IMMUNOTHERAPIESLapriseenchargedeseffetssecondaires

Julie Charles Dermatologie, INSERM U1209 Grenoble

GOLF 20/9/2016

Pas de conflit d’intérêt

LeMélanome•  CancercutanédéveloppéàparDrdesmélanocytes•  Epidémiologiedonnées2012INVS

-Incidence11000nouveauxcas

-Mortalité1700décès

-Agemédiandedécès67ans(faible)

•  Problèmedesantépublique•  AugmentaDonconstanted’incidencesurles20dernièresannées

Stades localisés

Stades loco-régionaux

Métastases disséminées

Mélanome et système immunitaire

•  Phénomène de régression spontanée •  Expression d’antigènes tumoraux

Mélanome et Immunité

Mellmann Nature 2012

Mellmann Nature 2012

RibasNEJM2012

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanDCTLA-4

Robertetal.NEJM2011

AnDcorpsanDCTLA-4:Effetssecondaires

Immunerelatedadverseevents(IRAE)«Effetssecondairesd’ordreimmunitaire»⇒ ManifestaJonscutanées+⇒ ALeinteColique+++⇒ HépaJtes++⇒ ALeinteEndocrinienne⇒ PancréaJtes⇒ ALeintesOculaires⇒ NeurologiquesRobertetal.MedSciDecOct2011

AnDcorpsanD-PD1etanD-PDL1

RibasNEJM2012

Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine

Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine

Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine

Essai de phase 3 Nivolumab versus Dacarbazine

56.7%répondeursoustabilisés

AACR 2015 Essai de phase 3 Pembrolizumab versus Ipilimumab

AACR 2015 Essai de phase 3 Pembrolizumab versus Ipilimumab

MELANOME=>2nouvellesmoléculesrévoluJonnaires

Pembrolizumab(Keytruda)2mg/kgIVtousles21joursNivolumab(Opdivo)3mg/kgIVtousles14jours•  Tauxderéponseélevés• Réponsesprolongées• ProfildetolérancetrèssaJsfaisant

AvancéesThérapeuDquesMajeuresAnD-PD1

EffetssecondairesImmunerelatedadverseevents(IRAE)

Fréquence:90%despaJentssousIPILIMUMAB70%sousanJ-PD1ouanJ-PDL1Délai:dansles3à6moissuivantl’introducJonParfoisbcpplustardifsParfoissurvenueaprèsl’arrêt=>toujoursypenser++++MichotetalEurJCancer2016Retourexpérienceclinique:FréquentsetsévèresavecIPILIMUMABMeilleuretolérancedesanJ-PD1Probablementliéaumodeetsited’acJon(systémiqueversussitetumoral)

• Cutanée : •  Rash (éruption maculopapuleuse) et prurit :

fréquent •  Nécrolyse épidermique toxique :

•  Syndrome de Lyell ou •  syndrome de Stevens-Johnson : rare

PrincipalesToxicités

•  Grader l’éruption •  CTCAE 0-5 •  Traitement local par dermocorticoïdes •  Puis corticothérapie orale si persistance •  Arrêt temporaire de traitement (selon

protocole de essai clinique)

ToxicitéCutanée

• Cutanée : •  Vitiligo (spécifique

mélanome?) •  Réponse lymphocytaire T

cytotoxique spécifique d’antigènes mélanocytaires malins et normaux

hLp://www.cancernetwork.com/asco-2012-melanoma

PrincipalesToxicités

•  Colites inflammatoires •  Délai d’apparition moyen de 5 à 13 semaines •  Attention Décès par perforation colique dans les

essais cliniques (patients sous morphiniques). •  Algoryhtmes décisionnels => selon grade CTCAE •  Arrêt ou non du traitement •  Mesures symptomatiques •  Corticothérapies 1mg/kg puis 2mg/kg •  Infliximab Résolution 90% des cas en 1 à 22 semaines

ToxicitéGastro-intesDnale(30%sousIPI)

•  Apparition ou aggravation de symptômes respiratoires: toux, dyspnée: faire un scanner avec coupes fines.

•  Eliminer diagnostic différentiel: infiltration néoplasique, œdème pulmonaire cardiogénique, pathologie infectieuse pulmonaire ou progression tumorale.

•  Interruption temporaire ou définitive du traitement en fonction de la sévérité.

•  Corticothérapie

•  +/- immunosuppresseurs

ToxicitéPulmonaire

PINS:pneumopathieintersJJellenonspécifique(hyperdensitéenverredépoli,localisaJonzonesmoyennesetinférieuresdupoumon,réJculaJonsfines,condensaJonsparenchymateuse)

MSD

Pneumopathiehypersensibilité(PHS)

MSD

ToxicitéEndocrinienne(5à10%despaDents)

•  Hypophysites•  Dysthyroidies(hypo>hyper)•  Diabèteinsipide•  Diabèteautoimmun•  Insuffisancesurrénalienne

=>tableaucliniquetrompeur

AnDcorpsanD-CTLA-4

Casclinique:paJentinclusdansessaiBMSCA184-169EssaiphaseIIIrandomiséendoubleaveuglecomparantIpilimumab3mg/kgversus10mg/kgpaDentsa\eintsdemélanomemétastaDqueouinopérable.

-  ATCDdemélanomedutalonGBreslow5mmClarkIIIulcéréganglionsenJnelleinguinalposiJf(macrométastase)curagecomplémentaire3N+/15dont2avecrupturecapsulaire

-  Traitementadjuvant:ProtocoleDERMAGSKvaccinMage-3+adjuvantversusplacebo

AnDcorpsanD-CTLA-4

-  Progressionavecmétastasescutanéesperi-cicatriciellespuisenregarddelacicatricedecurageinguinal=>chirurgie

-  Progression=>massenonopérablecuisseenregardcicatricedecurage,ADPilliaqueexternegauche

-  4mai2012=>perfusion1IPILIMUMAB-  Hyperthermie39.5àparJrdu21/5/2012-  PasdecauseinfecJeuse,TDMTAPpasdeprogression

AnDcorpsanD-CTLA-4

Fièvreimputableàl’IPILIMUMAB⇒ CorJcothérapie1mg/kgContrôleBilanhépaJque

TGOetTGP>10N

AnDcorpsanD-CTLA-4

Fièvreimputableàl’IPILIMUMAB⇒ CorJcothérapie1mg/kgContrôleBilanhépaJque

TGOetTGP>10N⇒ ↑CorJcothérapie2mg/kg⇒ ArrêtdéfiniJfdel’IPILIMUMAB

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

AppariDondouleursmusculaires,signedutabouret+ROT+

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

AppariDondouleursmusculaires,signedutabouret+ROT+⇒ EMGenurgence⇒ Pasd’anomalietypesyndromedeGuillainBarré(polyradiculonévriteaiguedemyélinisante)

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5-  CoronarographieRAS-  Péricarditesèche

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

DouleurthoraciqueconstricDve++++,EVA9/10,TA7/5-  CoronarographieRAS-  Péricarditesèche

16JuinépisodedepalpitaDonsPassageFibrillaJonauriculaire

AnDcorpsanD-CTLA-4

AnDcorpsanD-CTLA-4

PaDent32ansréanimaDonATCDmaladiedeHodgkinen2006(scléro-nodulairestade3A)

Auto-greffedeCSHen2009

2Allogreffes2014etjuillet2015

12lignesdetraitemententre2006et2015

HospitaliséenréanimaJonfinoctobre2015défaillancemulJviscérale

ALeintemusculaireavecrhabdomyolysejusJfiantintubaJon(détresserespiratoire)

Tableaucliniqueassociantparailleurs

-insuffisancerénale

-PancréaJte(lipase5000)cholestase,cytolyse20NASAT8NALAT

-Cardiaque(myocarditeetBAV3récent)

-Hypothyroïdiepériphériqueprofonde

CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon

AnDcorpsanD-CTLA-4

PaDent32ansréanimaDonATCDmaladiedeHodgkinen2006(scléro-nodulairestade3A)

Auto-greffedeCSHen2009

2Allogreffes2014etjuillet2015

12lignesdetraitemententre2006et2015

HospitaliséenréanimaJonfinoctobre2015défaillancemulJ-viscérale

ALeintemusculaireavecrhabdomyolysejusJfiantintubaJon(détresserespiratoire)

Tableaucliniqueassociantparailleurs

-insuffisancerénale

-PancréaJte(lipase5000),cholestase,cytolyse20NASAT8NALAT

-Cardiaque:myocarditeetBAV3récent

-HypothyroïdiepériphériqueprofondeDemandeavisdermato=>toxidermieouGVH?

CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon

AnDcorpsanD-CTLA-4

-  Toxidermie?-  GVH?-  EJologieinfecJeuse?-  Dermatomyosite?

-  Plvtbacterio,viro,mycolargesréalisés(PCRbartonella…)-  Bilanauto-immunnonréalisé-  HistoriqueetchronolologiedesLtrécents(9LtàviséeanJ-infecJeused’introducJonrécente)

CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon

AnDcorpsanD-CTLA-4

-  HistoriqueetchronologiedeslignesdeLtdelamaladiedeHodgkin=>ATUNIVOLUMABen12emeligne!!!!!

CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon

AnDcorpsanD-CTLA-4

-  HistoriqueetchronologiedeslignesdeLtdelamaladiedeHodgkin⇒ ATUNIVOLUMABen12emeligne!!!!!⇒ Unicitédel’ensembledutableauclinique⇒ Effettoxique«synergique»allogreffe+anD-PD1!!⇒ Tableau«hybride»GVH/IRAE⇒ AppariDoncolite⇒ Décisioncollégialeimmunosuppresseurs

⇒  CorDcothérapie1puis2mg/kg⇒  Tégélines⇒  Prograf-cellcept-prograf⇒ RuxoliDnibJAKAVI⇒ AbataceptDécèsdecembre2015

CasCliniqueAvisdermatologiqueenRéanimaDon

CasCliniqueintroducDonNIVOATCDdePsoriasiscutanéT0

Après2cures…..

Boutrosetal.NatRevClinOncol2016

Boutrosetal.NatRevClinOncol2016

Boutrosetal.NatRevClinOncol2016

Boutrosetal.NatRevClinOncol2016

STOPPER

DIFFERER

POURSUIVRE

PerspecDves

⇒ deplusenplusdepaJentstraitésparimmunecheckpointblockersenoncologie⇒ AnJCTLA-4⇒ AnJ-PD1⇒ AnJ-PD-L1⇒ AssociaDonsanD-CTLA-4etanD-PD1Urgences=pneumopathiesintersJJelles

=colitesinflammatoires=érupJoncutanées

PenserauxtroublesendocrinienschezpaJentsaveccancerstadeavancé

AnDcorpsanDCTLA-4:Effetssecondaires

Immunecheckpointblockers:Effetssecondaires

Immunerelatedadverseevents(IRAE)«Effetssecondairesd’ordreimmunitaire»⇒ ManifestaJonscutanées+⇒ ALeinteColique+++⇒ HépaJtes++⇒ Pulmonaires⇒ ALeinteEndocrinienne++⇒ PancréaJtes⇒ ALeintesOculaires⇒ Neurologiques⇒ FièvreRobertetal.MedSciDecOct2011Michotetal.EurJCancer2016

EliminerautreéDologieCorDcothérapiehautedoseImmunosuppresseur+/-arrêtdutraitement

AvancéesThérapeuDquesMajeures

•  Chimiothérapie de référence Dacarbazine AMM en 1975•  Taux de réponse 15% aucun impact sur la survie globale •  RévoluLon thérapeuLque depuis 2010 •  2 Axes

•  Thérapies ciblées : anL BRAF et NRAS •  Immunothérapies : Immune checkpoint blockers

Principaux organes touchés par les effets indésirables des immune-checkpoint blockers

PeauRash,prurit

SystèmeendocrinienDysthyroïdies,hypophysites,insuffisancessurrénaliennes

Tractusgastro-intesDnalDiarrhée,colite

PoumonPneumopathie

FoieElévaJondesASAT,ALAT,bilirubine

ReinInsuffisancerénale

Remerciements TouslespaJentsToutel’équiped’onco-dermatologieduCHUdeGrenoble