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Transfusion Clinique et Biologique 18 (2011) 478–484

Revue générale

Inactivation des pathogènes des concentrés plaquettaires :expérience francaise

Pathogen inactivation in platelet concentrates: The French experience

J.-P. CazenaveÉtablissement francais du sang Alsace, 10, rue Spielmann, BP 36, 67065 Strasbourg cedex, France

Disponible sur Internet le 29 juin 2011

ésumé

La transfusion des concentrés plaquettaires va croissante en oncohématologie, en particulier à cause des chimiothérapies et des greffes deellules souches hématopoïétiques. La transmission d’agents infectieux pathogènes, virus, parasites, mais surtout bactéries par la transfusion desoncentrés plaquettaires conservés à température ambiante (20–24 ◦C) comporte un risque septique important, qui n’a pas été réglé par la détectionactérienne. L’inactivation photochimique des concentrés plaquettaires et du plasma, par une technique associant l’amotosalen et les rayonnementsltraviolets A (UVA), a été utilisée pendant cinq ans dans une région francaise, l’Alsace, pour toute la population et sur un large spectre de patients,vec efficacité et sécurité. La mise en place universelle de l’inactivation des pathogènes dans les produits sanguins labiles est une étape majeure etlé de la sécurité infectieuse en transfusion.

2011 Publie par Elsevier Masson SAS.

ots clés : Transfusion sanguine ; Plaquettes ; Plasma sanguin ; Agents pathogènes ; Inactivation des pathogènes ; Amotosalen ; Intercept® ; Essais cliniques ;émovigilance

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The transfusion of platelet concentrates is increasing in oncohematology patients due to chemotherapy and hematopoietic stem cell grafts. Theransmission of pathogenic agents, viruses, parasites and especially bacteria with platelet concentrates stored at room temperature (20–24 ◦C)s associated with a septic risk, partly prevented by bacterial detection. Photochemical inactivation of platelet concentrates, using a technique

ssociating amotosalen and UVA, has been used for five years in a French region for the whole population and a large spectrum of patients, withfficacy and safety. Universal implementation of pathogen inactivation in labile blood products is a major and key step to improve safety againstnfection in transfusion.

2011 Published by Elsevier Masson SAS.

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eywords: Blood transfusion; Blood platelets; Blood plasma; Pathogens; Patho

. Introduction

La transfusion du sang et celle des produits sanguins labilesui en dérivent, comme les concentrés de plaquettes, sont poures millions de malades un traitement indispensable, efficacet vital. La transfusion des concentrés de plaquettes va en

’accroissant d’année en année, en particulier en oncohéma-ologie, car les chimiothérapies sont devenues plus agressives,es greffes de cellules souches hématopoïétiques et les trans-

Adresse e-mail : jeanpierre.cazenave@efs-alsace.fr

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246-7820/$ – see front matter © 2011 Publie par Elsevier Masson SAS.oi:10.1016/j.tracli.2011.05.002

nactivation; Amotosalen; Intercept ; Clinical trials; Hemovigilance

lantations plus fréquentes, entraînant des états de déficitmmunitaires, qui peuvent favoriser les infections. Il n’existeas aujourd’hui d’alternative thérapeutique aux concentrés delaquettes.

Les risques de transmission d’agents pathogènes infectieuxbactéries, virus, parasites) aux malades qui recoivent desroduits sanguins labiles et en particulier des concentrés de pla-uettes sont essentiellement dus à la contamination initiale desonneurs de sang. Aujourd’hui, le niveau de sécurité transfu-

ionnelle vis-à-vis des infections transmises par la transfusionst élevé à un niveau jamais atteint auparavant. Cela est la consé-uence du renforcement et de la mise en place de mesures

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ui ont permis l’amélioration de la sélection médicale et desests de dépistage, la réduction de la fenêtre sérologique pariologie moléculaire et la déleucocytation systématique. Néan-oins, le risque de transmission par transfusion d’une infection

ersiste. Ce risque résiduel est devenu très faible pour lesirus pathogènes majeurs, virus de l’hépatite B (VHB), de’immunodéficience humaine (VIH) et de l’hépatite C (VHC),ui sont testés et il est inférieur de 1 pour 1 000 000 à 1 pour000 000 [1].

Mais, il persiste un risque pour des virus connus, mais nonestés systématiquement (cytomégalovirus [CMV], parvovirus19) et des virus nouveaux émergents. Les changements épidé-iologiques chez les donneurs et les receveurs consécutifs auxodifications mondiales liées aux migrations des populations

ar la guerre, la famine ou les voyages et aux changements dulimat (migrations des oiseaux, modifications de l’habitat desoustiques) font craindre l’apparition de virus et de parasites

ouveaux, émergents ou ré-émergents [2–4]. C’est par exemplee cas des arbovirus (West Nile, chikungunya, dengue), des rétro-irus (HTLV [virus T-lymphotropique humain] -3 et -4, XMRVxenotropic murine leukemia-related virus]), des virus de typeerpès (HHV-8), des parasites (Trypanosoma cruzi, Plasmo-ium falciparum, Babesia microti), pour lesquels il n’existe pase test de dépistage facilement utilisable à grande échelle enransfusion. Ces modifications ont entraîné la survenue de nou-elles épidémies. Le virus West Nile aux États-Unis a causé desorts par transmission après transfusion. L’épidémie du virus

hikungunya a entraîné l’arrêt des collectes de sang à l’Île de laéunion et la mise en place de l’inactivation des pathogènes dans

es concentrés de plaquettes. Ces causes ont également favorisé’apparition récente de foyers épidémiques autochtones du virushikungunya et du virus de la dengue dans les Balkans, l’Italieu Nord et la région Paca autour de Marseille.

Le risque bactérien est particulièrement important et le plusréquent avec les concentrés de plaquettes qui sont conservésinq jours à une température de 20 à 24 ◦C. Ce risque n’est queartiellement réduit (50 %) par le dépistage bactérien systéma-ique [5]. Le risque infectieux varie selon les produits sanguinsabiles transfusés et il est accru chez le malade immunodéfici-aire.

Le très bon niveau de sécurité transfusionnelle des produitsanguins labiles vis-à-vis des agents pathogènes infectieux esta conséquence de la mise en place de plusieurs moyens médi-aux et biologiques, mais toujours en réaction à une situation.ette attitude réactive a ses limites et ne prévoit pas la crise

uivante. Au contraire une attitude proactive d’inactivation desathogènes dans les concentrés de plaquettes pourrait encoreugmenter la sécurité transfusionnelle en prévenant la conta-ination bactérienne, en réduisant la transmission de maladies

irales non dépistées (du fait de la fenêtre sérologique, du faibleombre de copies virales, des mutations du virus), en inactivantes virus émergents ou ré-émergents non testés. Les conséquen-es de l’introduction de ces techniques devraient réduire la

orbidité et la mortalité des patients transfusés avec des concen-

rés de plaquettes ayant subi une inactivation des pathogènes.epuis longtemps et parfois depuis des décennies, à l’instare l’inactivation des pathogènes par stérilisation des solutions

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ntraveineuses, des méthodes préventives d’inactivation desathogènes dans les médicaments dérivés du sang et dans lelasma ont été introduites chaque fois que cela était technique-ent possible. Ainsi, l’albumine pasteurisée n’a transmis aucune

nfection aux receveurs en 60 ans d’utilisation, le traitement dulasma ou des fractions coagulantes par la technique solvant-étergent a arrêté net la transmission parfois mortelle du VIH,HB et VHC par la transfusion de ces produits contaminés.Plus récemment, la conférence internationale de consensus

e Toronto a discuté de la mise en place de l’inactivation desathogènes des produits sanguins labiles [6,7]. Elle a concluue la surveillance active ne peut pas prévoir le risque de trans-ission d’agents pathogènes émergents par transfusion et que ce

ype de risque implique une attitude proactive selon le principee précaution.

Elle recommande :

la mise en place de l’inactivation des pathogènes pour tousles produits sanguins labiles ;la mise en place de l’inactivation des pathogènes ne doit pasattendre qu’elle soit disponible pour tous les produits san-guins labiles, donc si elle est validée pour les concentrés deplaquettes, il faut la mettre en place sans attendre celle desglobules rouges ;l’inactivation des pathogènes doit être mise en place lorsquel’on dispose de méthodes sûres d’inactivation d’un largespectre d’agents pathogènes ;la transfusion des produits sanguins labiles ayant subi uneinactivation des pathogènes doit être universelle pour tous lespatients.

. Inactivation des pathogènes dans les concentréslaquettaires par la technique photochimiquemotosalen et ultraviolets A

Ce n’est que depuis une dizaine d’années que l’on peutnvisager de pouvoir utiliser des techniques d’inactivation desathogènes applicables aux produits sanguins labiles cellulairest qui permettent de conserver aux plaquettes une survie etne fonction in vivo, compatibles avec une sécurité et une effi-acité thérapeutique acceptable. Les concentrés de plaquetteseuvent subir une inactivation des pathogènes par au moins troiséthodes photochimiques utilisant les rayons ultraviolets.Ces techniques ont recu un marquage de conformité euro-

éenne (CE), qui n’est pas suffisant pour être utilisées en France :

la technique UVC (Theraflex-UV®, Macopharma, France) ;la technique riboflavine + UV larges (Mirasol PRT®, CaridianBCT, États-Unis) ;la technique amotosalen HCl + UVA (Intercept® Blood Sys-tem, Cerus Europe BV, Pays-Bas).

Il est important de savoir que ces techniques d’inactivation

es pathogènes n’inactivent pas tous les agents pathogènesicrobiens et pas avec la même efficacité de réduction du

ouvoir infectieux. Les caractéristiques et les méthodes de pré-aration des concentrés de plaquettes ayant subi une inactivation

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es pathogènes par l’une de ces trois techniques photochimiquesnt été décrites et revues récemment [2,8,9].

.1. Technique Intercept® pour les concentrés plaquettaires

La technique Intercept® inactive les agents pathogènes parn processus photochimique qui associe un dérivé synthétiqueu psoralène, l’amotosalen HCl, qui forme des liaisons réver-ibles avec l’ADN ou l’ARN des pathogènes. Ces liaisons seransforment après illumination par des UVA (320–400 nm) eniaisons irréversibles formant des adduits qui interrompent lescides nucléiques toutes les 83 paires de base [8].

La technique Intercept® inactive un large spectre d’agentsathogènes tels que les virus enveloppés et non enveloppés, lesactéries gram négatif, gram positif aérobiques et non aéro-iques, les parasites, les spirochètes entraînant une réductione l’infectivité de l’ordre de 5 à 6 log10 [2,9]. Elle inactive éga-ement avec la même efficacité les virus intracellulaires commee VIH, les virus lymphotropes HTLV 1 et 2, le CMV et le VHBdministré in vivo au chimpanzé. La technique n’est pas ou peufficace sur les spores bactériennes, les virus non enveloppés etes prions pathologiques. En outre, l’inactivation des lympho-ytes T résiduels est supérieure à 5 log10 et la technique dégradelus de paires de base (1/83) que l’irradiation par rayonnementamma (1/37,000). Elle prévient la réaction du greffon contre’hôte chez les immunodéprimés et après greffe allogéniquee cellules souches, ce qui permet de supprimer l’irradiationamma des concentrés de plaquettes inactivés [10,11].

La technique permet d’inactiver les concentrés de plaquettesrovenant d’aphérèse ou de mélange de couches leucoplaquet-aires issues de sang total, suspendues dans un milieu contenant5 % de plasma et 65 % de solution additive Intersol®.

La technique a subi un développement identique à celui’un médicament avec un programme important compor-ant des phases précliniques (pharmacocinétique, toxicologie)t des phases cliniques de type 2 et 3 (11 essais cliniques,ont trois phases 3 importantes : euroSPRITE [12], SPRINT13,14], TESSI [15]). À la suite de ces essais, Intercept® aecu le marquage CE de classe 3 (impliquant des essais cli-iques) en 2002, puis l’approbation réglementaire de l’Agencerancaise de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps)n France en 2005 pour les plaquettes et en 2006 pour lelasma.

La technique Intercept® est la seule technique d’inactivationes pathogènes ayant un marquage CE de classe 3, approuvéear l’Afssaps pour usage clinique en France. Les indicationsliniques des concentrés de plaquettes inactivés sont iden-iques à celles des concentrés de plaquettes conventionnels nonnactivés.

.2. Mise en œuvre de la technique Intercept® pour lesoncentrés plaquettaires

Progressivement depuis 2006, la mise en place technique etpérationnelle des concentrés de plaquettes inactivés, prove-ant d’aphérèse ou de mélanges de couches leucoplaquettairestandard issues de sang total, n’a pas entraîné de modifications

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ajeures de l’organisation et du personnel (un technicien sup-lémentaire) du laboratoire de préparation des produits sanguinsabiles de l’Établissement francais du sang (EFS)-Alsace. Elle aermis d’améliorer la standardisation et la qualité des produitsanguins labiles [16]. La stratégie de mise en place progressivees concentrés de plaquettes inactivés s’est faite selon les recom-andations de la conférence de Toronto, afin de pouvoir tester,

ans des conditions de routine, la faisabilité de l’utilisation uni-erselle de l’inactivation des pathogènes.

L’inactivation des concentrés de plaquettes par Intercept® até mise en place en Alsace, comme site pilote, puis commene région totalement convertie à l’inactivation des pathogènes,e 9 mai 2006 pour les mélanges de couches leucoplaquettairestandard issues de sang total et le 20 juillet 2006 pour les concen-rés de plaquettes d’aphérèse. Cette phase d’implantation a étérécédée de cinq essais cliniques internationaux de phase 312–15,17], dont deux en Alsace sur les trois conduits en France,ui ont montré que la technique Intercept® était cliniquementûre et efficace en termes d’augmentation des concentrationslaquettaires et d’hémostase après transfusion à des malades’oncohématologie ayant une thrombocytopénie centrale secon-aire à une chimiothérapie ou à une greffe de cellules souchesématopoïétiques.

L’EFS-Alsace a participé activement à la mise en place desoncentrés de plaquettes inactivés à l’EFS-Île de la Réunion auours de l’épidémie de chikungunya en 2006 [18] et en 2007,l’EFS-Martinique et à l’EFS-Guadeloupe-Guyane au cours

’une épidémie de dengue et à cause d’une prévalence élevéee T. cruzi (maladie de Chagas). Le Centre de transfusion desrmées a également mis en place la production de concentrés delaquettes inactivés.

L’expérience transfusionnelle d’utilisation universelle de’inactivation des pathogènes par Intercept® en Alsace, uneégion de près de deux millions d’habitants, porte sur près deinq ans, au cours desquels 70 311 concentrés de plaquettes inac-ivés (45 527 mélanges de couches leucoplaquettaires standardssues de sang total et 2484 concentrés de plaquettes d’aphérèse)nt été transfusés.

. Expérience francaise de transfusion en routine desoncentrés plaquettaires inactivés par Intercept®

.1. Expérience transfusionnelle comparative de’utilisation de concentrés plaquettaires traités ou non parntercept® pendant trois ans en Alsace

L’impact de l’utilisation de l’emploi de solutions additivest d’Intercept® a été évalué au cours d’une revue rétrospectivee l’utilisation des concentrés de plaquettes, des concentrés delobules rouges et des évènements aigus indésirables chez leeceveur et déclarés à l’Afssaps, au cours de trois périodes dif-érentes d’environ un an, de janvier 2003 à août 2007 (Tableau 1)19]. Les concentrés de plaquettes des deux premières périodes

’étaient pas inactivés (période 1 : concentrés de plaquettes dans00 % de plasma et période 2 : concentrés de plaquettes en solu-ion additive et 35 % de plasma) ; les concentrés de plaquettese la troisième période étaient inactivés par Intercept® en solu-

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Tableau 1Concentrés plaquettaires transfusésa à l’Établissement francais du sang (EFS)-Alsace.

Concentrés plaquettairesb

(100 % plasma)1/1/2003–1/2/200499,6 %

Concentrés plaquettairesc

(35 % plasma + 65 % T-Sol)1/9/2005–1/6/200695 %

Concentrés plaquettaires Intercept®d

(35 % plasma + 65 % Intersol®)1/9/2006–1/8/200799 %

Patients (n) 2050 1678 2069

Âge (ans) : médiane (min–max) 64 (3–97) 63 (< 1–99) 63 (< 1–106)

Oncohématologie 56,1 % 50,5 % 58,1 %chirurgie cardiaque 7,3 % 5,9 % 5,7 %médecine et chirurgie générale 36,6 % 43,6 % 36,6 %

Unités de concentrés plaquettairestransfusées (n)

10 629 9151 13 241

Moyenne/patient 5,2 5,5 6,4Médiane/patient 2,0 2,0 2,0Minimum–maximum/patient 1–104 1–114 1–289

Dose de plaquettes ( × 1011)Dose moyenne/patient 27,1 24,1 26,9Médiane/patient 10,9 9,4 9,1Minimum–maximum/patient 0,2–543 0,2–503 0,5–1,302

Nombre moyen de concentrés deglobules rouges transfusés parpatient

14,4 13,1 13,6

Nombre d’évènements aigusindésirables chez le receveur parpatient (%)

2,9 % 2 % 1,7 %

Nombre d’évènements aigusindésirables chez le receveur pour1000 concentrés plaquettaires

5,3 2,7 1,4

a Ratio mélanges de couches leucoplaquettaires standard issues de sang total/concentrés de plaquettes d’aphérèse : 62/38. 21 % : un concentré plaquettaire ; 34 % :2 concentrés plaquettaires ; 20 % : trois à cinq concentrés plaquettaires ; 23 % : six à 50 concentrés plaquettaires.

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Unité de concentré plaquettaire : 5,2 × 10 plaquettes.c Unité de concentré plaquettaire : 4,4 × 1011 plaquettes.d Unité de concentré plaquettaire : 4,2 × 1011 plaquettes.

ion additive Intersol® avec 35 % de plasma. Chaque périodeomprenait 1678 à 2069 patients sans exclusion, de 63 ans d’âgeoyen et répartis en oncohématologie (50,5 à 58,1 %), chirur-

ie cardiaque (5,7 à 7,3 %) et médecine et chirurgie générales36,3 à 43,6 %). Ils ont recu 10 629 concentrés de plaquettesans 100 % de plasma (période 1), 9151 concentrés de pla-uettes en solution additive (période 2) et 13 241 concentrése plaquettes inactivés (période 3) et respectivement dans lesrois périodes 24 693, 17 732 et 23 824 concentrés de globulesouges. Au cours des trois périodes, la dose administrée à chaqueatient se conformait aux recommandations de l’Afssaps :,5 × 1011 à 0,7 × 1011 plaquettes pour 7 kg de poids chez’adulte et 0,5 × 1011 plaquettes pour 5 à 7 kg chez l’enfant.es déclarations d’hémovigilance ont montré une diminutiones évènements aigus indésirables chez le receveur. La doseotale moyenne de concentrés de plaquettes inactivés (période) nécessaire était de 27,0 × 1011 plaquettes par patient et iden-ique à celle des concentrés de plaquettes conventionnels nonnactivés (période 1 : 26,9 × 1011 plaquettes par patient ; période: 24,9 × 1011 plaquettes par patient). Cette dose totale a pu êtrealculée, car la quantité de plaquettes dans chaque concentré de

laquettes est mesurée par comptage. Ainsi, durant cette période’un an, il n’a pas été observé d’augmentation de l’utilisation desoncentrés de plaquettes inactivés par rapport aux deux périodes

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récédentes d’un an où des concentrés de plaquettes convention-els en plasma ou en solution additive et n’ayant pas été inactivésnt été transfusés. Cette efficacité hémostatique est obtenue aveces doses totales de plaquettes transfusées identiques dans lesrois groupes. De plus, il n’y a pas d’augmentation significativeu nombre de concentrés de globules rouges transfusés dans cesrois groupes au cours de périodes d’un an.

.2. Expérience transfusionnelle comparative dans unous-groupe de malades d’oncohématologie

Afin de mieux caractériser l’utilisation des concentrés delaquettes chez des malades plus intensément transfusés, nousvons examiné dans l’étude précédente deux sous-groupese patients thrombopéniques d’oncohématologie et présen-ant un risque hémorragique plus élevé[19]. Il n’y avait pas’impact significatif de l’utilisation des concentrés de pla-uettes inactivés (période 3) sur la dose totale de plaquettes27,0 × 1011 plaquettes par patient) par rapport à la période 126,9 × 1011 plaquettes par patient) et de concentrés de glo-

ules rouges transfusés par rapport aux pratiques antérieurestilisant des concentrés de plaquettes non inactivés (Tableau 2).es deux sous-groupes comportaient environ 8 % d’enfants (unois à 17 ans), l’utilisation des concentrés de plaquettes et des

482 J.-P. Cazenave / Transfusion Clinique et Biologique 18 (2011) 478–484

Tableau 2Concentrés plaquettaires transfusés aux patients d’oncohématologie à l’Établissement francais du sang (EFS)-Alsace.

Concentrés plaquettairesa

(100 % plasma)1/1/2003–1/2/2004100 %

Concentrés plaquettaires Intercept®b

(35 % plasma + 65 % Intersol®)1/9/2006–1/8/2007100 %

p

Patients (n) 671 699

Unités de concentrés plaquettaires transfusées (n) 5816 7675Moyenne/patient 8,7 ± 12 11,0 ± 20 0,01Médiane/patient 4 4Minimum–maximum/patient 1–103 1–264

Dose totale de plaquettes × 1011

Moyenne/patient 45,3 ± 62,8 46,1 ± 86,1 0,85Médiane/patient 21,6 18,4Minimum–maximum/patient 0,8–536 1,5–1,189

Nombre d’unités de concentrés de globules rougestransfusées

Moyenne/patient 15,2 ± 16,5 13,6 ± 18,4 0,10Médiane/patient 9 8Minimum–maximum/patient 0–93 0–272

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a Unité de concentré plaquettaire : 5,2 × 1011 plaquettes.b Unité de concentré plaquettaire Intercept® : 4,2 × 1011 plaquettes.

oncentrés de globules rouges était identique dans les deux sous-roupes.

.3. Hémovigilance active : moins d’ évènements aigusndésirables chez le receveur pour les produits sanguinsabiles traités par Intercept®

La transfusion en routine des concentrés de plaquettes et dulasma inactivés par Intercept® en France a été accompagnéeès son introduction par une hémovigilance active, telle quee permet la déclaration obligatoire à l’Afssaps de toutes lesransfusions (99,5 % d’efficacité).

L’utilisation universelle en routine pendant cinq ans desoncentrés de plaquettes et de plasma frais congelé inactivésans une population étendue (jeunes enfants, adultes, sujets fra-iles ou immunodéprimés ou âgés) n’a pas relevé d’effet toxiqueprès des épisodes transfusionnels de courte durée ou chroniquesendant une ou plusieurs années.

Les premières études d’hémovigilance active de la transfu-ion de concentrés de plaquettes inactivés concernaient trois EFSégionaux (Alsace, Auvergne-Loire, Bretagne) et démontraientne bonne tolérance et que les évènements aigus indésirableshez le receveur étaient peu fréquents de faible gravité [20].

La mise en place en urgence de l’inactivation des concen-rés de plaquettes par Intercept® à l’EFS-Île de la Réunion auours de l’épidémie de chikungunya en 2006 [18] s’est accom-agnée d’une diminution de près de 50 % des évènements aigusndésirables chez le receveur, en particulier chez les enfants.

Au cours de l’étude observationnelle rétrospective menée enlsace portant sur trois périodes d’un an, les déclarations ont

ontré une diminution significative d’environ 40 % des évè-

ements aigus indésirables chez le receveur, essentiellement àype de fièvre, frissons, allergies, pour les périodes 2 et 3 [19].et effet bénéfique est en grande partie dû à l’utilisation de la

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olution additive de remplacement du plasma dans les concen-rés de plaquettes inactivés. L’inactivation des pathogènes aermis de supprimer la recherche du CMV et de l’irradiationdes concentrés de plaquettes inactivés destinés aux malades

édiatriques, immunodéficitaires ou greffés/transplantés sansbserver d’infection à CMV ou de réaction de greffon contreôte.

La fréquence des incidents bactériens transmis par trans-usion, d’imputabilité 2 à 4 a été étudiée d’après les rapportsnnuels d’hémovigilance publiés par l’Afssaps de 2006 à 2009.endant cette période, l’EFS (à l’exception de la région Alsace)délivré un nombre croissant de concentrés de plaquettes, qui’ont pas subi de détection bactérienne, ni d’inactivation desathogènes. Les 991 472 concentrés de plaquettes transfusésnt provoqué 31 incidents bactériens transmis par transfusion,oit 0,31 incidents sur 104 concentrés. Pendant la période allante septembre 2006 à septembre 2010 les 67 571 concentrés delaquettes inactivés n’ont provoqué aucun incident bactérienransmis par transfusion, soit 0 incident sur 104concentrés.

. Conclusions

L’expérience francaise de production et d’utilisation cliniquee concentrés de plaquettes inactivés porte sur une large expé-ience en Alsace, une région de deux millions d’habitants.’EFS-Alsace a participé à trois essais cliniques de phase 3.ltérieurement, l’EFS-Alsace est devenu un site pilote. Il a par-

icipé à l’implantation des concentrés de plaquettes inactivésans des situations de crises lors de l’épidémie de chikungunyal’Île de la Réunion et des épidémies de dengue à la Martinique

t à la Guadeloupe.

Depuis cinq ans, l’EFS-Alsace transfuse tous les maladese la région avec des concentrés de plaquettes et des plasmasrais congelés inactivés. Plus de 150 000 unités de plaquettes

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J.-P. Cazenave / Transfusion Clin

t de plasma inactivés ont été transfusés. L’utilisation cli-ique dans des conditions de routine a porté sur un largepectre de malades de tous les âges (nouveau-né, enfant, adulte,ieillard), hommes et femmes. Ces transfusions comprenaientoute la gamme des pathologies médicales et chirurgicales.n particulier, plus de 50 % des transfusions concernaient desalades d’oncohématologie thrombocytopéniques. Les transfu-

ions étaient de courte durée ou chroniques et répétées pendantlus d’un an. Ces malades ont pu être suivis longitudinalementu cours du temps dans le cadre d’études d’hémovigilance activetilisant les fiches de déclaration obligatoire à l’Afssaps.

Globalement, on a constaté que l’utilisation universellees concentrés de plaquettes inactivés par Intercept® [19,20]’entraînait :

pas d’augmentation de la dose totale de concentrés de pla-quettes inactivés par rapport aux concentrés de plaquettesconventionnels non inactivés ;pas d’augmentation de l’utilisation de concentrés de globulesrouges ;une diminution notable des évènements aigus indésirableschez le receveur ;une absence d’ incident bactérien transmis par transfusion ;pas d’infection à CMV ;pas de réaction de greffon contre l’hôte ;pas de décès.

Il serait dangereux de retarder la mise en place de’inactivation des pathogènes pour les concentrés de plaquettes,ous prétexte d’attendre un système parfait qui inactiveraites concentrés de globules rouges ou même le sang total6,7,21–23]. L’inactivation des pathogènes est la seule inter-ention préventive qui puisse envisager de régler en totalitéu en partie la sécurité infectieuse, en particulier bactérienne,es concentrés de plaquettes transfusés en inactivant les agentsathogènes connus et inconnus.

éclaration d’intérêts

Membre de l’European Scientific Advisory Board, co-nvestigateur d’essais cliniques, intervenant dans des confé-ences, contrats de recherche CERUS Corporation, investigateurrincipal essai clinique Caridian BCT.

emerciements

Je remercie très sincèrement mes fidèles collabora-eurs de l’EFS-Alsace (Chantal Waller, Hervé Isola, Danielientz, Isabelle Mendel, Michel Laforêt, Jean-Pierre Rai-ot, Gérard Kandel, Anne Boucher, Marie-Louise Wiesel),e l’UMR S949 Inserm-université de Strasbourg (Christianachet, Philippe Ohlmann, Catherine Ravanat) et mes collègueses hôpitaux universitaires de Strasbourg (Bruno Lioure, Raoul

erbrecht, Jacques Cinqualbre) de leur aide constante et indis-ensable au cours de ces années. Je remercie Claudine Helbourgour son aide éditoriale.

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éférences

[1] El Ghouzzi MH, Rebibo D. Transfusion et risques résiduels. Rev Franco-phone Lab 2010;426:79–83.

[2] Stramer SL, Hollinger EB, Katz LM, Kleinmann S, Metzel PS, GregoryKR, et al. Emerging infectious disease agents and their potential threat totransfusion safety. Transfusion 2009;49:1S–29S.

[3] Zappa A, Amendola A, Romano L, Zanetti A. Emerging and re-emergingviruses in the era of globalisation. Blood Transfus 2009;7:167–71.

[4] Pozzetto B, Berthelot P. Virus émergents et ré-émergents et nouveauxrisques nosocomiaux. Hygiene 2008;16:1–11.

[5] Walther-Wenke G, Wirsing von König CH, Däubener W, Heiden M, HochJ, Hornei B, et al. Monitoring bacterial contamination of blood compo-nents in Germany: effect of contamination reduction measures. Vox Sang2011;100:359–66.

[6] Klein HG, Anderson D, Bernardi MJ, Carey W, Hoch JS, Robi-taille N, et al. Pathogen inactivation: making decisions about newtechnologies–Preliminary report of a consensus conference. Vox Sang2007;93:179–82.

[7] Webert KE, Cserti CM, Hannon J, Lin Y, Pavenski K, Pendergrast JM, et al.Proceedings of a consensus conference: pathogen inactivation–Makingdecisions about new technologies. Transfus Med Rev 2008;22:1–34.

[8] Cazenave JP. Inactivation des agents pathogènes dans les produits sanguinslabiles : sécurité transfusionnelle et impact économique. Bull Acad NatlMed 2006;190:169–88.

[9] Naegelen C, Isola H, Dernis D, Maurel JP, Tardivel R, Bois S, et al.Évolution des techniques de préparation des produits sanguins labiles(PSL) : inactivation des pathogènes dans les PSL. Transfus Clin Biol2009;16:179–89.

10] Grass JA, Hei DJ, Metchette K, Cimino GD, Wiesehahn GP, Corash L,et al. Inactivation of leukocytes in platelet concentrates by photochemicaltreatment with psoralen plus UVA. Blood 1998;91:2180–8.

11] Corash L, Lin L. Novel processes for inactivation of leukocytes to preventtransfusion-associated graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant2004;33:1–7.

12] van Rhenen D, Gulliksson H, Cazenave JP, Pamphilon D, Ljungman P, Klu-ter H, et al. Transfusion of pooled buffy coat platelet components preparedwith photochemical pathogen inactivation treatment: the euroSPRITE trial.Blood 2003;101:2426–33.

13] McCullough J, Vesole DH, Benjamin RJ, Slichter SJ, Pineda A, SnyderE, et al. Therapeutic efficacy and safety of platelets treated with a pho-tochemical process for pathogen inactivation: the SPRINT trial. Blood2004;104:1534–41.

14] Murphy S, Snyder E, Cable R, Slichter SJ, Strauss RG, McCullough J,et al. Platelet dose consistency and its effect on the number of platelettransfusions for support of thrombocytopenia: analysis of the SPRINT trialof platelets photochemically treated with amotosalen HCl and ultravioletA light. Transfusion 2006;46:4624–33.

15] Lozano M, Knutson F, Tardivel R, Cid J, Maymo RM, Lof H, et al.A multi-center study of therapeutic efficacy and safety of plateletcomponents treated with amotosalen and UVA pathogen inactivationstored for 6 or 7 days prior to transfusion. Br J Haematol 2011;153:393–401.

16] Cazenave JP, Isola H, Waller C, Kientz D. France: intercept plateletsand plasma. In: AuBuchon JP, Prowse CV, editors. Pathogen inactiva-tion: the penultimate paradigm shift. Bethesda, MD: AABB Press; 2010.p. 189–206.

17] Janetzko K, Cazenave JP, Kluter H, Kientz D, Michel M, Beris P, et al. The-rapeutic efficacy and safety of photochemically treated aphaeresis plateletsprocessed with an optimized integrated set. Transfusion 2005;45:1443–52.

18] Rasongles P, Angelini-Tibert MF, Simon P, Currie C, Isola H, Kientz D,et al. Transfusion of platelet components prepared with photochemicalpathogen inactivation treatment during a Chikungunya virus epidemic inIle de la Reunion. Transfusion 2009;49:1083–91.

19] Cazenave JP, Isola H, Waller C, Mendel I, Kientz D, Laforet M, et al.Use of additive solutions and pathogen inactivation treatment of plateletcomponents in a regional blood center: impact on patient outcomes andcomponent utilization during a 3 year period. Transfusion 2011;51:622–9.

4 ique e

[

[

[

[23] Klein HG, Glynn SA, Ness PM, Blajchman MA. Research

84 J.-P. Cazenave / Transfusion Clin

20] Osselaer JC, Cazenave JP, Lambermont M, Garraud O, Hidajat M, BarbollaL, et al. An active haemovigilance programme characterizing the safety pro-file of 7437 platelet transfusions prepared with amotosalen photochemicaltreatment. Vox Sang 2008;94:315–23.

21] Alter HJ. Pathogen reduction: a precautionary principle paradigm. TransfusMed Rev 2008;22:97–102.

22] Cazenave JP, Wiesel ML, Mendel I, Faradji A, Mangin S, Perricard B, et al.Intensive and successful transfusion of pathogen inactivated Intercept®

t Biologique 18 (2011) 478–484

platelet concentrates for major gynecological and obstetrical surgery inGlanzmann thrombasthenia type 1 with the Gypsy mutation. Vox Sang2008;95:306.

opportunities for pathogen reduction/inactivation of blood com-ponents: summary of an NHLBI workshop. Transfusion 2009;49:1262–8.