétérozygote• Mutation G20210A du gène FII absente

Facteurs de risque de Nathalie• ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35• Traumatisme 13• Chirurgie 6 à 22• Grossesse 10• Cancer sein• Voyage 2 à 4• Obésité 2 à 4• Contraception estro-progestative 3 à 4• Traitement hormonal de la ménopause 2 à 3• Groupe sanguin non-O 2• Thrombophilie FV Leiden hétérozygote 4 à 5• Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène

Conclusion• Une augmentation du risque de thrombose

veineuse est observée avec :– L’estrogène synthétique (EE) utilisé en

contraception : voie orale, patch, anneau vaginal

– l’estradiol naturel par voie orale

– les estrogènes endogènes

Grossesse (Conard JMV 2009)

FIV avec hyperstimulation sévère

Conclusion

• Les progestatifs associés aux estrogènes peuvent augmenter le climat estrogénique et entraîner une majoration du risque.

• Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent pas le risque de thrombose veineuse.

• Ces conclusions ne peuvent pas être appliquées au risque artériel (facteurs de risque différents, manque d’études).

gita-thrombose.com

• 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du

myocarde. Elle se plaint de bouffées de chaleur et de sécheresse vaginale.

– THM pour diminuer le risque de récidive d’infarctus– THM quelle que soit la voie d’administration– THM avec oestradiol par voie transdermique +

progestatif voie orale– Traitement local de la sécheresse vaginale– Aucun traitement