HORMONOLOGIE ET REPRODUCTION - Métabolisme des glucides ...€¦ · Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène A.La néoglucogenèse I. Introduction

HORMONOLOGIE ET REPRODUCTION - Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène

31/03/2016 (8 à 9h)TRABAUD Virginie L3 CR: MAROZAVA EugénieHormonologie et ReproductionPr. Buffat12 pages

Métabolisme des glucides : néoglucogenèse et métabolisme du glycogène

A. La néoglucogenèse

I. Introduction sur la néoglucogenèse Certains tissus comme le cerveau, les globules rouges, les reins, les muscles en contraction rapide, ont besoind’être constamment approvisionnés en glucose. Dans l’organisme, seul le foie est capable d’assurer cette fonction de fournir du glucose par :- la mobilisation du glycogène- la néoglucogenèse (ou glucogenogenèse) qui conduit à la synthèse de glucose à partir de précurseurs nonglucidiques. Ces métabolites non glucidiques sont : le pyruvate, le lactate, le glycérol, la plupart des acidesaminés… Les 3 substrats essentiels à la fabrication du glucose sont :

• L’Alanine : provient de la protéolyse musculaire.

• Le Lactate : provient du pyruvate du GR (qui fonctionne en anaérobie). Ce lactate retourne dans lacirculation sanguine pour atterrir dans le foie où il va être retransformé en pyruvate puis en glucose.

• Glycérol

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Plan :

A. La néoglucogenèse I. Introduction sur la néoglucogenèse

II. Les réactions de la néoglucogenèse

III. Régulation réciproque Glycolyse/Néoglucogenèse

IV.Pathologies

B. Métabolisme du glycogène I. Introduction II. Structure du glycogène

III. Synthèse du glycogène - Glycogénogenèse

IV.Dégradation du glycogène - Glycogénolyse

V. Pathologies

VI. Régulation du métabolisme du glycogène


Les réserves du foie sont sous forme de glycogène et sont évaluées à 190g approximativement. Les besoins journaliers en glucose sont estimés à :-120 g pour le cerveau-40 g pour le reste de l’organisme-20 g pour les fluides (à l’état dissous) Ainsi on voit bien que les réserves correspondent aux besoins journaliers. L’individu s’alimente pour pouvoirrépondre aux besoins journaliers du cerveau et du reste de l’organisme.

II. Les réactions de la néoglucogenèse La voie de la néoglucogenèse convertit le pyruvate en glucose. Il y a 7 réactions réversibles et communes à la glycolyse (qui est, pour rappel, la dégradation du glucose enpyruvate).Il y a aussi 3 réactions irréversibles, qui sont différentes de celles de la glycolyse, permettant de contourner lesréactions irréversibles de la glycolyse. Notons qu’à la différence de la glycolyse où la réaction a lieu dans le cytoplasme, la synthèse de glucosenécessite 3 compartiments :

– La mitochondrie

– Le Cytoplasme

– Le Réticulum Endoplasmique

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Sur le schéma on voit les précurseurs de la néoglucogenèse : le lactate qui est transformé en pyruvate ;certains aminoacides transformés en pyruvate ou en oxaloacétate ; et le glycérol transformé enDihydroxyacétone phosphate. (Ne pas apprendre ce schéma dans le détail)

1. Etapes de conversion du pyruvate en phosphoénolpyruvate (PEP) :

Pour rappel, au niveau de la Glycolyse, la réaction, catalysée par la pyruvate kinase, est irréversible et ne peutdonc servir de point de départ à la Néoglucogenèse. Un système enzymatique va donc contourner cette voie irréversible. Il y a substitution par 2 autres réactions utilisant de l’ATP et du GTP et intervention des deux enzymessuivantes :

– La Pyruvate Carboxylase

– La PEP Carboxykinase Ces enzymes sont situées au niveau de la mitochondrie.

ü Le pyruvate est exporté dans la mitochondrie puis carboxylé par la pyruvate carboxylase avecconsommation d’une liaison riche en énergie au dépend d’une molécule d’ATP.ü Obtention d’oxaloacétate qui ne peut pas quitter la mitochondrie, donc est transformé en malate qui luipeut traverser la mitochondrie.ü Le malate passe jusqu’au cytosol grâce à un transporteur spécifique localisé dans la membranemitochondriale.ü La Malate hydrogénase permet de repasser du malate à l’oxaloacétate dans le cytosol. On a donc : Pyruvate à Oxaloacétate à Malate à Oxaloacétate

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ü Puis, l’oxaloacétate est converti en PEP suivant une réaction irréversible dans le cas physiologique. C’estla PEP Carboxykinase qui catalyse l’activation de l’oxaloacétate, c’est-à-dire qu’elle enlève un groupement

carboxyle (CO2) pour former une molécule de PEP. La PEP carboxykinase est la 1ère enzyme cytosolique de la

voie de la néoglucogenèse. Cette enzyme est réprimée par l’insuline.

2. Conversion du PEP en fructose 1-6 bisphosphate. CR : C'est une succession des réactions réversiblescommunes avec la glycolyse.

3. Conversion du fructose 1-6 bisphosphate en glucose :

Plusieurs étapes intermédiaires :ü Le Fructose 1,6 BP est transformé en Fructose-6-Phosphate par la Fructose Bisphosphatase.ü Isomérisation du F6P pour donner du Glucose-6-Phosphate.ü Enfin, le G6P est transformé en glucose grâce à la Glucose-6-phosphatase.

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Tableau avec les enzymes clés à bien différencier entre glycolyse et néoglucogenèse :

Ce sont les enzymes irréversibles dans le sens glucose à pyruvate (pour la glycolyse – colonne de gauche) etles enzymes irréversibles dans le sens pyruvate à glucose (pour la néoglucogenèse – colonne de droite). Important : La dernière étape réalisée grâce à la Glucose-6-phosphatase se fait dans le RéticulumEndoplasmique, là où se trouve cette enzyme !

III. Régulation réciproque Glycolyse/Néoglucogenèse

1. Rapport ATP/AMP

Ce qui permet la régulation fine dans le sens Glycolyse ou Néoglucogenèse est le rapport ATP/AMP.Certaines enzymes clés vont effectivement être sensibles à ce rapport énergétique ATP/AMP dans la cellule. Notons qu’une grande partie des métabolites qui constituent ces voies sont en commun donc il existe un risquede compétition entre les deux voies, d’où le fait que certaines étapes soient irréversibles et régulées par cerapport ATP/AMP…

• Si ATP/AMP faible : tout l’ATP a été utilisé à phénomène de glycolyse qui s’opère.

• Si ATP/AMP élevé : ATP en forte concentration et précurseurs en quantité suffisante à ralentissementde la glycolyse, excès de néoglucogenèse avec du pyruvate transformé en glucose, puis en glycogène,et ce en particulier dans le foie.

2. Régulation hormonale

Bien entendu, ce rapport ATP/AMP n’est pas le seul moyen de régulation de ces cycles métaboliques. Deshormones comme l’insuline ou le glucagon régulent ce système :

· L’insuline est sécrétée lorsque le taux de glucose dans le sang est élevé. Elle augmente l’entrée de glucose dans les tissus périphériques, notamment les muscles. Elle active la synthèse du glycogène (sucre de réserve dans le muscle et le foie) et la glycolyse. Naturellement, elle inhibe aussi la néoglucogenèse (cf. ci-dessus).

· Le glucagon, lui, est sécrété lorsque le taux de glucose dans le sang est bas. Il active la dégradation du glycogène. Il active aussi la synthèse de glucose dans le foie et augmente donc la libération du glucose du foie dans le sang.

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IV. Pathologies Toutes ces enzymes que l’on a citées, sont déficitaires dans certains cas, ce qui perturbe ces voies métaboliques(Néoglucogenèse ou Glycolyse). Le portail Orphanet indique l’ensemble des maladies rares.

1. Exemple du déficit en PEP Carboxykinase :

Son déficit entraîne des troubles de la Néoglucogenèse se manifestant par :

– des hypoglycémies

– une détérioration neurologique progressive

– une insuffisance hépatique sévère

– un retard de développement En effet, si l’organisme ne peut plus produire de glucose, l’individu se trouve rapidement dans des syndromesd’hypoglycémie sévère. Or, comme l’organisme, et particulièrement le cerveau, a besoin de beaucoup d’énergiepour fonctionner, c’est ainsi que l’on se retrouve avec des atteintes neurologiques graves. C’est une maladie rare, avec un pronostic relativement sombre.

2. Exemple de la glycogénose par déficit en glucose-6-phosphatase :

Ce déficit regroupe un certain nombre de maladies métaboliques héréditaires.Elle est caractérisée par :

– Une intolérance au jeûne (effectivement on produit du glucose en période de jeûne).

– Un retard de croissance.

– Une accumulation de graisse et de glycogène au niveau hépatique (le glycogène ne peut plus êtretransformé en glucose), entrainant au fil du temps une hépatomégalie

Et des atteintes hépatiques. Toutes ces maladies apparaissent dès l’enfance et sont plus ou moins de pronostic grave.

B. Métabolisme du glycogène

I. Introduction Le glycogène est un polyglucose. C’est une forme de réserve du glucose rapidement mobilisable. Il représente la majeure partie des sucres stockée chez les mammifères et il est surtout situé dans le foie et dansles muscles. Le glycogène est stocké dans des vésicules localisées dans le cytosol. Rappel : chez les végétaux on trouve une source de réserve glucidique sous forme d’amidon et non deglycogène.

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II. Structure du glycogène

C’est un polymère formé par :

– Un squelette principal linéaire fait de molécules de glucose liées entre elles par des liaisonsglycosidiques de type α 1,4

– des ramifications par liaisons glycosidiques α 1,6 tous les 10 résidus de glucose environ. Cela donne finalement une molécule relativement compacte et buissonnante. Il faut retenir que, chez les animaux, le glycogène et les acides gras sont les 2 sources d’énergie les plusimportantes.Mais à la différence des AG, le glycogène est le seul qui peut être transformé en glucose ! L’énergie fournie par les AG, au niveau des muscles en particulier, est un processus beaucoup plus lent (parrapport à l’utilisation du glycogène). En effet, la structure très branchée du glycogène permet l’obtention trèsfacile des molécules de glucose.

III. Synthèse du glycogène – Glycogénogenèse

• 1ère étape : Transformation du G6P en G1P grâce à la Glucophosphomutase.C’est à partir de ces molécules de G1P qu’on initie la synthèse du glycogène.

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• Le G1P est ensuite activé sous forme d’UDP glucose, qui est une sorte d’amorce permettant desynthétiser cette molécule de glycogène. Cette réaction est catalysée par l’UDP glucose phosphorylaseen présence d’UDP et avec la production d’une molécule de Pyrophosphate (PPi). Cet UDP glucose est l’amorce principale constituant le noyau princeps pour la synthèse du glycogène.

• Puis il y a élongation d’une chaîne de polyglucose grâce à des enzymes qui font des liaisons type α1,4(pour la chaîne linéaire) et des enzymes qui font des ramifications type α 1,6.*La molécule de glucose est incorporée dans le noyau princeps du glycogène par une réaction catalyséepar la glycogène synthase, permettant la formation des liaisons α 1,4.*Comme le glycogène est une molécule ramifiée, il va aussi y avoir une enzyme qui permet la liaisonα1,6 pour obtenir des ramifications : ce sont des enzymes dites « branchantes » : α 1,4 et α1,6transglycosylase.

Sur le schéma on voit que les chaînes linéaires sont ainsi formées et elles vont être scindées et se ramifier ànouveau sur la chaîne principale du glycogène.

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IV. Dégradation du glycogène - Glycogénolyse Elle n’est pas tout à fait la voie inverse de la synthèse du glycogène.

La réaction est la suivante : Glycogène(n résidus) + Pi à Glucose-1-Phosphate + Glycogène(n-1 résidus)

Puis G1P à G6P à Glucose

Donc, dans ce cas-là, la dégradation du glycogène repose sur une réaction de phosphorolyse catalysée par laglycogène phosphorylase en présence de phosphate inorganique. Tout ceci se fait assez rapidement, permettant une mobilisation rapide de glucose en cas de jeûne ou denécessité d’énergie cellulaire importante. On a vu que pour la synthèse, il y avait des enzymes branchantes. Ici, on a un ensemble d’enzymesdébranchantes, pour débrancher cette molécule de polyglucose ramifiée, dégrader la molécule de glycogène.Les ramifications vont être débranchées au fur et à mesure et raboutées à la chaîne linéaire ; puis la chaînelinéaire est scindée en molécules de glucose principalement.

Tout ceci se produit en présence de pyrophosphate et avec obtention de G6P. En effet, la phosphoglucomutasetransforme le G1P en G6P. Ensuite, le G6P est transformé par la glucose 6 phosphatase qui se situe dans le RE du foieuniquement (absente dans le cerveau, dans le muscle…) ! La réaction est la suivante : G6P à Glucose + Pi.Le glucose ainsi produit au niveau hépatique va dans la circulation sanguine et rejoint les organes qui ontbesoin d’énergie .

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V. Pathologies Là aussi, ces enzymes, qui permettent de dégrader le glycogène, font référence sur Orphanet à des pathologiesappelées glycogénoses, et dont il existe plusieurs types, au niveau hépatique ou musculaire.

• Glycogénoses hépatiques :

◦ Type 1 : déficit en glucose-6-phosphatase

◦ Type 3 : déficit en amylo-1-6-glucosidase (enzyme débranchante)

◦ Type 4 : déficit d’une enzyme débranchante à Maladie d’Andersen

• Glycogénoses musculaires :

◦ Type 5 : déficit en phosphorylase musculaire à Maladie de Mc Ardle

◦ Type 3 : déficit en enzyme débranchante à maladie de Cori

1. Exemple de la glycogénose par déficit en glycogène phosphorylasemusculaire : Maladie de McArdle

C’est une maladie autosomique récessive de prévalence inconnue.Les symptômes apparaissent dès l’enfance :

– Syndrome d’intolérance à l’effort musculaire

– Myalgies

– Crampes

– Fatigue

– Faiblesse musculaire Ces patients n’ont plus la possibilité d’obtenir assez de glucose lors d’un effort. Le pyruvate qui ne pourra pasêtre transformé en glucose va être transformé en lactate (voie de l’acide lactique, qui ne donne passuffisamment d’énergie), et c’est ce lactate qui donne les crampes. Ces patients vont également avoir une augmentation massive de la créatine kinase du fait de larhabdomyolyse (lyse musculaire) qui s’opère, puisque l’acide lactique est toxique pour les muscles.

2. Exemple de la glycogénose par déficit en enzyme débranchante ouGlycogénose de type 3 :

C’est une forme de maladie de stockage du glycogène caractérisée par :

– Une faiblesse musculaire sévère

– Une hépatopathie car le glycogène s’accumule au niveau hépatique entrainant des lésions plus oumoins irréversibles

– Une intolérance au jeûne : hypoglycémies tolérées moins bien

La maladie débute dès la petite enfance.

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VI. Régulation du métabolisme du glycogène

Cette régulation fait appel à :

– des régulations allostériques en réponse à différents effecteurs comme le calcium

– et des mécanismes de modifications covalentes, comme des phosphorylations, en réponse à deshormones (glucagon, insuline)

Les enzymes clés permettant cette régulation sont :

– Glycogène synthase

– Glycogène phosphorylase Concernant les modifications covalentes, les enzymes sont activées et désactivées par phosphorylation etdéphosphorylation. CONCLUSION :

· La Néoglucogenèse permet la synthèse de glucose à partir de substrats non glucidiques (pyruvate, lactate…).

· La réaction catalysée par la pyruvate carboxylase est mitochondriale. Celle induite par la glucose-6-phosphatase est située dans le RE. Les autres sont cytoplasmiques et communes avec la glycolyse.

· Les principaux substrats de la néoglucogenèse sont alanine, lactate et glycérol.

· L’entrée de l’alanine dans cette voie nécessite une transaminase.

· La glycogène synthase est l’enzyme clé de la régulation de la synthèse du glycogène.

· L’enzyme débranchante possède une activité combinée alpha 1-6 et 1-4 glycane transférase et alpha 1-6glucosidase.

· La glycogène phosphorylase est soumise à la fois à un mécanisme de régulation allostérique et à unmécanisme de régulation covalente.

· La glycogène phosphorylase et la glycogène synthase sont régulées de façon opposée (avec phosphorylationet déphosphorylation).

· La Néoglucogenèse et la Glycolyse sont soumises à des régulations coordonnées et indispensables dans lecontrôle de la production et l’utilisation de glucose.

Lien du cours : http://filez.univ-amu.fr/t8kuotegow

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http://filez.univ-amu.fr/t8kuotegow


CR : Bonus pour ce qui préfèrent les schémas

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