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Imagerie et critères d’évaluation de la réponse thérapeutique
Critères morphologiques
M. Kind Département Imagerie Médicale
Institut Bergonié Bordeaux
Bordeaux 30 juin 2016 GTR Médecine Nucléaire
Évaluer la réponse tumorale est primordiale pour les décisions thérapeutiques
Imagerie: intervient dans 90% des décisions
Décision thérapeutique Patients traités: médicaments d’efficacité connue
Evaluation thérapeutique Patients inclus dans des essais: nouvelles molécules testées
Imagerie prédictive de la réponse?
Évaluation précoce de la réponse pour une décision médicale de type « go / no go »
Évite des effets secondaires inutiles si trt inefficace
Réduit le coût pour la société
Risque, si critères inadaptés, d’écarter un médicament efficace
Imagerie pronostique ou reflet de l’agressivité tumorale? • Intensification • pause thérapeutique
DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015
AMM d’un médicament
Essais randomisés 1954
Utilisation des critères d’imagerie comme marqueurs de substitution (WHO) 1979:
Critères morphologiques actuels (2000) RECIST 1.0 & 1.1 (2000 et 2009) CHESON (1999 -2007 -2014)
Évolution vers d’autres critères (2010) CHOI et mCHOI mRECIST, EASL IRRC, iRecist Imagerie fonctionnelle Autres propositions non validées dans le cadre des essais
DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015
1ers Essais randomisés 1954
1ere utilisation des critères d’imagerie comme marqueurs de substitution (WHO) 1979
Critères morphologiques actuels (2000)
RECIST 1.0 & 1.1 (2000 et 2009)
CHESON (1999 et 2007)
Évolution vers d’autres critères (2010)
CHOI et mCHOI
mRECIST, EASL
IRRC
Autres propositions non validées dans le cadre des essais
Utilisation Imagerie métabolique
Rationnel de ces critères: Miller 1981 Créer un langage international commun Comparer les résultats entre les équipes Standardiser les critères de réponse objective
I. Règles de l’OMS ( 1977-2000)
X des 2 plus grands diamètres perpendiculaires: SPD
« surface du rectangle dans lequel s’inscrit la cible»
Mesure bidimensionnelle
Évaluation de la réponse thérapeutique en cancérologie: A Guibal, N Lassau, S Taieb J Fr de Radiol 2008 L Fournier J Fr de Radiol 2006 Y Menu Bull du cancer 2007 et publication SFR 2010
Réponse complète (CR)
de toutes les lésions connues Vérifiée par un 2ème ex. à 4 semaines pas de nouvelle lésion Réponse partielle (PR)
Diminution > 50% de la somme des surfaces des cibles (SPD)
Vérifiée à 4 semaines pas de nouvelle lésion ni de progression
disparition
Définitions de l’OMS (WHO)
Diminution > 50%
Stabilité (SD): diminution < 50% des SPD (surfaces tumorales)
ou augmentation < 25%
pas de nouvelle lésion
Progression (PD): Augmentation +25% des SPD
et/ou apparition d’une nouvelle lésion
Le taux de réponse = % de changement de la somme des surfaces tumorales cibles / ? (1er bilan ou baseline ou / au nadir) La méthode d’imagerie n’est pas précisée par l’OMS Vérification du taux de réponse imposé à 4 semaines
Augmentation +25%
OMS: limites
Pas de recommandation sur la technique d’imagerie
Ni sur le choix, la taille de la cible (seuil de précision des mesures faites)
Ni sur le nombre des cibles
Erreur de mesure au carré (erreur de 12% sur une mesure >>>25%>> progression)
Discordance selon les équipes
Taux de réponse : Importance commerciale (AMM) RC : facile à établir, difficile à obtenir RP : l’arbitraire de 50% n’est corrélé à aucun bénéfice connu Pas de différence pour les essais entre une RP à 50% et RP à 90% (différence probable)
Critères particuliers pour les métastases osseuses Oye R, Shapiro MF: Reporting results from chemotherapy trials. Does response make a difference in patient survival? JAMA. 1984 Nov 16;252(19):2722-5.
II. Critères RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
En 2000, EORTC, NCI et NCI Canada proposent les critères RECIST 1.0 (revue statistique de 8 essais incluant 569 patients)
MAJ en 2009: RECIST 1.1
Objectifs:
Mesure standardisée de la réponse dans les essais:
avec RO ou TTP comme objectif principal
RO: réponse objective / TTP: temps à la progression
T solides uniquement
Recommandations précises
3 niveaux: Sur la technique d’imagerie à utiliser
Sur la méthode de mesure Définition de cible évaluable et non évaluable
Taille minimum des cibles
Nombre de lésions
Méthode de quantification de la réponse
Toujours morphologique et fondé sur l’évolution de la taille
Mesure du plus grand diamètre:
technique
méthode de mesure
quantification de la réponse
mesure unidimensionnelle
« volume tumoral » = somme de longueurs SLD
Pour les essais en cours: comparaison des réponses OMS versus RECIST: table de correspondance mathématique
New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST Guidelines). Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:205–16. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., Schwartz L.H., Sargent D. et al EurJ Cancer 2 0 0 9: 2 2 8 –4 7.
RECIST: mesure unidimensionnelle
Évolution vers la version 1.1 (2009)
Q soulevées lors de l’introduction de RECIST en 2000
(revue d’une database 6500 patients)
Évaluation de moins de lésions aussi efficace? Comment évaluer les ganglions? Comment appliquer ces critères en essai de phase III ou sans
lésion mesurable? Comment évaluer la réponse dans les TRT ciblés: Comment
intégrer les nouvelles techniques d’imagerie fonctionnelle: IRM, TEP ?
RECIST 1.1 / méthodes de mesure
Même méthode d’imagerie pendant tout l’essai -même technique, même fenêtrage CT temps portal uniquement (limitation de l’irradiation) sauf pour HCC et T endocrines -Scanner et IRM déclarés comme les meilleures méthodes pour évaluation
Radiogr. pulmonaire standard reste utilisable Echographie: uniquement pour lésions superficielles
Mesures sur console -Notion de lésion mesurable taille>10mm -GG pathologique si petit axe > 15mm -Nombre de cibles: 5 max au total et 2/organe
Relecture centralisée indépendante par experts
RECIST1.1 / mesures de baseline
Cible: lésion mesurable grand axe est >ou=10mm clinique ou CT (X2 épaisseur de coupe du CT) 20mm sur radiographie standard
Ganglion si petit axe >ou=15mm
Non cible: lésion non mesurable ou lésion mesurable non choisie comme cible lésion <10mm Ganglion: 10mm <petit axe < 15mm Épanchements, mastite, lymphangite, organomégalie, M+os …
À part: -Lésions osseuses lytiques (seule la composante partie molle est mesurable) si M+ condensantes non mesurables -M+ kystiques acceptées -Cible en territoire irradiée acceptée uniquement si progressive au baseline
CR standardisé au baseline
-Inventaire de l’ensemble des lésions: cibles et non cibles: être exhaustif
-Lésions cibles mesurables Maximum 5 ; 2 par organe Mesure unidimensionnelle SLD calculée
-Les non cibles sont répertoriées
-Les lésions incidentes sont précisées
En résumé
LD: long diameter SA: small axis
Cible
Lésion mesurable
T >10mm gd axe
GG> 15mm petit axe
Non cible
Lésion non mesurable
T< 10mm 10mm <GG <15mm Infiltration Épanchement M+os
Au max 5/patient 2/organe
RECIST1.1/ critères de quantification de la réponse des lésions cibles
Réponse complète: CR disparition de toutes les cibles
Toutes les ADP sont < 10mm de petit axe (GG nl )
Réponse partielle: PR
Diminution > 30% / baseline ou au nadir
Si cibles trop petites valeur par défaut:5mm
Progression: PD
Augmentation > 20% et de +5mm du SLD/ baseline
ou au nadir ou apparition de cibles nouvelles
•SD
RECIST1.1 / critères de quantification de réponse des lésions non cibles
Réponse complète
disparition de toutes les cibles et tous les gglions sont <10mm
Progression
augmentation indiscutable ou apparition de nouvelles lésions Si non due à des différences techniques
ou nécrose de cibles non vues avant
Si M+ existe sur organe non étudié en baseline ou si équivoque: NE et scanner de contrôle / TEP
RECIST1.1 / Réponse globale cibles + non cibles
lésion cible
Lésion Non cible
Nlle lésion
Réponse globale
CR CR
- Non CR et non PD ou non évaluable
- -
CR PR
PR Non PD - PR
SD Non PD / non évaluable - SD
PD any any PD any PD indiscutable any PD any any + PD
CR rép.complète/ PR rép partielle/ SD stable/ PD progression
Comparaison RECIST 1.0 /RECIST 1.1
RECIST1.0 RECIST1.1 Taille lésion CT spiral 10mm
CT 20mm Clinique 20mm
CT 10mm (disparition ref spiral) Clinique 10mm
Description cible +Précis: GG, os et M kystiques
Nombre max N=10 et 5/organe N=5 et 2/organe Critères réponse lésions cibles
PD>20% SLD + nlle lésion Pas de réf ganglion
PD>20% SLD + nlle lésion et >5mm CR: gglion nal <10mm
Critères réponse non cibles
PD non équivoque Description + précise
Table rép globale 1 table globale [cible+non Cible]
Idem +1table non cibles seulement (ph III)
Difficultés d’utilisation de RECIST
Relecture pilote d’un large essai français Comité d’évaluation indépendant diminution du taux de réponse de 23%/investigateurs
Analyse des causes de discordances Erreurs liées au choix des cibles Difficultés de mesure Pathologie intercurrente Variabilité inter (et intra) observateurs Absence d’éléments cliniques à disposition…
Lessons learned from independent central review R. Forda, L.Schwartz, J. Dancey et al European Journal of Cancer 45 ( 2009 ) 268 –274 Response Rate Accuracy in Oncology Trials: Reasons for Interobserver Variability Ph. Thiesse, L. Ollivier, D. Di Stefano, et al. Journal of Clinical Oncology, 1997 RECIST revisited:a review of variation studies on tumour assessment Therasse P Eur J Cancer 2006 (42)1031
1.Problèmes techniques
Fenêtrage et taille apparente de la cible
Variation d’une masse pulmonaire sur des fenêtrages différents
Choisir une fenêtre pour la durée de l’essai
Refaire les mesures le jour de l’évaluation
Lésions hépatiques parfois mieux vues sans contraste
Coupes avant et après contraste nécessaires?
•Cas particulier des M+ de TNE Ph art et portale
2.Variabilité inter et intra observateurs
Intra observ: Risque d’erreurs de classification en PD de 9,5%
1ers Essais randomisés 1954
1ers critères d’imagerie WHO 1979
Critères morphologiques actuels :
RECIST & 1.1 (2000)
CHESON (1999)
Évolution vers d’autres (2010)
CHOI
mRECIST, EASL
IRRC
RadioGraphics 2013; 33:1323–1341 Temel Tirkes
Erasmus JJ, Gladish GW, Broemeling L, et al. Interobserver and intraobserver variability in measurement of non-small-cell carcinoma lung lesions: implications for assessment of tumor response.
J Clin Oncol 2003;21(13):2574–2582.
Seul le critère « variation de taille » définit le taux de réponse objective pour un traitement cytotoxique RECIST Limites (1): • Erreurs de « classement dans les gr de réponse» : interObserv: 29% Prog D et 13% Partial Resp intraObserv: 9.5% PD et 3% PR ref JCO 2003 • Série 33p NSLCC 84% variation mesures +/-10% 3% erreur de classt en PD ref JCO 2011 • En interobserv analyse foie contribue à la variabilité Krajewshi
et al, Cancer 2014
Reproductibilité inter et intra observ
3.Difficultés de mesure
Cibles difficilement mesurables se fragmentent sous traitement
Apparition d’une dysmorphie hépatique sous chimiothérapie
DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015
RECIST : analyse en coupe axiale
Radiology 2014
GIST: Réponse au TRT: Aspect pseudo kystique RECIST incompétent
1ER EX
2EME EX
4.TRT ciblés
réponse et pseudo progression GIST sous Glivec
Une lésion qui existait déjà ne devient visible que parce qu’elle se nécrose A. Le Cesne ASCO 2006
C- C+
ex1 ex2
Réponse thérapeutique et fausse progression
C+
carcinome rénal: nexavar Une lésion qui existait déjà devient mieux visible parce qu’elle se nécrose
nécrose tumorale et augmentation volumique
Liposarcome dédifférencié
Cas particulier: progression GIST sous Glivec nodule tissulaire dans
une des lésions sans
variation de mesure
notion de clône résistant
5.Difficultés d’évaluation liée à la fréquence des tests et/ou méconnaissance du nadir
Ex 3
Ex2
ex3
Ex1 vraie référence
Toujours interpréter la réponse/ baseline ou nadir
6.Thérapeutique ciblée: réponse dissociée
1ex
2eme ex
1ex
2ème ex
cibles
Non cibles
1ers Essais randomisés 1954
1ers critères d’imagerie WHO 1979
Critères morphologiques actuels :
RECIST & 1.1 (2000)
CHESON (1999)
Évolution vers d’autres (2010)
CHOI
mRECIST, EASL
IRRC
RECIST Limites (7): Lien entre Réponse Objective et Survie globale? •JCO 2008 Burzykowski et K sein Réponse objective est un surrogate acceptable 3953patients / méta-analyse 11 essais randomisés
•JCO 2012 R Jain 570p / 24 ph I Corrélation forte entre taille et survie globale
•Clin Cancer Res 2014 C ferté 250p / 20 ph I dyn de croissance T est associée à la PFS
•The Oncologist 2014 Krajewski K rein et trt anti angiogénique: régression de 10% est associée à survie globale
lien avec survie??? Recist: taux de Réponse Objective Clinical endpoint: OS ou PFS
Critères RECIST: limites (8) Mésothéliome, T pédiatriques, traitement ciblé: GIST, HCC, mélanome ou TRT par ablathermie TRT anti angiogéniques cytostatiques modification de la vascularisation sans modification de Volume
Diminution de la taille
Diminution de la PDC
cavitation
Pseudo kystique
Hémorragie Intra tumorale
DIU imagerie oncologique Saint Antoine 18 nov 2015
Choix de lésions cibles inappropriées: Trop petite Non métastatique ou non maligne Nombre erroné (>2/organe) Choix de cible dont la mesure est difficilement reproductible
Métastase osseuse
Fausse progression classée PD
Choix du BL au lieu du nadir comme référence
Mauvaise définition de la mesure (nécrose centrale et couronne hypervasculaire)
Erreur de protocole d’examen (artériel versus portal)
Non prise en compte des données cliniques ou TEP
RECIST/ 7 erreurs les plus fréquentes
Peut-on changer de choix de TL au baseline à postériori? non
Doit-on toujours effectuer la mesure dans le plan axial? Non mais attention à la répétabilité
Que veut dire exactement « progression non équivoque »? apparaît surement (on peut la mesurer) progresse surement
aucun oncologue ne voudrait prendre une décision d’arrêt de traitement sur quelque chose d’incertain Proposer de classer « indéterminée + nouveau contrôle »
Règle particulière pour Ganglion: PD uniqt si petit axe>10mm même si GG présent auparavant
RECIST/ Questions les plus fréquentes
Attention à: type de cancer/ type de traitement/ BL et nadir
Recist s’applique à CT /MR
Non pour US et TEP
Boite à outils: TL /NTL/ nouvelles lésions
RECIST/ Synthèse
objectifs: statut de la réponse: CR/PR/SD/PD
TARGET
Mesurable Choisie car facilement repérable
Up to 5
Non nodal: 10mm gd axe
Nodal: 15mm petit axe
NON TARGET
Difficile à mesurer
Epanchement..
10<Nodal<15mm petit axe
Lésion mesurable mais quota déjà atteint
RECIST/ synthèse
Nodal: petit axe • <10mm: GG normal • Entre 10 et 14mm: NTL • >ou = 15mm TL
1. Variation de SLD= S des diamètres des TL par rapport au BL ou au nadir 2. progression indiscutable des NTL 3. apparition de nouvelles lésions
RECIST/ synthèse
RECIST est:
Un langage commun
Méthode standardisée de mesure de tumeur
Permet de diminuer la variabilité inter-observateur
Un outil efficace de comparaison des essais entre eux
RECIST n’est pas:
Un outil de caractérisation tumorale
La seule technique d’évaluation tumorale
RECIST est plutôt performant pour identifier la maladie progressive
Autres critères morphologiques
Utilisent à la fois la mesure, la densité, la morphologie
Sont plus prédictifs de la réponse aux TRT ciblés que RECIST
Ne sont pas diffusés en particulier dans les essais
CHOI
CHOI modifié
mRECIST, EASL
irRC
Critères de CHOI et CHOIm: GIST-K rein
mesure unidimensionnelle
Diminution taille > 10% Ou (ET pour Choi modifié)
Diminution densité >15% (UH)
Se 97% et Sp 100% pour différencier Bons / Mauvais répondeurs du TEP
Corrélé avec le temps à la progression Choi H et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1753
Benjamin RS et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760
Thian Y, Gutzeit A et al. Radiol nov 2014
Hepatocarcinome: mRECIST (AASLD)/EASL CT ph. artérielle
BIDIM UNIDIM
Immune related response criteria: irRC
Modification des critères morphologiques pour prendre en compte l’augmentation transitoire ou l’apparition de lésions (effet « flare ») •Mesures bidimensionnelles selon méthodologie WHO Lésions = mesurables 10X10mm et GG 15X15mm 5/org max + 5gg max+ 5max cutanées: somme =SPD (15 max) Lésions non mesurées (éval: absence, SD, PD) •CR,PR et PD sont controlés à 4 sem PR et PD même cut off que WHO ( 50% et 25%) /nadir
Évaluation post baseline: Toute Nlle lésion est incluse dans SPD Si somme <25% définit le new BL Max 15 Wolchok JD, Clin Cancer Research 2009
INDEX
NON INDEX
Post Baseline Tumor Burden = SPD of index + SPD of new measureable lesions
PD is at 6 months. It is 25 % greater tumor diameter as compared to nadir (even though it is still same size as baseline)
Time point 1 becomes the new baseline or nadir
Conclusion
RECIST 1.1 admis
simple et reproductible avec critères RO ou TTP
Le statut du patient ne se résume pas à son examen d’imagerie Symptômes cliniques Effets secondaires Observance du Trt
En dehors des essais: l’évaluation reste multidisciplinaire: une stabilisation ou une non progression sont aussi des objectifs thérapeutiques
Nécessité d’implémenter d’autres critères…
POUR LES ESSAIS