HYPERSENSIBILITE DU TYPE ARTHUS REACTIONS CUTANEES A LECTURE RETARDEE

P a r

L. GUIB.KRT

(Paris)

L'importance du ph~nom5ne d'ARTHVS apparalt de plus en plus grande depuis les recherches faites sur les maladies dues 5 une sensibilisation h des bact4ries ct, comme le remarqnent @ELL et COOIVIBS, (<dans toutes les affections off les 14sions observ6es suggbrent que ce ph4nomSne intervient comme dans la maladie du s&um provoqu6e exp6rimentalcment par hyperimmunisation >> [6], et depuis les travaux de P~pYS [13].

C'est en 19o3 que Maurice A~'r~tus a d4crit chez ]e lapin - les accidents qui, 5 la suite d'injections rdp6tdes de s4rum de cheval sont : b4nins ou graves, selon ]e degr4 de pr@aration, locaux ou gEn~raux, imm4diats ou tardifs, selon la voie d'introduction ,) [1]. De multiples v4rifications exp4rimentales ont permis h cet auteur de d6crire le ph4nomhne qu'il a observ4 et d'6tablir qu'il ne pouvait dtre provoqu4 par la seule formation d'un pr6cipit4 de complexes antighne-anticorps dans les vaisseaux. Avant d'4voquer les descriptions macroscopique et microscopi- que de la r~action d'AltTHUS rappelons que dans uric &ude publi6e en 19o6 [2] ART~tUS relate les fairs suivants :

- - si on injecte 5 un lapin du sdrum de cobaye anti-s4rum de lapin, apr&s avoir observ6 in vitro que le s&um de cobaye pr&ipite en presence du s6rum de lapin ;

- - ou, si du s&um de lapin anti-s&um de cheval est inject4 par voie veineuse h u n lapin neuf, et qu'aussit6~: apr&s on injecte h ce lapin, toujours par voie vei- neuse, du s&um de cheval ;

- - ou encore, si on injecte h un lapin neuf, par vole veineuse on sous-eutan6e, le complexe antig4ne-anticorps obtenu en mettant en contact du s~rum de lapin anti-s&um de cheval et du s&um de cheval ; aucune r&ction ne se produit.

Cette observation, qui nous semb!e fondamentale pour la compr4hension des m4canismes qui interviennent dans le ddveloppement des affections qui seront

[ T r a v a i l p r6sen t6 a u x Jouvndes N a t i o n a l e s d 'A l l e rgo log i e de C l e r m o n t - F e r r a l a d , les 5 et I~ j u i n 1970].

Rez~. [rant. AllergoL, 1971, I1 (1), 67-73

L. CUIBERT

4tudides au cours de ces journ4es, est eonfirm4e, en 1934, par CARLINFANTI et DORFLeSS [5] : " Nos recherches, tout en nous amenant 5 attribuer une plus grande importance au facteur humoral qu'au facteur tissulaire, nous semblent suffisantes pour nous autoriser ~ nier que ]e facteur pr4cipitation soit le seul en jeu darts le d6terminisme du phdnomhne d'ARTHUS ,,.

De m4me dans son dtude publi4e en 1961 sur Faction des complexes antig~ne- anticorps, WEIGLE [la] remarque : ~< Bien que les complexes antighne-antieorps soient probablement impliquds dans la pathogdnie de la maladie du s4rum, ils ne peuvent toujours provoquer les 16sions typiques de la maladie. Presque t o u s l e s ]apins r4pondent anx injections de grandes quantitfs d 'albumine de s4rum bovin en produisant des anticorps capables de former des complexes avee les antighnes circulants, mais des 16sions ne se d4veloppent pas ehez t o u s l e s animaux. De m4me la perfusion du lapin avec des complexes antighne-anticorps n 'a pas pro- duit les 14sions de la maladie du s4rum dans la m4me proportion et de la m4me s6v4rit6 que celles qui sont observ4es au cours de la r4ponse immunitaire pri- maire aux antighnes inject6s ,,.

Dans la premihre 4tude publi6e en 19o3, ARTHUS dfcrit les r4actions observfes 5 la suite d'injections de sfrum de cheval, faites tous les 6 jours 5 des lapins. La rdsorption du s4rum s'effeetue, sans r4action locale, h la suite des trois premihres injections. Des r4actions se produisent, de plus en plus intenses, ~ partir de la 4 ° injection. Des injections de 5 ml de s&um de cheval ont 4t6 faites. Un m4me effet peut 4tre obtenu en injectant moins de 1 ml. Dans la seconde 4tude publi4e la m4me ann4e avec BRETON [3] les aspects macroseopique et microseopique des 16sions de la peau et du tissu cellulaire sous-eutan4 sont dferits. Apr~s a4 h l 'aspect macroscopique n'est pas sensiblement modifi4. L'examen mieroseopique montre an niveau du tissu cellulaire sous-cutan6 les m4mes modifications qu'au niveau du derme << infiltr6 par un exsudat contenant quelques rares polynucldai- res ,,. Apr~s 48 h, les tissus sont cedfmati4s, la peau primitivement rougefitre tend h devenir blanch~tre. L'examen microscopique montre : ,, l 'envahissement du derme par l'exsudat... L'ordonnance des tissus n'est plus reconnaissable ,,. Autour de eertains vaisseaux : <, de vastes trainfes d'h4maties sont observ4es. L'extrava- sion sanguine dissocie jnsqu'aux couches les plus profondes du derme et du tissu edlutaire sous-cutan6 ,,. Dans cette description une remarque sur ,~ la limite tr~s nette entre le tissu sain et le tissu pathologique ,, nous semble m&iter une parti- culihre attention (elle 4voque pour les allergologues la limite trhs nette entre la peau normale et ]'4ryth~me, parfois de trhs faib]e intensit4, qui entoure la zone centrale indur4e, observ4e au tours des r4actions intradermiques). L'fvolution se fait vers une ~ nfcrose aseptique qui frappe d'abord les 414ments conjonctifs et vasculaires puis l '4piderme ,,.

Dans une 6tude parue en 19SS sur le r61e des polynueldaires dans la r4action d'ARTItUS, HUMPItP, E¥ [7] remarque : ,, L'aspect macroscopique de la rfaction d'ARTHUS dfpend de sa s@drit4, mais elle est caract4risfe par une rdaetion inflam- matoire avec 6ryth6me, cedhme et un degr4 variable d'hfmorragie et de n4crose, apparaissant aprhs 1 ~ z h e t atteignant son maximum aprhs 8 h, 24 h ou plus }~.

L'examen microscopique montre an dfbut, ced~me massif et invasion par les

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HYPERSENSIBILITE DU TYPE ARTHUS

polynucl6aires concentr4s dans et autour des petits vaisseaux, mais aussi dans le tissu conjonctif et d'autres structures.

On observe de nombreux thrombus consistant en un mdlange de plaquettes et polynucl4aires et les parois des vaisseaux sont n4cros4es, avec des degr4s variables d'hfmorragies. Apr~s 12-2 4 h le hombre des polynucldaires d6erolt rapidement. L'infiltration par les mononucl6aires se produit, en partie due ~ l'invasion pro- venant du flux sanguin, en partie 5 la prolif6ration des histiocytes locaux.

VAN DER BERt et collaborateurs, dans leur 4tude de la rdaction d'ARTIIUS [11 l

observent : au d6but, l'infiltration croissante, pdrivasculaire, des polynucldaires, puis leur diffusion dans le derme ; aprhs "~4 h, l'augmentation du hombre des mono- nucldaires ; aprhs 48 h, l'infiltration par les mononucldaires avec seulement de petites grappes de granulocytes restant.

Pour WEICLE [la] : (( il apparalt que les polynuclfaires non seulement pro- voquent le d4but de la rfaction d'ARTHUS, mais aussi causent la fin de la traction en 61iminant les complexes antig~ne-anticorps qui sont responsables des trou- bles ,,. (( De plus, COCtIRANE, ~vVEIGLE et DIXON montrent que les polynucldaires peuvent capter les complexes antigSne-anticorps, en sfparer les 414ments, et peu- vent 4galement dfgrader au moins l'antighne de ces complexes ,, ; la dissociatiov~ des dl&nents des complexes par les polynucldaires pourrait favoriser leur diffusion vers les organes cibles et le dfveloppement au niveau de ces organes, de troubles provoquds par leur rdassociation.

Cette 6vocation de l'un des m4canismes intervenant dans la rdaction d'ARTHUS permet de d41imiter la rdaction, nlais aussi fait apparaltre, avec l'infiltration ter- minale par les mononucldaires, la difficult6 de la diff4rencier par l'examen his- tologique de la rdaction du type retard4.

Pour \VEIcLE si les 16sions de la maladie du s&um peuvent ~tre obtenues sans que le compl4ment intervienne, il semble bien qu'il puisse jouer un r61e, les ldsions en prdsence de compl4ment 4taut plus nombreuses et plus sdvhres.

COOMBS et GELL [6] 4voquent les m4eanismes qui peuvent intervenir lorsque les complexes antigSne-anticorps sont formds : ddcharge locale d'histamine, dd- charge d'enzymes cytotoxiques on de facteurs provenant du C' ayant un effet chimiotactique sur les leucocytes qui deviennent gluants et s'agglutinent et for- ment avec les plaquettes et la fibrine des ddphts, entralnant thrombose et hdmor- ragies.

Pour HUMPItl/F~Y et JAQVES [81 : (~ Bien que la signification biologique de la ddcharge d'histamine et de 5-hydroxytryptamine apparaisse mal dans l'anaphylaxie, leurs actions doivent probablement ~tre cherchdes dans les effets vaseulaires lo- c a u x )~.

De l'ensemble de ces travaux se ddgage la repr6sentation schdmatique sui- t,ante :

Pr6sence des complexes antighne-anticorps sur et dans les parois des vaisseaux. '(Ed6me des patois off se fixent les plaquettes (( gluantes ,, qui sont ddtruites et libhren~: la thromboplastine qui transforme le fibrinoghne en fibrine, dont le d6p6t sur les parois favorise le d4veloppement du processus, puis thrombose, altdration des parois des vaisseaux, diapddhse, hfmorragies, n4crose.

l"o~e 11, ~° 1, 1971 6 0

L. GUIBERT

La r4action antig4ne-anticorps d4clenche le processus qui se d4veloppe trhs rapidement au tours de la premihre heure au niveau des parois vasculaires, attei- gnant son maximum d'intensit6 en 12 5 z4 h e t aprhs 24 5 48 h Ies mono- nucl4aires tendent 5 se substituer aux polynucl&ires qui ont prddomin6 pendant route l'6volution de la r4action.

ISHIZAKA rappelle que les travaux de GERMUTH et MAC KINNON, de TRAPANI~ GARVEY et CAMPBELL, d'IsHIZAKA et CAMPBELL, eommencds en 1957 sur l'activit4 des complexes antighne-anticorps, 4tablissent que ,, ces complexes formds en exchs d'antighne peuvent induire le ehoc anaphylactique, provoquer la contraction des muscles lisses isol4s de cobayes normaux, accroi~.re la perm4abilit6 capillaire comme on l'observe dans l'anaphylaxie passive cutan4e ,, [9].

Les travaux d'IsHIZAKA [9] ]e conduisent ~ sugg4rer que cette activitd biologi- que des complexes pourrait 4tre due h des modifications mol4culaires des anticorps. I1 montre que des modifications addquates des gammaglobulines ]eur permettent de provoquer des r4actions cutan6es et de fixer le compldment, activitds qui carac- t6risent les r4actions antighne-anticorps. BIER, BASSOS et SIQUEIRA [4], dans leur 4tude publi6e en 1968 sur ,, l'aptitude des agrfgats de gammaglobulines 5 produire des r&ctions h4morragiques au niveau du site de la peau off une r4action anaphy- lactique passive est provoqu6e ,,, remarquent que ,~ dans ]es conditions exp&imen- tales d'IsmzAKA, ]'aptitude h se fixer sur les tissus et la configuration toxique asso- ci6e avec ]a fixation dn compl4ment sont essentielles pour que les r4actions h4mor- ragiques puissent se produire ,,. Ces auteurs, en d4saccord avee ISHIZAKA, mon- trent que ,, l'aptitude des agr6gats de gammaglobulines h produire des r4actions d'ARymJs aux sites de l'anaphylaxie passive cutande 4tait toujours associ~e 5 la capacit4 de fixer le compldment et que l'aptitude 5 se fixer sur les tissus n'4tait pas nficessaire ,,. Dans une 4tude ant~rieure, publi4e en 1961 , ,, sur les r4actions h6morragiques, au sibge d'une r&etion cutande passive anaphylactique, observfe aprhs l'inoculation intraveineuse d'un immun complexe diff4rent de eelui qui a provoqu4 la r4action cutan4e ,,, ces auteurs remarquent que : ,, du fair que la rfaction cutan~e passive anaphylactique augmente les effets nocifs des immuno- complexes, il ne suit pas que la r4action d'anaphylaxie locale soit une condition prdalable au d~veloppement de la r6action d'ARTHUS ,, [10 I.

Ces travaux d'IsmzAKK et coll. et de BIER et coll. apparaissent d'une extreme importance pour la comprfhension des m6canismes qui interviennent dans les affections qui seront &udi4es au cours de ces r~unions, et dans ]esquelles des antig~nes diff&ents, les uns provoquant la formation de rfagines, d'autres la for- mation de pr6cipitines, pourraient concourir h leur d~veloppement.

Les travaux que nous venons d'dvoquer relatent ]es observations de r4actions d'ARTHUS provoqu4es par des antighnes solubles.

Bien que depuis quelques anndes les observations d'affections dues h une sensibilisation bact&ienne n'aient cess4 d'augmenter, il ne semble pas que des ~tudes approfondies aient dt6 faites de l'6volution des 14sions provoqu4es par l'in- jection intradennique de suspensions de bact&ies.

I1 serait souhaitable d'identifier le ou les ddterminants responsables de la sen- sibilisation bact6rienne. On salt que les nombreux d6terminants qui provoquenl: ]a formation d'agglutinines sp6cifiques peuvent 4tre identifids par les s&uins spdci-

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H Y P E R S E N S I B I L I T E DU T Y P E A R T H U S

fiques, mais ne peuvent 4tre sdpar6s, in vitro, des corps microbiens sans que leur structure soit profond4ment modifide. La plupart des agglutinines ont trhs pro- bablement une activit4 pr&ipitante et il serait du plus grand int4r4t d'obtenir des fractions solubles de la bact&ie ayant la structure antig4nique de ces d6ter- minants ; nous venons de le dire, actuellement ce n'est pas possible et nous le regrettons, car on con~oit mal pourquoi la plupart de ces d4terminants, capables de provoquer la formation d'anticorps, ne pourraient 4tre responsables de sensibili- sations.

Pour le clinicien il semble bien que, chez certains sujets sensibilis6s, les r4ac- tions observ6es 5 la suite de l'injection intradermique de bact6ries soient du type ART~US. Le dfbut de la r4action semble nettement plus tardif que darts ]es r6ac- tions observ4es par certains auteurs, avec les antighnes solubles. Les modifications du derme n'apparaissent souvent, macroscopiquement, qu'apr~s la 6 ° heure, la Trac- tion n'atteignant l'intensitd maximum qu'entre la ~a ° et la a4 ~ h dans ]es r4actions d'intensit4 moyenne, paffois 5 la 48 ° h ou plus tardivement dans les r4actions trhs. intenses qui 4voluent parfois vers la n6crose. I1 semble que tr6s fr4quemment, avec les suspensions bact4riennes, on puisse obtenir une r4action tr~s intense avec une suspension dont la concentration en bactdries est dix fois plus dlev6e que la con- centration d'une suspension qui n'a pas donn6 de r4action significative. Les r4ac- tions d'intensit6 moyenne s'att4nuent et disparaissent en 48 h, parfois plus lente- ment. Si on compare l'~volution de telles r~actions avec les r~actions du type retard6 provoqu4es par les extraits de Trichothecium, de Trichophyton, d'Epider- mophyton ou 1a Candidine, la notion de r~,action du type ARTI~US s'impose. On ne peut pour autant affirmer qu'une r4action du type retard4, 4voluant rapide- ment, ne peut se superposer 5 h phase terminale de ]a r4action du type A~THUS off les mononucl4aires pr4dominent. De plus, certains antighnes bact4riens, tels l'antighne M des streptocoques du groupe A, provoquent des r4actions du type retard4. Si ]es staphylocoques et les pneumocoques provoquent le plus souvent, chez les sujets sensibilisds h ces bact6ries, des r4actions imm6diates suivies de r4actions h lecture retard4e, les streptocoques, E. coli, Proteus et d'autres bact4ries provoquent des r4actions cutan4es h lecture retard4e qui ne sont pas pr6e6d6es de rfaction du type anaphylactique.

Un doute subsiste dans l'esprit des auteurs, des travaux qui nous incitent ~t admettre que la r6action d'ARTm~S, du type III, ne peut se produire que si une r6action anaphylactique du type [ s'est pr4alablement d4velopp4e. Nous pouvons donc leur demander si ces doubles r6actions, de type III, pr6c4d4es de r4actions de type I, ne sont pas observ6es avec une partieuli~re fr4quence, chez des sujets prfsentant une r4activit6 propre, favorisant le d4veloppement 5 la lois de pr4ci- pitines, d'anticorps de type rdaginique et de syndromes pulmonaires impliquant cette r6activit6 immunitaire particuli~re.

Dans ce bref expos4 nons n'avons pu citer que quelques-uns des trhs beaux travaux qui nous permettent d'entrevoir quelques m4canismes intervenant dans la r6action d'ARr~vs, et nous avons souhait6 rendre hommage au grand pr4curseur qu'est Maurice A~T~Us.

[ I n s l i t u t P a s t e u r , 25, r u e d u D r R o u x , 75 - P a r i s - X V q .

TO~E 11, ~o 1, 1971 ~ |

L. GUIBERT

RI~SUMI~

ARTHUS, d~s 19o6, avai t remarqu6 que la format ion d ' immunocomplexes prdc ip i tan ts I i ' in te rvenai t pas settle dans le m6canisme de la r6action qu' i l a d6crite. Pour eertains auteurs, une rdaction anaphylac t ique du type I dolt n6cessairement pr6c6der la r6action d 'Ar t hus du t y p e I I I pour que celle-ci puisse se d6velopper. Cette concept ion reste discnt~e. Les deux r6ac- t ions on t dt6 observ~es chez terra ins sujets pr6sentan t un syndrome pulmonaire part ieul ier ; peu t -on conclure que la r6action du type Ar thus (111) dol t toujours 8tre prde6dde d 'une r6act ion du type anaphylac t ique (1) on que ces deux types de rdactions doivent se suec6der p o u r que !e syndrome observ6 puisse se d6velopper ?

SUMMARY

ARTHUS TYPE HYPERSENSITIVITY DELAYED-READING CUTANEOUS REACTIONS

As early as 19o6, ARTHIYS had not iced t h a t t he format ion of precipi ta t ing immunoeom- plexes was no t the only factor to p lay a p a r t in the mechan ism of t he react ion described by him. According to some authors, a t ype I anaphylac t ie react ion m u s t necessari ly take place p r io r to the type I I I Ar thus reaction, if the la t te r is to develop. Such a concept ion remains controversial . Bo th react ions have been observed in some pat ients present ing wi th a par t icular pu lmonary syndrome ; can it be concluded t h a t t he Ar thus t ype (III) react ion m u s t always loe preceded by an anaphylac t ic t ype (I) reaction, or t h a t these two types of react ion m u s t t a k e place in succession if the observed syndrom is to develop ?

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HYPERSENSIBILITE DU TYPE ARTHUS

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