HYPERSENSIBILITES

HS = Exacerbation inappropriée de mécanismesimmunologiques normaux

clinique : très variable

mécanismes : intriqués

composante inflammatoire

traitement non spécifique

caractère récidivant

HYPERSENSIBILITES

CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS

Type I = Hypersensibilité Immédiate (HSI)Allergènes IgE Mastocytes

Basophiles MédiateursType II = HS cytotoxique

Ac cellules-cibles cytolyse

Type III = HS à immuncomplexes

IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire

Type IV = HSRLcT médiateurs

cytotoxicité CTL

Hypersensibilité de Type I

Allergène ( 2éme contact )

Ac IgE spécifiqued’un allergène ( 1er contact )

Dégranulation

Hypersensibilité médiée par l’IgE

Récepteur duFc de l’IgE

HYPERSENSIBILITES

CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS

Type I = HSIAllergènes IgE Mastocytes

Basophiles MédiateursType II = HS cytotoxique

Ac IgG cellules-cibles cytolyse

Type III = HS à immuncomplexes

IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire

Type IV = HSRLcT médiateurs

cytotoxicité CTL

Cellule Cytotoxique

Récepteur du Fc

C

C

Activation ducomplément

Hypersensibilité cytotoxique médiée par l’IgG

Antigènede surface

Cellule cible

: ADCC

Hypersensibilité de Type II

AC cytotoxiques (IgG,IgM)

HYPERSENSIBILITES

(suite)

CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS

Type I = HSIAllergènes IgE Mastocytes

Basophiles MédiateursType II = HS cytotoxique

Ac cellules-cibles cytolyse

Type III = HS à immuncomplexes

IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire

Type IV = HSRLcT médiateurs

cytotoxicité CTL

Complexe immun

Hypersensibilité médiée par des complexes immuns

C3b

C3b

C3b

Activation du complément

Hypersensibilité de Type III

Neutrophiles

Réaction inflammatoire locale

HYPERSENSIBILITES

(suite)

CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS

Type I = HSIAllergènes IgE Mastocytes

Basophiles MédiateursType II = HS cytotoxique

Ac cellules-cibles cytolyse

Type III = HS à immuncomplexes

IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire

Type IV = Hypersensibilité Retardée (HSR)LcT médiateurs

cytotoxicité CTL

Hypersensibilité à médiation cellulaire

Cytokines

AntigèneT HSR (CD4 ) sensibilisé

Macrophage activé

Hypersensibilité de Type IV

HYPERSENSIBILITES à IgE

HS de type I : « Allergies » (10 %)Contacts répétés

Manifestations : bénignes mortelles

Principe : Anaphylaxie expérimentalepassive

LES ACTEURS

AllergènesAnticorps IgE

Cellules : Récepteurs IgE

LA REACTION ALLERGIQUE

Activation cellulaire

Médiateurs

Interactions immunes dans la réaction allergique

I - LES ALLERGENES

Définition

Différents types :

- Pneumallergènes

- Trophallergènes

- Substances injectées

Conditions favorisantes :

- Stimulation antigénique

- Facteurs Environnementaux

- Facteurs génétiques

notion de « terrain atopique »

Facteurs génétiques de l’atopie

Concordance pour l’atopie entre jumeauxEnfants avec

atopie %

Hérédité et risque d’allergie

10 -

20 -

30 -

40 -

50 -

1 2

Nombre de parents avec allergie

20 -

40 -

60 -

80 -

100 -

MZ2869

Jumeaux étudiés

DZ5039

Facteurs génétiques

Mécanismes :

- contrôle synthèse IgE totales (R/r)

- contrôle production Ac IgE (CMH Cl II)

- contrôle hyperréactivité (cutanée) CMH Cl I/II

- mutations gènes

Fc RI, TCR αIL - 4 R, IL – 4TNFα, …

Interactions mère-enfant

Chromosome Gene product Phenotype

Gene loci relevant to allergic diseases

5q 31 - 33

6p 21

7

11q 13

Cytokine cluster

MHC IITNF TCR

chain Fc RI

IgEAsthmaBHR

Specific IgEAsthma

IgE

IgE

IL-4, IL-13, IL-5IL-3, IL-9

D’après J.F.Bach New Engl. J. Med ( Sept 2002)

« Hypothèse de l’ hygiène »

Diminution des infections dans l’enfance (vaccinations) et utilisation d’antibiotiquesaugmentent le risque d’atopie

Sensibilisation Allergique moins fréquente chez les enfants dans les familles plus grandes

Exposition aux pathogènes à voie d’entrée alimentaire ou orofécale réduit le risque d’ atopie de 60 %

Prévalence inférieure des allergies dans les PED

Asthme plus fréquent dans zones urbaines que dans régions rurales

Déséquilibre entre réponses Th1 et Th2 ?OU Mécanismes de régulation?

II - LES ANTICORPS IgE

IgE - Structure- Faible concentration sérique- Ig cytophile- Régulation (cytokines)

Récepteurs à l ’IgE : FcR

Forte affinité = FcRI

- Structure 2- Mastocytes, Basophiles- Autres cellules

Faible affinité = FcRII (CD23)

- Structure- Lc B- Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

% de la population avec les taux d’IgE indiqués

392067

Sujets avec atopie %

20 -

40 -

60 -

80 -

100 -

< 60 60 - 200 200 - 450 > 450

IgE sériques (UI / ml)

Risque d’allergie et taux d’IgE

IgE et Atopie

Taux d’IgE en cas de maladieIgE (UI / ml)Sériques totales

1 -

10 -

100 -

1000 -

10.000 -

Rhumedes foins

Eczémaatopique

AsthmeRhiniteperma

Zon

e no

rmal

e

IgE IgG

Domaine des chaines lourdes

Poids moléculaire

Sucres

Demi-vie sérique

5 4

188.000 146.000

12 % 2-3 %

2,5 jours 21 jours

II - LES ANTICORPS IgE

IgE - Structure- Faible concentration sérique- Ig cytophile- Régulation (cytokines)

Récepteurs à l ’IgE : FcR

Forte affinité = FcRI

- Structure 2- Mastocytes, Basophiles- Autres cellules ( APC, éosinophiles)

Faible affinité = FcRII (CD23)

- Structure- Lc B- Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

FcRI

FcR-

HOOC

HOOC

HOOC

NH2

COOH

NH2 NH2NH2

FcR-2

Les Fc Récepteurs

II. CD23I.FcRI

Mastocyte de rat

III - L ’ACTIVATION CELLULAIRE

Mastocytes - basophiles

- Histamine

- Enzymes, Facteurs chimiotactiques

Dégranulation médiateurs préformés

Néosynthèse de Médiateurs chimiotactiques

- PGD2, TxA2, LTC4, LTB4

- PAF

Synthèse de cytokines

IL-1, 3, 4, 5, 6, 8

TNF, GM-CSF etc...

Cellule B

Y

Y Y

YY

Y

Allergène

IL - 4

CD4

Cellule T

Mécanisme général de l’hypersensibilité de type I

IgE spécifiqued’un allergène

Cellule de muscle lisse

Petit vaisseau sanguin

Glande des muqueuses

Plaquettessanguines

Eosinophile

Allergène

Y

Y Y

YY

Y

Y

Cellule àmémoire

Plasmocyte

Allergène

+

Dégranulation

Amines vasoactives

Récepteur duFc de l’IgE

Mastocytesensibilisé

Terminaisonsnerveuses

sensorielles

Les mécanismes de la dégranulationAllergène

L’allergène établit des liaisonsentre les IgE fixées à la cellule Formation de liaisons entre les IgE

Ac anti- isotype Ac anti- idiotype

Ac anti-récepteur

Formation de liaisons entre les IgE grâce à un réactif chimique

Agent chimiqueCa2+

Ionophore

Influx de Ca2+ accru à la suite d’une stimulation par un ionophore augmentant ainsi la perméabilité membranaire aux ions Ca2+

Formation de liaisons entre les récepteurs du Fc de l’IgE par un anticorps anti-récepteur

Médiateurs préformés Médiateurs néo formés

Activation des mastocytes

Acide arachidonique

Prostaglandinesthromboxanes

SRS – Aleucotriènes

Voie de la cyclo-oxygénase

Voie de la lipoxygénase

Phospholipase A2 activéeLibération de granules

Histamine, enzymes protéolytiques,héparine,facteurs chimiotactiques

Lyso PAF

PAF

Ca2+Ca2+

médicamentsC3a C5a

Effets physiologiques de médiateurs dérivés de mastocytes

Chimiotactiques

Activateurs

Spasmogènes

Vasodilatation & perméabilité vasculaireMicrothrombiLes enzymes protéolytiques du C3Kinines vasodilatation oedème

Contraction des muscles lisses bronchiquesOedèmes des muqueusesSécrétion muqueuse

neutrophileséosinophiles monocytesbasophiles

PDG2

LTC4

LTD4

Médiateursnouvellement

formés

LTB4

PAFHistamine

Tryptase

kininogénase

NCFECF- A

Médiateurspréformés

Histamine

III - L ’ACTIVATION CELLULAIRE

(suite)

Autres cellules : Eosinophiles(FcRII, FcRI)

Médiateurs préformés

Médiateurs néoformés

Cytokines

Eosinophile

ECPEDNEPOEnzymes

MBP

FcRIIFcRIFcRIFcRIIFcR

sLeX

L sélectin

1 intégrines

2 intégrines

RécepteursCytokines

RécepteursComplément

CD4,CMH I,II

EOSINOPHILE

Cellule cytotoxique et inflammatoire

Métabolisme oxydatifO2-, H2O2O2.-

Médiateurs lipidiques(LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2,

Thromboxane B2)

EnzymesLysophosphatesPhosphalipase DAryl-sulfataseHistaminaseCatalasePhosphatase acideEstérases non spécifiquesHexosaminidase

Protéines Cationiques

MBP, ECP, EDN, EPO

MBP ECP, EDN, EPO

Expression de cytokinesPar les éosinophiles

IL-4 IL-5 IL-10 IL-13

IL-2 IFN- CTL

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l ’HSI

1 HSI généralisée = choc anaphylactique

BronchospasmeAutres symptomesEtiologieTraitement d ’urgence = ADRENALINE

2 Manifestations locales

Asthme allergique

Rhinite, coryza, conjonctivites allergiques

Allergies alimentaires

Manifestations cutanées(eczéma/urticaire/œdème de Quincke)

Collapsus cardiovasculaire choc

3 Traitement

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l ’HSI

Traitement symptomatique

adrénergiques (bronchodilatateurs)Corticoïdes (anti-inflammatoires)

ChromoglycateThéophylline (anti-dégranulants)

Antihistaminiques

Traitement plus spécifique

Eviction allergèneDésensibilisation

DIAGNOSTIC DE L ’HSI

1 Données cliniques

- circonstances survenues (délai)

- « Terrain »

2 In vivo

- Tests cutanés

- Tests de provocation

3 In vitro

- Dosage IgE totales(IRMA-PRIST-RIST)

- Dosage IgE spécifiques(Phadiatop, RAST, ELISA)

Le RIST(radioimmunosorbent test)

Disque de papier oubille d’agarose

Anti-IgE coupléà la phase solide

Sérum du patient(IgE )

+

+I125

I125

I125Anti – IgE

radiomarqué

I125

I125

I125

Comptage du marqueur lié

Le RAST(radioallergosorbent test)

Allergène coupléà une phase solide

sérum du patient ( IgE )

+

+I125

I125

I125Anti – IgE

radiomarquéComptage du marqueur lié

I125

I125

I125 I125

I125