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Imagerie et critères d’évaluation de la réponse thérapeutique Critères morphologiques M. Kind Département Imagerie Médicale Institut Bergonié Bordeaux Bordeaux 30 juin 2016 GTR Médecine Nucléaire

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Imagerie et critères d’évaluation de la réponse thérapeutique

Critères morphologiques

M. Kind Département Imagerie Médicale

Institut Bergonié Bordeaux

Bordeaux 30 juin 2016 GTR Médecine Nucléaire

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Évaluer la réponse tumorale est primordiale pour les décisions thérapeutiques

Imagerie: intervient dans 90% des décisions

Décision thérapeutique Patients traités: médicaments d’efficacité connue

Evaluation thérapeutique Patients inclus dans des essais: nouvelles molécules testées

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Imagerie prédictive de la réponse?

Évaluation précoce de la réponse pour une décision médicale de type « go / no go »

Évite des effets secondaires inutiles si trt inefficace

Réduit le coût pour la société

Risque, si critères inadaptés, d’écarter un médicament efficace

Imagerie pronostique ou reflet de l’agressivité tumorale? • Intensification • pause thérapeutique

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DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015

AMM d’un médicament

Essais randomisés 1954

Utilisation des critères d’imagerie comme marqueurs de substitution (WHO) 1979:

Critères morphologiques actuels (2000) RECIST 1.0 & 1.1 (2000 et 2009) CHESON (1999 -2007 -2014)

Évolution vers d’autres critères (2010) CHOI et mCHOI mRECIST, EASL IRRC, iRecist Imagerie fonctionnelle Autres propositions non validées dans le cadre des essais

Présentateur
Commentaires de présentation
La mise sur le marché d’un nouv trt antiK etc…
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DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015

1ers Essais randomisés 1954

1ere utilisation des critères d’imagerie comme marqueurs de substitution (WHO) 1979

Critères morphologiques actuels (2000)

RECIST 1.0 & 1.1 (2000 et 2009)

CHESON (1999 et 2007)

Évolution vers d’autres critères (2010)

CHOI et mCHOI

mRECIST, EASL

IRRC

Autres propositions non validées dans le cadre des essais

Utilisation Imagerie métabolique

Rationnel de ces critères: Miller 1981 Créer un langage international commun Comparer les résultats entre les équipes Standardiser les critères de réponse objective

Présentateur
Commentaires de présentation
La mise sur le marché d’un nouv trt antiK etc…
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I. Règles de l’OMS ( 1977-2000)

X des 2 plus grands diamètres perpendiculaires: SPD

« surface du rectangle dans lequel s’inscrit la cible»

Mesure bidimensionnelle

Évaluation de la réponse thérapeutique en cancérologie: A Guibal, N Lassau, S Taieb J Fr de Radiol 2008 L Fournier J Fr de Radiol 2006 Y Menu Bull du cancer 2007 et publication SFR 2010

Présentateur
Commentaires de présentation
Les règles de l’organisation mondiale de la santé sont fondées sur des mesures bidimensionnelles La surface des cibles est obtenue en multipliant les 2 plus grands diamètres perpendiculaires de la cible et la somme des surfaces constitue le volume tumoral: on voit qu’il s’agit de critères arbitraires et de plus ils ont été établis à partir de techniques de radiologie conventionnelle, ignorant totalement l’imagerie par coupes
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Réponse complète (CR)

de toutes les lésions connues Vérifiée par un 2ème ex. à 4 semaines pas de nouvelle lésion Réponse partielle (PR)

Diminution > 50% de la somme des surfaces des cibles (SPD)

Vérifiée à 4 semaines pas de nouvelle lésion ni de progression

disparition

Définitions de l’OMS (WHO)

Diminution > 50%

Présentateur
Commentaires de présentation
L’OMS définit la réponse complète comme la disparition de toutes les lésions connues, sur 2 examens à plus de 4 semaines d’intervalle et sans nouvelle lésion La réponse partielle est la diminution de 50% ou plus du volume tumoral
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Stabilité (SD): diminution < 50% des SPD (surfaces tumorales)

ou augmentation < 25%

pas de nouvelle lésion

Progression (PD): Augmentation +25% des SPD

et/ou apparition d’une nouvelle lésion

Le taux de réponse = % de changement de la somme des surfaces tumorales cibles / ? (1er bilan ou baseline ou / au nadir) La méthode d’imagerie n’est pas précisée par l’OMS Vérification du taux de réponse imposé à 4 semaines

Augmentation +25%

Présentateur
Commentaires de présentation
La progression est définie par l’augmentation de 25% ou plus d’une ou plusieurs lésions ou l’apparition de nouvelle lésion La stabilité est la situation intermédiaire: pas de diminution de 50% ni d’augmentation de 25%
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OMS: limites

Pas de recommandation sur la technique d’imagerie

Ni sur le choix, la taille de la cible (seuil de précision des mesures faites)

Ni sur le nombre des cibles

Erreur de mesure au carré (erreur de 12% sur une mesure >>>25%>> progression)

Discordance selon les équipes

Taux de réponse : Importance commerciale (AMM) RC : facile à établir, difficile à obtenir RP : l’arbitraire de 50% n’est corrélé à aucun bénéfice connu Pas de différence pour les essais entre une RP à 50% et RP à 90% (différence probable)

Critères particuliers pour les métastases osseuses Oye R, Shapiro MF: Reporting results from chemotherapy trials. Does response make a difference in patient survival? JAMA. 1984 Nov 16;252(19):2722-5.

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II. Critères RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

En 2000, EORTC, NCI et NCI Canada proposent les critères RECIST 1.0 (revue statistique de 8 essais incluant 569 patients)

MAJ en 2009: RECIST 1.1

Objectifs:

Mesure standardisée de la réponse dans les essais:

avec RO ou TTP comme objectif principal

RO: réponse objective / TTP: temps à la progression

T solides uniquement

Présentateur
Commentaires de présentation
Ces critères sont toujours fondés sur la variation de taille des tumeurs sous traitement, mais ils ont simplifié et uniformisé les règles de l’OMS et intégré les nouvelles techniques d’imagerie avec pour chacune des recommandations précises sur la technique radiologique et l’évaluation
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Recommandations précises

3 niveaux: Sur la technique d’imagerie à utiliser

Sur la méthode de mesure Définition de cible évaluable et non évaluable

Taille minimum des cibles

Nombre de lésions

Méthode de quantification de la réponse

Toujours morphologique et fondé sur l’évolution de la taille

Mesure du plus grand diamètre:

technique

méthode de mesure

quantification de la réponse

mesure unidimensionnelle

Présentateur
Commentaires de présentation
Ces critères sont toujours fondés sur la variation de taille des tumeurs sous traitement, mais ils ont simplifié et uniformisé les règles de l’OMS et intégré les nouvelles techniques d’imagerie avec pour chacune des recommandations précises sur la technique radiologique et l’évaluation
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« volume tumoral » = somme de longueurs SLD

Pour les essais en cours: comparaison des réponses OMS versus RECIST: table de correspondance mathématique

New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST Guidelines). Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D. et al EurJ Cancer 2 0 0 9: 2 2 8 –4 7.

RECIST: mesure unidimensionnelle

Présentateur
Commentaires de présentation
Pour le recist, la mesure du plus grand diamètre remplace le produit des diamètres Le volume tumoral est représenté par une somme de longueurs au lieu de surface: c’est toujours aussi arbitraire mais cela diminue les causes d’erreurs Il a fallu utiliser un tableau de correspondance mathématique pour comparer la réponse RECIST et la réponse OMS
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Évolution vers la version 1.1 (2009)

Q soulevées lors de l’introduction de RECIST en 2000

(revue d’une database 6500 patients)

Évaluation de moins de lésions aussi efficace? Comment évaluer les ganglions? Comment appliquer ces critères en essai de phase III ou sans

lésion mesurable? Comment évaluer la réponse dans les TRT ciblés: Comment

intégrer les nouvelles techniques d’imagerie fonctionnelle: IRM, TEP ?

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RECIST 1.1 / méthodes de mesure

Même méthode d’imagerie pendant tout l’essai -même technique, même fenêtrage CT temps portal uniquement (limitation de l’irradiation) sauf pour HCC et T endocrines -Scanner et IRM déclarés comme les meilleures méthodes pour évaluation

Radiogr. pulmonaire standard reste utilisable Echographie: uniquement pour lésions superficielles

Mesures sur console -Notion de lésion mesurable taille>10mm -GG pathologique si petit axe > 15mm -Nombre de cibles: 5 max au total et 2/organe

Relecture centralisée indépendante par experts

Présentateur
Commentaires de présentation
La même méthode la même technique, le même fenêtrage doivent être utiliséspendant tout l’essai Le scanner et l’IRM sont considérées comme les meilleures méthodes pour évaluer un traitement Curieusement la radio standard est acceptée, l »échographie uniquement pour les lésions superficielles Les mesures doivent être effectuées si possible sur la console pour éviter les erreurs de report sur l’échelle Pour certaines régions des protocoles spéciaux doivent être écrits Certaine sméthodes ne sont pas encore validées bien qu’anciennes: endoscopie, scinti, dosage des marqueurs sauf le PSA dont la normalisation est actuellement un signe de réponse Le recist recommande une relecture des examens par des experts
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RECIST1.1 / mesures de baseline

Cible: lésion mesurable grand axe est >ou=10mm clinique ou CT (X2 épaisseur de coupe du CT) 20mm sur radiographie standard

Ganglion si petit axe >ou=15mm

Non cible: lésion non mesurable ou lésion mesurable non choisie comme cible lésion <10mm Ganglion: 10mm <petit axe < 15mm Épanchements, mastite, lymphangite, organomégalie, M+os …

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À part: -Lésions osseuses lytiques (seule la composante partie molle est mesurable) si M+ condensantes non mesurables -M+ kystiques acceptées -Cible en territoire irradiée acceptée uniquement si progressive au baseline

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CR standardisé au baseline

-Inventaire de l’ensemble des lésions: cibles et non cibles: être exhaustif

-Lésions cibles mesurables Maximum 5 ; 2 par organe Mesure unidimensionnelle SLD calculée

-Les non cibles sont répertoriées

-Les lésions incidentes sont précisées

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En résumé

LD: long diameter SA: small axis

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Cible

Lésion mesurable

T >10mm gd axe

GG> 15mm petit axe

Non cible

Lésion non mesurable

T< 10mm 10mm <GG <15mm Infiltration Épanchement M+os

Au max 5/patient 2/organe

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RECIST1.1/ critères de quantification de la réponse des lésions cibles

Réponse complète: CR disparition de toutes les cibles

Toutes les ADP sont < 10mm de petit axe (GG nl )

Réponse partielle: PR

Diminution > 30% / baseline ou au nadir

Si cibles trop petites valeur par défaut:5mm

Progression: PD

Augmentation > 20% et de +5mm du SLD/ baseline

ou au nadir ou apparition de cibles nouvelles

•SD

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RECIST1.1 / critères de quantification de réponse des lésions non cibles

Réponse complète

disparition de toutes les cibles et tous les gglions sont <10mm

Progression

augmentation indiscutable ou apparition de nouvelles lésions Si non due à des différences techniques

ou nécrose de cibles non vues avant

Si M+ existe sur organe non étudié en baseline ou si équivoque: NE et scanner de contrôle / TEP

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RECIST1.1 / Réponse globale cibles + non cibles

lésion cible

Lésion Non cible

Nlle lésion

Réponse globale

CR CR

- Non CR et non PD ou non évaluable

- -

CR PR

PR Non PD - PR

SD Non PD / non évaluable - SD

PD any any PD any PD indiscutable any PD any any + PD

CR rép.complète/ PR rép partielle/ SD stable/ PD progression

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Comparaison RECIST 1.0 /RECIST 1.1

RECIST1.0 RECIST1.1 Taille lésion CT spiral 10mm

CT 20mm Clinique 20mm

CT 10mm (disparition ref spiral) Clinique 10mm

Description cible +Précis: GG, os et M kystiques

Nombre max N=10 et 5/organe N=5 et 2/organe Critères réponse lésions cibles

PD>20% SLD + nlle lésion Pas de réf ganglion

PD>20% SLD + nlle lésion et >5mm CR: gglion nal <10mm

Critères réponse non cibles

PD non équivoque Description + précise

Table rép globale 1 table globale [cible+non Cible]

Idem +1table non cibles seulement (ph III)

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Difficultés d’utilisation de RECIST

Relecture pilote d’un large essai français Comité d’évaluation indépendant diminution du taux de réponse de 23%/investigateurs

Analyse des causes de discordances Erreurs liées au choix des cibles Difficultés de mesure Pathologie intercurrente Variabilité inter (et intra) observateurs Absence d’éléments cliniques à disposition…

Lessons learned from independent central review R. Forda, L.Schwartz, J. Dancey et al European Journal of Cancer 45 ( 2009 ) 268 –274 Response Rate Accuracy in Oncology Trials: Reasons for Interobserver Variability Ph. Thiesse, L. Ollivier, D. Di Stefano, et al. Journal of Clinical Oncology, 1997 RECIST revisited:a review of variation studies on tumour assessment Therasse P Eur J Cancer 2006 (42)1031

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1.Problèmes techniques

Fenêtrage et taille apparente de la cible

Variation d’une masse pulmonaire sur des fenêtrages différents

Choisir une fenêtre pour la durée de l’essai

Refaire les mesures le jour de l’évaluation

Présentateur
Commentaires de présentation
Un fenêtrage différent par exemple modifie la taille apparente d’une lésion: il faut donc garder la même fenêtre pour mesurer les masses au cours de l’essai
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Lésions hépatiques parfois mieux vues sans contraste

Coupes avant et après contraste nécessaires?

•Cas particulier des M+ de TNE Ph art et portale

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2.Variabilité inter et intra observateurs

Intra observ: Risque d’erreurs de classification en PD de 9,5%

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1ers Essais randomisés 1954

1ers critères d’imagerie WHO 1979

Critères morphologiques actuels :

RECIST & 1.1 (2000)

CHESON (1999)

Évolution vers d’autres (2010)

CHOI

mRECIST, EASL

IRRC

RadioGraphics 2013; 33:1323–1341 Temel Tirkes

Erasmus JJ, Gladish GW, Broemeling L, et al. Interobserver and intraobserver variability in measurement of non-small-cell carcinoma lung lesions: implications for assessment of tumor response.

J Clin Oncol 2003;21(13):2574–2582.

Seul le critère « variation de taille » définit le taux de réponse objective pour un traitement cytotoxique RECIST Limites (1): • Erreurs de « classement dans les gr de réponse» : interObserv: 29% Prog D et 13% Partial Resp intraObserv: 9.5% PD et 3% PR ref JCO 2003 • Série 33p NSLCC 84% variation mesures +/-10% 3% erreur de classt en PD ref JCO 2011 • En interobserv analyse foie contribue à la variabilité Krajewshi

et al, Cancer 2014

Reproductibilité inter et intra observ

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3.Difficultés de mesure

Cibles difficilement mesurables se fragmentent sous traitement

Présentateur
Commentaires de présentation
Certaines cibles deviennent plus difficiles à mesurer car elles se fragmentent sous traitement quand elles deviennent trop petites
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Apparition d’une dysmorphie hépatique sous chimiothérapie

Présentateur
Commentaires de présentation
L’apparition d’une dystrophie ou d’une atrophie hépatique sous traitement comme dans ces cas, peut rendre l’évaluation impossible
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DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015

RECIST : analyse en coupe axiale

Radiology 2014

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GIST: Réponse au TRT: Aspect pseudo kystique RECIST incompétent

1ER EX

2EME EX

4.TRT ciblés

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réponse et pseudo progression GIST sous Glivec

Une lésion qui existait déjà ne devient visible que parce qu’elle se nécrose A. Le Cesne ASCO 2006

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C- C+

ex1 ex2

Réponse thérapeutique et fausse progression

C+

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carcinome rénal: nexavar Une lésion qui existait déjà devient mieux visible parce qu’elle se nécrose

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nécrose tumorale et augmentation volumique

Liposarcome dédifférencié

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Cas particulier: progression GIST sous Glivec nodule tissulaire dans

une des lésions sans

variation de mesure

notion de clône résistant

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5.Difficultés d’évaluation liée à la fréquence des tests et/ou méconnaissance du nadir

Ex 3

Ex2

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ex3

Ex1 vraie référence

Toujours interpréter la réponse/ baseline ou nadir

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6.Thérapeutique ciblée: réponse dissociée

1ex

2eme ex

1ex

2ème ex

cibles

Non cibles

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1ers Essais randomisés 1954

1ers critères d’imagerie WHO 1979

Critères morphologiques actuels :

RECIST & 1.1 (2000)

CHESON (1999)

Évolution vers d’autres (2010)

CHOI

mRECIST, EASL

IRRC

RECIST Limites (7): Lien entre Réponse Objective et Survie globale? •JCO 2008 Burzykowski et K sein Réponse objective est un surrogate acceptable 3953patients / méta-analyse 11 essais randomisés

•JCO 2012 R Jain 570p / 24 ph I Corrélation forte entre taille et survie globale

•Clin Cancer Res 2014 C ferté 250p / 20 ph I dyn de croissance T est associée à la PFS

•The Oncologist 2014 Krajewski K rein et trt anti angiogénique: régression de 10% est associée à survie globale

lien avec survie??? Recist: taux de Réponse Objective Clinical endpoint: OS ou PFS

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Critères RECIST: limites (8) Mésothéliome, T pédiatriques, traitement ciblé: GIST, HCC, mélanome ou TRT par ablathermie TRT anti angiogéniques cytostatiques modification de la vascularisation sans modification de Volume

Diminution de la taille

Diminution de la PDC

cavitation

Pseudo kystique

Hémorragie Intra tumorale

DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015

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Choix de lésions cibles inappropriées: Trop petite Non métastatique ou non maligne Nombre erroné (>2/organe) Choix de cible dont la mesure est difficilement reproductible

Métastase osseuse

Fausse progression classée PD

Choix du BL au lieu du nadir comme référence

Mauvaise définition de la mesure (nécrose centrale et couronne hypervasculaire)

Erreur de protocole d’examen (artériel versus portal)

Non prise en compte des données cliniques ou TEP

RECIST/ 7 erreurs les plus fréquentes

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Peut-on changer de choix de TL au baseline à postériori? non

Doit-on toujours effectuer la mesure dans le plan axial? Non mais attention à la répétabilité

Que veut dire exactement « progression non équivoque »? apparaît surement (on peut la mesurer) progresse surement

aucun oncologue ne voudrait prendre une décision d’arrêt de traitement sur quelque chose d’incertain Proposer de classer « indéterminée + nouveau contrôle »

Règle particulière pour Ganglion: PD uniqt si petit axe>10mm même si GG présent auparavant

RECIST/ Questions les plus fréquentes

Attention à: type de cancer/ type de traitement/ BL et nadir

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Recist s’applique à CT /MR

Non pour US et TEP

Boite à outils: TL /NTL/ nouvelles lésions

RECIST/ Synthèse

objectifs: statut de la réponse: CR/PR/SD/PD

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TARGET

Mesurable Choisie car facilement repérable

Up to 5

Non nodal: 10mm gd axe

Nodal: 15mm petit axe

NON TARGET

Difficile à mesurer

Epanchement..

10<Nodal<15mm petit axe

Lésion mesurable mais quota déjà atteint

RECIST/ synthèse

Nodal: petit axe • <10mm: GG normal • Entre 10 et 14mm: NTL • >ou = 15mm TL

1. Variation de SLD= S des diamètres des TL par rapport au BL ou au nadir 2. progression indiscutable des NTL 3. apparition de nouvelles lésions

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RECIST/ synthèse

RECIST est:

Un langage commun

Méthode standardisée de mesure de tumeur

Permet de diminuer la variabilité inter-observateur

Un outil efficace de comparaison des essais entre eux

RECIST n’est pas:

Un outil de caractérisation tumorale

La seule technique d’évaluation tumorale

RECIST est plutôt performant pour identifier la maladie progressive

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Autres critères morphologiques

Utilisent à la fois la mesure, la densité, la morphologie

Sont plus prédictifs de la réponse aux TRT ciblés que RECIST

Ne sont pas diffusés en particulier dans les essais

CHOI

CHOI modifié

mRECIST, EASL

irRC

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Critères de CHOI et CHOIm: GIST-K rein

mesure unidimensionnelle

Diminution taille > 10% Ou (ET pour Choi modifié)

Diminution densité >15% (UH)

Se 97% et Sp 100% pour différencier Bons / Mauvais répondeurs du TEP

Corrélé avec le temps à la progression Choi H et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1753

Benjamin RS et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760

Thian Y, Gutzeit A et al. Radiol nov 2014

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Hepatocarcinome: mRECIST (AASLD)/EASL CT ph. artérielle

BIDIM UNIDIM

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Immune related response criteria: irRC

Modification des critères morphologiques pour prendre en compte l’augmentation transitoire ou l’apparition de lésions (effet « flare ») •Mesures bidimensionnelles selon méthodologie WHO Lésions = mesurables 10X10mm et GG 15X15mm 5/org max + 5gg max+ 5max cutanées: somme =SPD (15 max) Lésions non mesurées (éval: absence, SD, PD) •CR,PR et PD sont controlés à 4 sem PR et PD même cut off que WHO ( 50% et 25%) /nadir

Évaluation post baseline: Toute Nlle lésion est incluse dans SPD Si somme <25% définit le new BL Max 15 Wolchok JD, Clin Cancer Research 2009

INDEX

NON INDEX

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Post Baseline Tumor Burden = SPD of index + SPD of new measureable lesions

PD is at 6 months. It is 25 % greater tumor diameter as compared to nadir (even though it is still same size as baseline)

Time point 1 becomes the new baseline or nadir

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Conclusion

RECIST 1.1 admis

simple et reproductible avec critères RO ou TTP

Le statut du patient ne se résume pas à son examen d’imagerie Symptômes cliniques Effets secondaires Observance du Trt

En dehors des essais: l’évaluation reste multidisciplinaire: une stabilisation ou une non progression sont aussi des objectifs thérapeutiques

Nécessité d’implémenter d’autres critères…

POUR LES ESSAIS