Université de Constantine 3

Faculté de Médecine

Département de Pharmacie

Module d’immunologie

Immunité anti-tumorale

Dr :KHALED.H

2019/2020

Immunité anti-tumorale 2019/2020

I.INTRODUCTION :

-Dans la plupart des tissus et organes de l’organisme, un équilibre est maintenu entre le renouvellement et la mort cellulaire.-Lorsque des cellules ne répondent plus aux mécanismes de contrôle de la croissance, se développe alors des clones de cellules pouvant atteindre une taille considérable formant une tumeur

Le terme cancer se réfère spécifiquement à une tumeur maligne.

II. GENERALITES :

1. le processus tumoral : - La transformation tumorale résulte de l’altération du génome (ADN) qui implique une accumulation d’une série de modifications génétiques.- Cette altération peut être induite par diverses substances :Chimique : formaldéhyde, DTT, pesticides Physique : radiations ionisantes, amiante Virus capable de s’intégrer dans le génome de la cellule hôte et modifiant l’ADN chromosomique. Ces produits sont appelés communément carcinogènes.- Le processus tumoral est un processus multi-étapes s’accomplissant en trois phases distinctes : l’initiation, la promotion et la progression.

Figure 1 : le processus tumoral

-Les modifications génétiques affectent typiquement les gènes du cycle cellulaire impliqués dans la survie et la prolifération et font partie de trois principales catégories : -Les oncogènes : Un gène altéré, dont le produit est impliqué dans la transformation tumorale ; L’équivalent cellulaire normal de l’oncogène est appelé proto-oncogène qui code pour une protéine qui stimule le cycle cellulaire -Les gènes suppresseurs de tumeur -Les gènes impliqués dans la mort cellulaire programmée ou apoptose : On y distingue les gènes pro-apoptotiques et les gènes anti-apoptotiques.

Tumeur =néoplasme

Bénigne Maligne

-N’est pas capable de croitre indéfiniment -Non invasive (pas de métastase) -Non récidivante après une ablation

-Croissance indéfinie -Capacité d’envahir les tissus sains environnants

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Figure 2 : Les gènes impliqués dans la transformation tumorale

2. les antigènes tumoraux :

- Les cellules cancéreuses sont des cellules du Soi et donc les antigènes qu’elles expriment sont sujets à un mécanisme de tolérance qui permet le maintien de l’homéostasie et le contrôle de l’autoimmunité. -Néanmoins, des antigènes uniques ou d’expression aberrante existent dans de nombreuses tumeurs et sont détectés par le système immunitaire.-La plupart des antigènes sont à l’origine de peptides connus par le système immunitaire après présentation par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

Ces antigènes tumoraux sont regroupés en cinq groupes : a- les antigènes exprimés spécifiquement par le tissu tumoral en dehors de l’expression

ectopique par les cellules germinales (ex: Mage, NY-ISO1,..)

b- les antigènes de différenciation exprimés aussi bien par le tissu tumoral que par le tissu

normal.

c- antigènes spécifiques des tumeurs (expression exclusive par les tumeurs) résultant de

l’expression des gènes mutés

d- des antigènes « normaux » mais surexprimés par la cellule tumorale

e- des antigènes dérivés de pathogènes pour les tumeurs induites par les pathogènes

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Figure 3 : Les antigènes tumoraux

3. Caractéristiques d’une cellule cancéreuse

- L’indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance - La perte de l’inhibition de contact - La résistance aux inhibiteurs de la prolifération - La résistance à l’apoptose - La capacité à induire l’angiogénèse - La capacité d’invasion tissulaire et de diffusion métastatique- Echappement au système immunitaire

III. LA REPONSE IMMUNITAIRE ANTITUMORALE :

1. L’immunosurveillance anti-tumorale :

Durant le processus tumoral, une réponse immunitaire anti-tumorale s’installe, permettant la

reconnaissance et l’élimination continuelle des cellules cancéreuses.

Toutefois de récentes données suggèrent un potentiel rôle pro-tumoral du système

immunitaire, d’où la naissance d’un nouveau concept celui de l’immunoédition

2. L’immunoédition (immunoedditing) :

Ce concept définit les relations entre cellules transformées et système immunitaire, en prenant

en compte à la fois les effets protecteurs pour l’hôte et les effets modifiant la tumeur.

En effet le SI exerce une pression de sélection sur les tumeurs en éliminant les cellules

tumorales fortement immunogènes et en laissant les cellules moins immunogènes.

Ainsi, l’interaction entre le SI et les cellules tumorales passe par trois phases ; l’élimination de

la tumeur, l’équilibre et l’échappement à l’immunosurveillance.

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Figure 4 : L’immunoedditing

Pas de cancer

Pas de cancerCliniquement

apparent

Cancer ( détectable )

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Durant la première phase, les effecteurs immunitaires exercent une surveillance efficace contre la tumeur conduisant à son élimination. Avec le temps, la cellule tumorale essaie d’échapper à cette surveillance sans succès mais réussit à résister à la mort cellulaire. Le système immunitaire arrive donc à contrôler la prolifération tumorale mais sans réussir à éliminer la tumeur. La phase finale représente l’échappement de la tumeur à l’immunosurveillance, donc, la cellule tumorale échappe à la fois à la mort cellulaire et au contrôle de sa prolifération.

3. Les acteurs de l’immunité anti-tumorale :

L’immunosurveillance anti-tumorale fait intervenir les éléments cellulaires et moléculaires de l’immunité innée et spécifique à la fois.

Figure 5 : Les acteurs de la réponse immunitaire antitumorale

A- Immunité innée :

a- Les cellules NK :

Les cellules NK jouent un rôle important dans l’immunité anti-tumorale. Grâce à ses récepteurs, elles ont la capacité de détecter certaines anomalies à la surface des cellules tumorales ce qui conduit à leur activation. Ces anomalies peuvent être : - La diminution de l’expression des molécules HLA de classe I - L’expression des molécules de stress qui sont des ligands pour certains récepteurs NK - Les antigènes viraux en cas de tumeurs induites par des virus. - Des antigènes tumoraux

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Les mécanismes de cytotoxicité utilisés par la cellule NK : - Le mécanisme d’ADCC (cytotoxicité cellulaire complément dépendante) La liaison de la partie Fc d’une IgG- préalablement fixée sur la cellule tumorale- a son récepteur CD16 conduit à l’activation de la cellule NK avec libération du contenu granulaire (perforine, granzyme)

- Cytotoxicité par la voie des récepteurs de mort (contact cellulaire)

Les cellules NK expriment certaines molécules telles que le FasL qui constituent des ligands pour les récepteurs de mort exprimés par les cellules tumorales. L’interaction Fas-FasL entre autre, déclenche le processus de l’apoptose chez la cellule tumorale

- Libération du contenu granulaire

Lorsque la cellule Nk reçoit des signaux activateurs, elle dégranule et libère les molécules perforine granzyme qui finissent par activer le processus de l’apoptose.

b- Les lymphocytes NKT :

Sous population particulière de lymphocyte T possédant les caractéristiques de l’immunité innée. Ils expriment un phénotype hybride entre LT et NK d’une part d’un TCR αβ invariant et d’autre part de récepteurs NK d’où le terme NKT.

Reconnaissent des antigènes non peptidiques (essentiellement lipidiques) présentés par des molécules apparentées aux molécules du CMH ; les molécules CD1d

Rôle des NKT dans la défense anti tumorale :-Voie directe : cette cellule est capable d’induire la mort de la cellule tumorale en activant les récepteurs de mort ou via les molécules solubles (perforine, granszyme) - Voie indirecte : Stimulation des cellules effectrices anti tumorales par les cytokines (IFN-γ, IL-4, ….), elle peut activer les cellules NK et les lymphocytes TCD8+.

c- Les lymphocytes Tγδ :

C’est une population de LT non conventionnel, caractérisée par l’expression d’un TCRγδ qui diffère du TCR αβ conventionnel par la nature des chaines peptidiques qui le constituent (γδ), les antigènes reconnus, l’étendu du répertoire et la non restriction au CMH. Les lymphocytes Tγδ reconnaissent essentiellement des phosphoantigènes et des antigènes lipidiques présentés par les molécules CD1c. Ils jouent un rôle important dans l’immunité anti-tumorale par la : -Cytotoxicité directe : perforine/granzyme.-Sécrétion d’INF γ

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d- Les macrophages :

Ils sont impliqués dans l’élimination des cellules tumorales non par phagocytose mais via deux mécanismes : - Induction de la nécrose de la tumeur via la production de la cytokine TNF-α (Tumor Necrosis Factor) - L’apoptose de la cellule tumorale causée par les enzymes lysosomiales et les dérivés oxygénés exocytés par le macrophage activé.

Les

propriétés fonctionnelles des macrophages varient selon leurs modes d’activation conditionné par les cytokines présentes dans l’environnement tumoral

Figure 6 : Rôle des macrophages dans la RI antitumorale

e- Le système du complément :

La voie classique est mise en jeu, lorsque des anticorps spécifiques de la tumeur se fixent sur elle et forment des complexes immuns.

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f- la cellule dendritique : -Capture des Ag tumoraux -Maturation et migration vers OLII -Présentation des peptides tumoraux aux LT -Initiation des réponses adaptatives -Orientation de la réponse adaptative par la sécrétion des cytokines

B- Immunité spécifique :

a- Immunité cellulaire :

Les lymphocytes T jouent un rôle crucial dans l’immunité anti-tumorale.

- Les LTCD4 +   :

Leur rôle dans l’immunité anti-tumorale est plus complexe. En plus de leur pouvoir cytotoxique quoique faible, ils participent dans la réponse via les cytokines qu’ils sécrètent.

Figure 7 : Rôle des LTCD4+ dans la RI antitumorale

- Les LTCD8 +   :

Ils doivent être activés en présence de cytokines Th1 (IL-2, IFN-γ) fournies essentiellement par le lymphocyte Th1, pour se différencier en CTL.

Deux mécanismes de cytotoxicité :-Voie lytique de perforine /Granzyme

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-Voie des récepteurs de mort Les LTCD8 et NK constituent des effecteurs importants dans l‘immunité anti-

tumorale Le mode de reconnaissance est différant mais les mécanismes de cytotoxicité sont

identiques.

b- Immunité humorale :

Les anticorps participent à l’élimination des tumeurs par deux mécanismes : - ADCC - CDC (cytotoxicité complément dépendante)

Cependant le rôle de l’immunité humorale est non encore bien défini dans la réponse anti-tumorale.

-Autres cellules immunosuppressive :

-MSDC : myeloid derived supressor cells

Population hétérogène de cellules myéloïdes bloquées au stade immature incluant les progéniteurs et précurseurs des macrophages , cellules dendritiques et granulocytes.-Fonctions : immunosuppressives sur les effecteurs immunitaires anti-tumoral , elle promeut la progression tumorale et le potentiel métastatique. -LT régulateurs

Rôle pro-tumoral par :

-Inhibition via les cytokines immunosuppressives- Cytolyse des effecteurs T par la voie perforine / granzyme.-Inhibion de la maturation et fonction des CD par contacte direct-Privation des LT effecteurs de l’IL-2.

IV. ECHAPPEMENT TUMORAL 0 LA REPONSE ANTITUMORALE :

Les tumeurs subissent la pression exercée par le système immunitaire et finissent par mettre en action certains mécanismes d’échappement (règle des 3 E : Elimination, Equilibre, Echappement).

1-Mécanismes intrinsèques aux cellules tumorales : Absence ou diminution d’expression des molécules HLA de classe I Þ résistance à la lyse

par les CTL Echappement aux signaux d’apoptose : -surexpression des facteurs anti-apoptotiques -expression des récepteurs de mort mutés Expression des molécules de costimulation négatives par les cellules tumorales:

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-Expression de molécules inhibitrices : PD-L1 ( programm cell death ligand 1 ) par les cellules tumorales -L’engagement de PD-L1 et PD1 délivre un signal inhibiteur aux LT à génération des LT épuisés Perte des antigènes : La cellule tumorale cesse d’exprimer certains antigènes qui ont été la

cible d’une réponse spécifique ce qui rend cette dernière inefficace Sécrétion de cytokines immunosupressives par la tumeur

2-Mécanismes liés au microenvironnement tumoral : Absence d’expression des molécules de costimulation positives ou expression de

molécules de costimulation inhibitrices (CTLA4) par les CPA Þ anergie des lymphocytes T

microenvironnement tumoral immunosuppresseur:Immunosubversion : passage progressif du système immunitaire d’un inducteur de

réponses anti tumorales vers l’emergences des réponses inhibitrices jouant un Rôle pro tumoral et favorisant la tolérance des tumeurs

Présence des cellules immunitaires pro-tumorales infiltrant la tumeur : LT reg Cellules Th2 MDSC Macrophages M2 Cellules dendritiques immatures (IDO+) LT épuisés (PD1+)

V. IMMUNOTHERAPIE ANTITUMORALE :

Les traitements pour le cancer peuvent être regroupés en deux catégories ; les traitements traditionnels et l’immunothérapie. Les traitements traditionnels renferment la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et la thérapie anti-angiogénique.

- L’immunothérapie : C’est l’ensemble de stratégies qui font appel à des substances essentiellement d’origine biologique (AC monoclonaux, cytokines, cellules, antigènes ..) visant à manipuler le système immunitaire Pour :

Amplifier les réponses immunitaires anti-tumorales. Contrebalancer l’immunosuppression induite par la tumeur

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