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2 ème cycle – MIF – Immunopathologie - Réaction inflammatoire – VIH Année Universitaire 2009-2010 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Dr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM) Immunité et infection VIH : Immunité et infection VIH : Des bases théoriques aux implications thérapeutiques Des bases théoriques aux implications thérapeutiques Objectif général: *Connaître la physiopathologie de l’infection pour maîtriser le diagnostic et la thérapeutique Objectifs spécifiques: *Connaître le virus : sa composition, son génome, ses récepteurs, ses cellules cibles, son cycle de réplication, sa cinétique in vivo *Connaître l’évolution naturelle de l’infection : la primoinfection, l’évolution des marqueurs biologiques, l’apparition du déficit immunitaire *Savoir établir un diagnostic d’infection par VIH chez l’adulte et chez l’enfant : les principes, les moyens, la stratégie, les cas particuliers *Maîtriser le suivi : outils, fréquence, intérêt, restauration de l’immunité sous traitement MIF Novembre 2009 Dr Eliaou / Dr Makinson Dr Vincent / Dr Morquin Cas Clinique Cas Clinique Mademoiselle T jeune femme de 30 ans sans enfant Mademoiselle T ., jeune femme de 30 ans sans enfant, consulte pour une fièvre évoluant depuis une dizaine de jours avec myalgies et douleurs pharyngées. L’examen clinique révèle des adénopathies cervicales et une pharyngite. Vous demandez un hémogramme qui montre un syndrome mononucléosique. Quels sont les trois principaux diagnostics que vous évoquez ? EBV, CMV, VIH (+ TOXO)

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2ème cycle – MIF – Immunopathologie - Réaction inflammatoire – VIH Année Universitaire 2009-2010

Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Immunité et infection VIH : Immunité et infection VIH : Des bases théoriques aux implications thérapeutiquesDes bases théoriques aux implications thérapeutiques

Objectif général:

*Connaître la physiopathologie de l’infection pour maîtriser le diagnostic et la thérapeutique

Objectifs spécifiques: 

*Connaître le virus : sa composition, son génome, ses récepteurs, ses cellules cibles, son cycle de réplication, sa cinétique in vivo

*Connaître l’évolution naturelle de l’infection : la primo‐infection, l’évolution des marqueurs biologiques, l’apparition du déficit immunitaire

*Savoir établir un diagnostic d’infection par VIH chez l’adulte et chez l’enfant : les principes, les moyens, la stratégie, les cas particuliers

*Maîtriser le suivi : outils, fréquence, intérêt, restauration de l’immunité sous traitement

MIF Novembre 2009 Dr Eliaou / Dr  MakinsonDr  Vincent / Dr Morquin

Cas CliniqueCas Clinique

Mademoiselle T jeune femme de 30 ans sans enfantMademoiselle T., jeune femme de 30 ans sans enfant, consulte pour une fièvre évoluant depuis une dizaine de jours avec myalgies et douleurs pharyngées. 

L’examen clinique révèle des adénopathies cervicales et une pharyngite. 

Vous demandez un hémogramme qui montre un syndrome mononucléosique.

Quels sont les trois principaux diagnostics que vous évoquez ?q

EBV, CMV, VIH (+ TOXO)

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Cas CliniqueCas CliniqueQue dites‐vous à cette patiente et que lui demandez‐vous ?vous ? 

*Évoquer les diagnostics*Demander son consentement pour la sérologie VIH *Chercher une exposition récente au VIH

Quels examens biologiques demandez‐vous pour tester vos hypothèses diagnostiques ? Rédigez l’ordonnance correspondante. 

*Sérologie CMV avec recherche d’IgMSé o og e C a ec ec e c e d g*Sérologie EBV avec recherche d’IgM (IgM anti‐VCA et absence d’anti‐EBNA)*Sérologie VIH (test de 4ième génération : incluant Ag P24)

Représentation schématique des marqueurs virologiques au cours de la primo‐infection par le VIH en l’absence de traitement

Taux des marqueurs

Ac anti VIHanti‐gp 160anti‐gp120anti gp41

ARN‐VIH

anti‐gp41anti‐p24

Seuil de 

8‐10 15 22‐26

ARN‐VIH plasmatique

AntigénémieP24

Temps (jours)J0

Ag p24

FenêtreVirologique

détection

Fenêtre Sérologique

P24

ADN Proviral

Anticorps anti VIH positifs par ELISA

Ac anti VIH positifs par Western Blot

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Cas CliniqueCas CliniqueLe biologiste vous appelle parce que le test de dépistage du VIH est positif Il vous demande undépistage du VIH est positif. Il vous demande un deuxième prélèvement.

Pourquoi ? Que dites‐vous à la patiente ?

*Test de confirmation sur un deuxième prélèvement = est de co f at o su u deu è e p é è e e tobligation légale (éliminer problème d’identité).*L’expliquer à la patiente en lui annonçant la très forte suspicion d’infection et les mesures préventives à prendre.

Un test de dépistage positif entraîne la réalisation d’un Western Blot : détection des anticorps dirigés contres les protéines virales 

Diagnostic sérologique de l’infectionDiagnostic sérologique de l’infection

EIA ‐

Ab d’i f i

EIA +

Bl

1er Prélèvement EIA combiné (Ag P24 + Ac VIH‐1et‐2)

Absence d’infection ou

infection < 6 semaines

Blot

Blot + Blot + ou ‐

P24 ou ARN

P24 et/ou ARN + P24 et/ou ARN ‐

Infection récente ? Infection récente ?Variant VIH‐1 ?

VIH‐2 ?Faux EIA +

+ 15 jours

2ème Prélèvement

EIA ‐ EIA +

Erreur (identité tube, contamination …) Infection

EIA combiné (Ag P24 + Ac VIH‐1et‐2)

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Gp160

Détection des anticorps anti-VIH

Blot+: 2 anti-env1 ti / l

gp120

p68p55 p68

p55

gp105

1 anti-gag/pol

Blot+ probable:2 anti-env ou1 anti-gp160 +1 anti-p24

Blot+: 2 anti-env anti-gag/pol

gp41

p34 gp36

Blot à contrôler:1 anti-gp160 ou1 anti-p34 ou1 anti-p24

Blot-: aucune bande

p25 p26

HIV-1 HIV-2

Blot -: autresBlot à contrôler: autres

Cas CliniqueCas Clinique

Le biologiste vous confirme la séropositivité VIH de la patiente. Décrivez le virus, son tropisme cellulaire et son cycle de réplication. 

TYPE DE VIRUS

RétrovirusGrandes variabilité génomique :

2 types : VIH‐1 (le plus répandu) et VIH‐2Le VIH 1 est divisé en 3 groupes :

M ( j i i di i é 9 A D F H J K)M (majoritaire, divisé en 9 sous types A‐D, F‐H, J‐K)NO

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

gag

P53Polyprotéine précurseur Gag

env

protéolyse

Polyprotéine précurseur env gp160

é lProtéase Transcriptase Intégrase

pol

protéolyse protéolyse

gp 120 gp 41protéolyse

p17 p24 p15

protéolyse p10 Inversep68

p32

p7 p9

Taille réelle du virion environ 1nm

P17gagP17gag

p24capside

Structure

CD4

VIH

Cycle réplicatif

CCR5Reverse transcription

Translocation nucléaire

Intégration

Transcription

CD4 CCR5ou CXCR4

Transcription

Epissage

Traduction Assemblage des ARN

ARN progénique

Relargage par bourgeonnement

Assemblage des ARN génomiques et des protéines du virion

Maturationprotéolytique

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Cycle réplicatif : Étape 1 : l’attachement/fusion au lymphocyte

Possibilité thérapeutique : inhibiteur de fusion, anti CCR5

Fixation à la cellule Fusion à la membrane cellulaire

Rôle du co‐récepteur CCR5/CXCR4 dans l’attachement au Lymphocyte 

Le virus se fixe à la molécule CD4 par sa protéine d'enveloppe gp120 entraînant la protrusion de la boucle V3 qui se fixe au co‐récepteur CCR5 ou CXCR4. Après cette fixation, le peptide de fusion perce la membrane cellulaire.

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Souche VIH-1, co-récepteur et tropisme

Souche VH-1 Co-récepteur Chimiokines Tropisme Syncitia Stade

R5 CCR5RANTESMIP-1a

Cellules T CD4+M h

-100% avant SIDA>50% è SIDA

MIP-1bMacrophages >50% après SIDA

X4 CXCR4 SDF-1Cellules T CD4+

Lignées T + <50% après SIDA

Cycle réplicatif : Étape 2 : la décapsidation

Actuellement pas d’implication  thérapeutique

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Cycle réplicatif : Étape 3 : la rétrotranscription

• Taux d’erreur de la TI: 1/10.000 nucléotides

• Production virale: 109‐1010 particules par jour

• Toutes les mutations préexistent avant traitement

• Taux de recombinaison: 5 à 10 évènements par cycleTaux de recombinaison: 5 à 10 évènements par cycle

• Évolution constante de la quasi‐espèce

• Demi‐vie d’un virus plasmatique = 0.3 jours

• Demi‐vie des cellules infectées = 2.2 jours

q

Possibilité thérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques, nucléotidiques et non 

nucléosidiques de la RT

Cas CliniqueCas CliniqueQue dites‐vous à cette jeune femme concernant les voies de transmission ? Que doit elle faire ? Ellevoies de transmission ? Que doit‐elle faire ? Elle vous déclare qu’elle a un désir de grossesse. Que lui dites‐vous ?

• Voies sexuelle/sanguine/verticale.

• Sérologie du nouveau partenaire. 

• Rapports sexuels protégés (risque élevé de transmission durant primo‐infection). 

• Traitement préventif pendant la grossesse et à la naissance réduisant considérablement (<1%) le risque de transmission verticale.

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Cas CliniqueCas Clinique

Quel bilan biologique réalisez‐vous ?

• Recherche d’infections associées : HAV, HBV, HCV, CMV, Toxoplasmose, Syphilis.

• Bilan de départ de l’infection à VIH :

‐ charge virale plasmatique et génotypage viral

‐ numération des lymphocytes T CD4+

à renouveler tous les 3 à 6 mois.

4ème phase1ère phase 2ème phase 3ème phase

EVOLUTION IMMUNO VIROLOGIQUE (1)

SIDAséroconversion asymptomatique

virus

progression

CD4

En moyenne la perte est de 50 CD4/mm3/an soit 109 /j. 

Annéesmois

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

La patiente est partie à l’étranger et revient 5 ans plus tard 

Cas CliniqueCas Clinique

vous voir en consultation. A l’examen clinique vous trouvez une candidose buccale. 

Quelle est la signification de cette candidose buccale ?

I f ti t i tInfection opportuniste

Quels examen prescrivez vous ?

Suivi de l’infection à VIH : charge virale plasmatique et numération des lymphocytes T CD4+ 

Bilan pré‐thérapeutique: point initial et recherche de contre‐indications (hémogramme, glycémie, bilan rénal, hépatique, pancréatique, lipidique), génotypage viral

4ème phase1ère phase 2ème phase 3ème phase

EVOLUTION IMMUNO VIROLOGIQUE (3)

SIDAséroconversion asymptomatique

ARN VIH

progression

P25

Ac antiVIH (enveloppe)

Ac antiVIH (core p25)

CD4

Annéesmois

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TCD4+Anti-HIV (enveloppe)

A ti HIV ( )

ARN

marqueurs immunologiques et virologiques au cours de l’infection par le VIH

500/mm3

350/mm3

Anti-HIV (core) = Anti-p25

Antigènep25Antigène p25 Lymphocytes CD4+

Titr

e re

latif

200/mm3

100/mm3

50/mm3

1 2 3 mois AnnéesC did I f ti à CMVCandidose

Tuberculose

PneumocystoseCryptococcoseToxoplasmose

Infection à CMVMycobactéries atypiquesCryptosporydiose …

EVOLUTION IMMUNO VIROLOGIQUE (2)

Candidose orale

Tuberculose

RecrudescenceInfectionsBactériennes Pneumocystose

Candidose oesophagienneToxoplasmose

Cryptococcose

500

200

CD4

KaposiLymphome

CryptococcoseInfection à CMVMycobactéries atypiquesCryptosporidiose …100

50

Années

Cancers Non classant sida ???

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Lymphocytes T4 VIH+activés

Lymphocytes T4 VIH+non activés

Cycle viral

Demi-vie = 1,6 jours

Demi-vieplasmatiquedu VIH = 6 h

Cycle viral= 2,6 jours

Lymphocytes T4 VIH-activés

Lymphocytes T4 VIH-non activés

Suivi de l’infection par VIH-1

Technique Signification Intérêt

Numération des cellules T CD4+ dans le sang

Cytométrie de fluxNiveau 

d’immunodépressionSuivi de 

l’immunodépressiondans le sang périphérique

d immunodépression l immunodépression

Quantification de l’ARN viral plasmatique

Rétrotranscription et amplification de 

l’ADN 

ou amplification de 

Niveau de réplication virale

Risque évolutif

Effet thérapeutique

l’ARN

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Intérêt de la virémie et de la numération T CD4+dans l’infection par VIH

Virémie Vitesse

Nombre de cellules T4 Distance

Quantification des lymphocytes T4 par cytofluorométrie (1)

T8

B

Sang Total

PNN

MonoT4

Ac fluorescent anti-CD4

Sang Total

+

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Quantification des lymphocytes T4 par cytofluorométrie (2)

T8PNN

T4 B

Monocyte

T4

lyse des GR

Quantification des lymphocytes T4 par cytofluorométrie (3)

T8PNN

B

Monocyte

T4

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Quantification des lymphocytes T4 par cytofluorométrie (4)

T8PNN

T4 B

Monocyte

T4

Mono

Quantification des lymphocytes T4 par cytofluorométrie (5)

Mono

PNN

Taille et contenu

Marquage

B

T4

Identification et quantification des lymphocytes T4

Rayon laser

T8lymphocytes T4

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

L’infirmière qui réalise le prélèvement sanguin s’est piquée profondément avec l’aiguille contaminée. 

Quel est le risque qu’elle s’infecte avec le VIH ? Que faites‐vous concernant le risque d’infection par VIH ?

Risque de 0,3%. 

Proposition de Prophylaxie antirétrovirale 

Si refus de l’intéressée:

+ Sérologie sur le champ (< 8j) puis sérologie à M3

Si accord de l’intéressée : débuter dans les 4h au mieuxTrithérapie de 4 semaines avec 2 inhibiteurs nucléosidiques de la RT et un inhibiteur de protéase (ex : TRUVADA – KALETRA)

+ Surveillance de la tolérance au traitement à J2, J14 et J30.

+ Sérologie sur le champ puis 1 et 3 mois après l’arrêt du traitement. g p p p

Un dépistage négatif 3 mois après l’arrêt du traitement signe la non‐infection.

Dans tous les cas contraception mécanique (préservatifs)

Melle T. a 180 cellules T CD4+/mm3 et 120.000 copies d’ARN VIH/ml de sang. 

Que faites‐vous ?

* Démarrage du traitement car patiente symptomatique, avec moins de 350 cellules T CD4+/mm3 et plus de 100.000 copies d’ARN VIH/ml de sang.

*Traitement prophylactique contre la pneumocystose et la toxoplasmose (Bactrim).

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Quand initier un traitement en 2009 ?

patients symptomatiques * OU

/TTT

< 200 CD4/mm3.

patients asymptomatiques AVEC

< 350 CD4/mm3.

TTTsauf arguments individuels

CV > 100 000 copies/ml

patients asymptomatiques 

AVEC> 350 CD4/mm3.

Baisse des CD4 rapides

CD4 < 15%

Coinfection VHB, VHC

Néphropathie lié au VIH

TTT

*(infection opportuniste majeure, autre affection de la catégorie C ou symptômes marquésou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993)

>50 ans et/ou FDR CV

> 500 CD4/mm3. Pas de TTT

Les inhibiteurs

Inhibiteurd’entrée

Inhibiteur de fusion (T20)

Reverse transcription

Translocation nucléaire

Intégration

Transcription

Lymphocyte CD4+ Inhibiteur de la RT

Inhibiteur de l’intégrationTranscription

Epissage

Traduction Assemblage des ARN

ARN progénique

de l intégration

Assemblage des ARN génomiques et des protéines du virion

Maturationprotéolytique

Inhibiteur de la protéase

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Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

– Inhibiteurs nucléosidiques (INRT) :

‐ Inhibiteurs de la protéase :

Arsenal thérapeutique en 2009

Zidovudine (AZT) – RETROVIR©Didanosine (ddI) – VIDEX©Stavudine (D4T)  ‐ ZERIT©Lamivudine (3TC) – EPIVIR©Emtricitabine (FTC) – EMTRIVA©Abacavir (ABC)  ‐ ZIAGEN©(Zalcitabine (ddC) ‐ HIVID©)3TC + AZT ‐ COMBIVIR©3TC + AZT + ABC ‐ TRIZIVIR©FTC+TDF ‐TRUVADA©

Saquinavir (SQV) ‐ INVIRASE©Ritonavir (RTV)  ‐ NORVIR©Indinavir (IDV) ‐ CRIXIVAN©Nelfinavir (NFV) ‐ VIRACEPT©Lopinavir (LPV + RTV) ‐ KALETRA©Fosamprénavir (FPV) ‐ TELZIR©Atazanavir (ATV) – REYATAZ©Tipranavir – APTIVUS©Darunavir ‐ PREZISTA©FTC+TDF ‐TRUVADA© 

ABC+3TC ‐ KIVEXA © – Inhibiteur nucléotidique :

Tenofovir (TDF)  ‐ VIREAD©

– Inhibiteurs non nucléosidiques (NNRTI) :

Darunavir PREZISTA©

– Inhibiteur  de fusion :Enfuvirtide (T20) ‐ FUZEON ©

Principauxantirétroviraux

– Anti‐intégrases :Raltégravir (MK‐0518) ‐ ISENTRESS ©

Nevirapine (NVP) – VIRAMUNE©Efavirenz (EFV) – SUSTIVA© Etravirine (ETV) – TMC 125(Delaviridine (DLV) ‐ RESCRIPTOR ©)

Raltégravir (MK‐0518) ‐ ISENTRESS ©Eviltegravir

– Anti‐CCR5 :Maraviroc ‐ ZELSENTRY © Vicriviroc ‐

BONUS

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2ème cycle – MIF – Immunopathologie - Réaction inflammatoire – VIH Année Universitaire 2009-2010

Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Pourquoi une multi‐thérapie ?Pression de sélection antirétrovirale

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2ème cycle – MIF – Immunopathologie - Réaction inflammatoire – VIH Année Universitaire 2009-2010

Faculté de Médecine Montpellier-NîmesDr.Makinson, Dr.Morquin (Mise ligne 02/12/09 – LIPCOM-RM)

Place des tests de dépistage rapide (TDR)

Définition: test unitaire à lecture subjective donnant un résultat en moins de 30 mn

Intérêt: ‐ accident d’exposition sexuelle ou professionnelle (TDR chez patient source)‐ accouchementurgence diagnostique: pathologie aiguë évocatrice de SIDA‐ urgence diagnostique: pathologie aiguë évocatrice de SIDA

‐ populations sous‐utilisant les services de soins+ réaliser test de dépistage classique aussitôt que possible

Précautions: ‐ formation du personnel, contrôles de qualité, traçabilité