39
1 INCRETINES ET EFFETS PLEIOTROPES AVANTAGES DES ANALOGUES DU GLP1 Dr. B. Colle Service d’endocrinologie-diabétologie Hôpital Desgenettes Lyon

INCRETINES ET EFFETS PLEIOTROPES …samev-dz.com/upload/File/samev_5c/2-samedi/seance-2/6-bernard... · UKPDS N=5102 1998 53 ans Nouveaux diabètiques ... Add-on metformine et/ou

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1

INCRETINES ET EFFETS PLEIOTROPES

AVANTAGES DES ANALOGUES DU GLP1

Dr. B. Colle

Service d’endocrinologie-diabétologie

Hôpital Desgenettes

Lyon

2

3

Morbi-mortalité et diabète de type 2

Patients diabétiques type 2:

• Espérance de vie réduite des diabétiques 2

• Risque d'accident cardiaque ou AVC multiplié par deux par rapport au non diabétiques 2

• Risque d'amputation multiplié par 15 à 40 2

52%48%

Autres causes décés1

Décés CVD 1

1. Morrish et al. Diabetologia 2001;44(Suppl 2):S14-S21 2. IDF. IDF fact sheet: diabetes and cardiovascular disease (CVD).

CVD, Maladies cardiovasculaires

4

Diabète un accélérateur de l’athérosclérose

6

12

22

47

31

59

91

125

0

20

40

60

80

100

120

140

0 FDR 1 FDR 2 FDR 3 FDR

Non diabétiques

Diabétiques

Cholestérol total > 200mg/dl

Pression artérielle systolique > 120mm Hg

Tabagisme

Mo

rtali

té c

ard

iova

sc

ula

ire / 1

0.0

00 p

ati

en

ts a

n

( aju

ste

me

nt

à l’â

ge)

MRFIT :Diabetes care, volume 16, number 2, february 1993

FDR: facteur de risque

5

Patients

Diabète type 2

Durée du

suivi

(année)

HbA1c % à la

randomisation HbA1c %

fin du traitement

standard

Hba1c %

fin du

traitement

intensif

Mortalité

absolue %

standard

Mortalité

absolue %

intensif

Résultats

UKPDS

N=5102

1998

53 ans

Nouveaux

diabètiques

10 7.1 7.9 7.0 1.9 1.8

Réduction

micro-

angiopathie

ACCORD

N=10251

2008

62 ans

Haut risque

cardiovasculaire

Diabète> 10 ans

3.5 8.1 7.5 6.4 4.0 5.0

Réduction

micro-

angiopathie

Augmentation de

mortalité

Arrêt de l’essai

ADVANCE

N=11140

2008

66 ans

Haut risque

cardiovasculaire

Diabète>8 ans

+5 7.2 7.3 6.5 9.6 8.9

Réduction

micro-

angiopathie

VADT

N=1791

2008

60 ans

Haut risque

cardiovasculaire

Diabète > 11.5

ans

+6 9.4 8.4 8.9 10 10

Réduction

micro-

angiopathie

Essais interventionnels

Résultats nets pour la micro angiopathie

Macro-angiopathie ( sujet de débat)

Risque hypoglycémie lors des traitements intensifs BMJ 1998; 317: 703–713.

ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 The ACCORD Study Group. NEJM 2008;358:2545-59; Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2009; 360:129-139

7

Inhibiteurs d’alpha-glucosidases

Freinage de l’absorption intestinale du sucre

provenant de l’alimentation

Sulfamides & glinides

Action sur l’insulinosécrétion

Stimulation du pancréas pour

la production d’insuline

Biguanides (metformine)

Action sur l’insulinorésistance(1) la sensibilité des cellules

périphériques à l’insuline

la production de glucose par le foie

(1) Insulinorésistance : définie par une réduction de la réponse biologique à l’action de l’insuline.

Les différents traitements du diabète

Insuline

• Liaison de l’insuline aux

récepteurs des cellules

musculaires et adipeuses

facilitant l’assimilation du

glucose

• Inhibition simultanée de la

production hépatique de glucose

Muscles Foie Tissu adipeux

Muscles Pancréas Intestin Foie

Gliptines

• Stimulent la sécrétion d’insuline

• Inhibent la sécrétion du glucagon de façon glucose

dépendante

la production de glucose par le foie

Analogues du GLP-1

• Stimulent la sécrétion d’insuline

• Inhibent la sécrétion du glucagon

de façon glucose dépendante

la production de glucose par le foie

• Ralentissent la vidange gastrique

la sensation de faim

Cerveau / Foie / Pancréas / Estomac/coeur Pancréas

8

Les incrétines expliquent la différence de réponse entre charge orale et IV en glucose

Moyennes ± SE; n = 6; *p < 0,05; 01-02 = Temps de perfusion du glucose. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1996. The Endocrine Society.

Gly

mie

pla

sm

atiq

ue

ve

ine

use

(m

mo

l/l)

Temps (min)

Pe

ptid

e C

(n

mo

l/l)

11

5.5

0

01 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Temps (min)

02 02

Effet incrétine (~ 60% sécrétion insulinique PP)

Glucose oral

* *

*

*

* *

*

6 sujets témoins (50 g de glucose per os

ou glucose IV)

Isoglycémie par Glucose IV

GLP-1 et

GIP

activés

Libération des

incrétines par

le TD

Contrôle du

glucose plus

stable

Tube

digestif

Ingestion

d’aliment

Régulation de l’homéostasie du glucose par les

incrétines (GLP-1 et GIP)

Pancréas

Beta cells

Alpha cells

Insuline Glucose dépendante

par les cellules β

(GLP-1 et GIP)

Glucagon Glucose dépendante

par les cellules

(GLP-1)

libération de

Glucose dans le

sang par le foie

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ.

Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–

586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

captation et

stockage de Glucose

dans le muscle et le

tissu adipeux

GLP-1: Glucagon Like Peptide-1

GIP: Glucose-dependent Insulinotropic polypeptide

10

Gautier JF. et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2005; 31: 233-242. Drucker DJ. et al. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-705.

Libération rapide dans la circulation sanguine

Taux circulants variables, régulation glucose-dépendante

Dégradation par l’enzyme dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV)

Demi-vie très courte : 1-2 minutes

GLP-1 (amidated form)

His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Argamide

7 10 15 20 25 30 35 36

Inactivation protéolytique

par la DPP-IV

GLP-1 Structure et Métabolisme

11 (1) Toft-Nielsen MB. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717-3723. (2) Flint A. et al. J Clin Invest. 1998; 101(3): 515-20. (3) Nystrom T. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215. (4) Kieffer TJ. et al. Endocr Rev. 1999; 20(6): 876-913. (5) Farilla L. et al. Endocrinology 2003 ;144(12): 5149-58.(6) S.Mundaliar et R.R.Henry Euopean J int Med S319-S328;(7) Metab., Clin. Exp. 60, 1271–1277

Amélioration de bio marqueurs vasculaires (3)

Coeur

Diminue la synthèse

hépatique du glucose (1)

Foie

Sécrétion d’insuline

glucose-dépendante (3)

Sécrétion glucagon

glucose-dépendante (3)

Synthèse insuline (4)

Masse des cellules (5)

Sensibilité des cellules

au glucose (5)

Pancréas

Satiété (2)

Prise alimentaire (2)

Cerveau

Vidange gastrique (3)

Estomac

Le GLP-1 : principaux effets endogènes

Cardioprotection (6)

Reins

Cellules tubulaires proximales (7)

Cellules mesangiales :action anti inflammatoire

RAGE:receptor for advanced glycation end products

Réduction Angiotensine II

12

GLP-1 et diabète de type 2

4. Nauck M, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986; 29: 46-52.

5. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab.

2004; 287: E199-206.

Comment combler ce déficit en GLP-1

chez les patients DT2?

Altération de l’effet incrétine(4)

Diminution de la sécrétion de GLP-1(5)

13

GLP-1 : deux approches thérapeutiques possibles…

Girard J. The incretins: From the concept to their use in the treatment of type 2 diabetes. Part A: Incretins: Concept and physiological functions. Diabetes Metab. 2008; 34: 550-9. Gautier JF, et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab, 2005;31: 233-42.

• Action indirecte des inhibiteurs de la DPP-IV

sur les organes cibles

• Via l’inhibition de la dégradation du GLP-1

endogène par la DPP-IV

Inhibiteurs de la DPP-IV Analogues du GLP-1

• Action directe de l’analogue du GLP-1

sur les organes cibles

• Via un apport exogène d’analogue du GLP-1

résistant à la DPP-IV

14

analogue du GLP-1

liraglutide

15

Liraglutide analogue du GLP-1 humain

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val

Ser

Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg

Knudsen LB, et al. J Med Chem 2000;43:1664-9. Degn KB, et al. Diabetes 2000;53:1187–94.

Demi-vie longue (t½= 13 h)

C-16 acide gras (palmitique)

His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val

Ser

Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu Gly Val Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

T½ = 1,5–2,1 minutes

Dégradation par l’enzyme DPP-IV

97% d’homologie au GLP-1 humain avec

- Résistance à la dégradation par les DPP-IV - Auto-aggrégation

- Liaison à l’albumine

GLP-1 endogène (liraglutide)

16

Mesures hygiéno-diététiques et exercice physique

1 ADO 2 ADO ADO +

insuline basale

3 ADO

Programme LEAD / Essai Pratley des études de phase III

à chaque étape de la prise en charge

LEAD 3

Liraglutide monothérapie(vs glimépiride)

LEAD 1

Add-on glimépiride

(vs rosiglitazone)

LEAD 6

Add-on metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant (vs exenatide)

LEAD 2

Add-on metformine

(vs glimépiride)

LEAD 4

Add-on metformine

+ rosiglitazone (vs placebo)

LEAD 5

Add-on metformine

+ glimépiride (vs insuline glargine)

Essai de Pratley

Liraglutide vs sitaglipine

17

Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaire des diabétiques type 2

Hyperglycémie

Poids

Hypertension

Dyslipidémie

18

Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2

Hyperglycémie

poids

Hypertension

Dyslipidémie

19

Efficacité Réduction de l'HbA1c /Pourcentage de patients

atteignent HbA1c < 7%

*Significant vs. comparator. Change in HbA1c for overall population (LEAD-4,-5,-6, lira vs. sita; add-on to diet and exercise failure (LEAD-3); or add-on to previous oral antidaibetic drug monotherapy (LEAD-2,-1) Lira, liraglutide; met, metformin; sita, sitagliptin; SU, sulphonylurea; TZD, thiazolidinedione

0.0

–0.4

–0.6

–0.8

–1.0

–1.2

–1.4

–1.6

–0.2

Ch

an

ge

in

Hb

A1c (

%)

SU add-on

(LEAD-1)

Met add-on

(LEAD-2)

Met + TZD

add-on

(LEAD-4)

Met + SU

add-on

(LEAD-5)

–1.3

–1.5 –1.5

Monotherapie

(LEAD-3)

51% 43%

–1.4

–1.1

–1.6

–1.2

–1.5

–1.1

Met ± SU

add-on

(LEAD-6)

–1.1 –1.1

–0.9 –0.8

–1.1

–0.5

Ex

en

atid

e

Glim

ép

iride

Ro

sig

litazo

ne

Gla

rgin

e

Glim

ép

iride

Pla

ce

bo

–0.8

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg

*

*

*

* * *

*

*

Met add-on

(Lira vs. sita)

Sita

glip

tine

–1.2

*

–1.5 *

–0.9

Marre et al. Diabet Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2);

Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-

2055 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:1447–56 (LIRA-DPP-4i)

43%

51%

28%

35%

42% 36% 35%

42%

22%

58% 54%

28%

53% 46% 54%

43%

43% 55%

22%

21

Hyperglycémie

Poids

Hypertension

Dyslipidaemia

Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2

22

-3,24 -2,87

- 1

+ 0,6

- 2

Liraglutide 1,8 mg/j

Liraglutide 1,2 mg/j

Placebo Glimépiride Rosiglitazone Insuline Glargine Exénatide

Vue d’ensemble de l’efficacité du liraglutide sur la perte de poids

Evo

luti

on

du

po

ids (

kg

)

à 2

6 s

em

ain

es

Garber AJ et al. Lancet 2009;373:473-81.

Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.

Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26:268-278.

Sitagliptine

Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-30.

Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10:2046-55.

Buse JB et al. Lancet 2009; 374: 39-47.

à 6 mois à 1 an

+1

-1

-2

-4

-3

+3

0

+2

LEAD 5 Association

Met + SU

LEAD 6 Association Met +/- SU

LEAD 2 Association

Met

LEAD 1 Association

SU

LEAD 4 Association

Met + TZD

Pratley Association

Met

-1,5

+ 1

-2,8

-2,6

p≤0,01

p≤0,01

p<0,0001

p<0,0001

+0,3

-0,1

2,1

-0,2

p<0,0001

p<0,05

p<0,0001

p<0,0001

p=0,011

p<0,0001

+1,62

-1,8

-0,43

p=0,0001

p<0,0001

NS -3,7

-2,8

-1,2

p<0,0001

23

Liraglutide meta-analyses Poster number 1894 .ADA 2010.

The Human GLP-1 Analog, Liraglutide, Improves BMI and Waist Circumference in Patients with Type 2 Diabetes: Meta-Analysis of Six Phase 3 Trials

B. ZINMAN, S. COLAGIURI, S. MADSBAD, S. BAIN, T. JENSEN, A. FALAHATI and

J. JENDLE.

Efficacité du liraglutide sur la réduction du périmètre abdominal

24

Hyperglycémie

Poids

Hypertension

Dyslipidémie

Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2

26

-0,5 -0,7 -0,9

Significatif *vs placebo ‡vs glimépiride §vs glargine

Liraglutide 1,8 mg/j

Liraglutide 1,2 mg/j

Placebo Glimépiride Rosiglitazone Insuline Glargine Exénatide

Vue d’ensemble de l’efficacité du liraglutide sur la PAS

LEAD 5 Association

Met + SU

LEAD 6 Association Met +/- SU

LEAD 2 Association

Met

LEAD 1 Association

SU

LEAD 4 Association

Met + TZD

Evo

luti

on

de l

a P

AS

(m

mH

g)

0

-1

-2

-3

-4

-5

-7

-6

Garber AJ et al. Lancet 2009;373:473-81.

Nauck M et al. Diabetes Care. 2009;32:84-90.

Marre M et al. Diabetic Medecine 2009;26:268-278.

Pratley Association

Met

Sitagliptine

Zinman B et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-30.

Russell-Jones D et al. Diabetologia. 2009;10:2046-55.

Buse JB et al. Lancet 2009; 374: 39-47.

à 6 mois

+1

-2,3‡

+0,4

- 1,8

-2,8‡ -2,8

-0,9

- 2,3

-2,6

-5,6*

-1,1

-6,7*

+0,5

-1,4

-4,0§

- 2

-2,5

27 27

0

127

128

129

130

131

132

133

134

0 2 4 6 8 10

LS

me

an

s S

BP

(m

mH

g)

Time (weeks)

liraglutide 1.2 mg, n=896

Placebo, n=524

liraglutide 1.8 mg, n=1363

12 14 16 18 20 22 24 26

Mean SBP reduction from baseline at End of Trial:

* 2.59 mmHg (p=0.0008), ** 2.49 mmHg (p=0.003), *** -0.24 mmHg (p=0.7828)

Diminution de la Pression Artérielle Systolique Une diminution notée dès la 2ème semaine de traitement

La baisse de la pression systolique est indépendante d’une

quelconque utilisation de médicaments antihypertenseurs.

.

Fonseca et al EASD 2009

29 29

Effet vasodilatateur direct du GLP-1 via l’activation d’un récepteur

spécifique au niveau vasculaire

Le GLP-1 R est exprimé au niveau du rein dans les cellules tubulaires

proximales du rat

GLP-1 majoration de l’excrétion d’eau et de sodium

Cet effet diurétique et natriurétique a également été mis en évidence

chez l’homme

1. Barragan JM et al. Neural contribution to the effect of glucagon-like peptide-1(7-36 amide)on arterial blood pressure in rats. Am J Physiol 1999 ;277 :E784.

2. Yamamoto H et al. Glucagon-like peptide-1 responsive catecholamine neurons in the area postrema link peropheral glucagon-like peptide-1 with central autonomic control sites. J Neurosci 2003 ;23 :2939.

3. Gutzviller JP et al. Glucagon-like peptide-1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3055-61.

Diminution de la Pression Artérielle Systolique

Mécanismes

30

Hyperglycémie

Poids

Hypertension

Dyslipidémie

Effets du Liraglutide sur les facteurs de risque cardiovasculaires des diabétiques type 2

31 31 Plutzky et al. EASD 2009. Presentation 762. *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.0001 vs baseline.

Amélioration du profil lipidique et des marqueurs du risque cardiovasculaire

Méta analyse des études LEAD

LIRAGLUTIDE (n=1363)

PLACEBO (n=524)

CT (mmol/L) - 0,13 ** + 0,01

LDLc (mmol/L) - 0,20 *** - 0,13 *

HDLc (mmol/L) - 0,04 ** - 0,03 *

FFA (mmol/L) - 0,09 *** - 0,06 *

TG (mmol/L) - 0,20 ** + 0,02

BNP (%) - 11,9 ** + 1,4

hsCRP (%) - 23,1 *** - 3,0

32 32 Pettigrew et al. Diabetic Medicine 2008. - (1) Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

Evolution après 14 semaines de traitement par liraglutide 1.90 mg/jour

PAI-1 = plasminogen activating inhibitor - 1

% C

han

ge v

s p

lace

bo

–40

–30

–20

–10

0

p<0.05

–25%

PAI-1

p<0.01

–38%

BNP

NS

–20%

CRP

p=0.01

–22%

Triglycerides (1)

p values vs. placebo

Amélioration des marqueurs du risque cardiovasculaire

33

liraglutide : conclusion programme LEAD

• Efficacité sur le contrôle glycémique

• Baisse de l’HbA1c : - 1% à -1,5% à 26 semaines

• Efficacité sur le poids

• Réduction pondérale dans le programme LEAD

• Plus importante si IMC initial élevé

• Réduction de la masse grasse viscérale

• Efficacité sur la Pression Artérielle Systolique

• Réduction de la PAS : -2,7 à - 6,7 mmHg vs baseline

• Observée après 2 semaines de traitement, avant la perte de poids

• Plus importante chez les patients DT2 hypertendus

• Tolérance

• Faible risque d’hypoglycémie mais attention à l’association aux sulfamides hypoglycémiants, nécessité d’adaptation des doses

• Les troubles digestifs sont les événements les plus fréquemment rapportés : nausées fréquentes mais transitoires : 7 à 29%

34

Liraglutide : indications

Liraglutide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte pour obtenir un contrôle glycémique

• Liraglutide en association avec :

• La metformine ou

• Un sulfamide hypoglycémiant

chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat

sous metformine ou sulfamide hypoglycémiant en monothérapie à

la dose maximale tolérée.

• Liraglutide en association avec :

• La metformine ou et un sulfamide hypoglycémiant

ou

• La metformine et une thiazolidinedione

chez les patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat sous ces bithérapies.

Après monothérapie Après bithérapie

35

Effets cardio-vasculaires du GLP1 et de

liraglutide

36 36

Expression du récepteur du GLP-1 (GLP-1R) au niveau des structures cardiovasculaires (modèle murin)

Smooth muscle cells

Vascular endothelium

Endocardium

Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.

Cardiomyocytes

Effets cardiovasculaires du GLP-1

Mécanismes

37 37

Majoration significative de l’utilisation

myocardique du glucose au niveau

de cœurs de rat isolés in vitro lors de

l’administration de GLP-1 et dans une

moindre mesure de son métabolite

GLP-1 (9-36)

1. Ban K et al. Cardioprotective and vasodilatory actions of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor are mediated through both Glucagon-Like Peptide 1 receptor dependant and independant pathways. Circulation 2008 ;117 :2340-2350.

2. Zhao T et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts. J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jun;317(3):1106-13. Epub 2006 Feb 17.

Majoration de l’utilisation myocardique du glucose lors de la perfusion de GLP-1

Expliquée par une stimulation de la production de NO et de la translocation des transporteurs de

glucose GLUT-1 et GLUT- 4 sous l’effet du GLP-1

Glu

cose u

pta

ke (

mg/d

Lxm

L/m

in/g

Time (min) Time (min)

p<0.01

55

50

45

40

35

33

5 0 10 15 25 30 35 20

p=0.06

Control

GLP-1 (9-36)

GLP-1

Une action directe du GLP-1 (stimulation de l’AMPc et inhibition de facteurs

apoptotiques tels que caspase-3) mais également une modulation de l’expression

et de l’activité de gènes cardioprotecteurs tels que Akt, GSK3β, PPARβ-δ, Nrf-2 et

HO-1

Effets cardiovasculaires du GLP-1

Mécanismes

38 38

Evolution de la VO2 max

avant et après 5 semaines

(p<0,001 vs contrôle)

L’administration continue par voie SC pendant 5 semaines de GLP-1

(2,5 pmol/kg/min) chez 12 patients (8 diabétiques et 4 non diabétiques)

souffrant d’insuffisance cardiaque chronique (NYHA III ou IV) améliore

significativement la fonction cardiaque avec majoration de la FEVG, de la VO2 max

aussi bien chez les diabétiques que chez les non diabétiques.

Sokos GG et al: Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 12: 694– 699, 2006.

Evolution de la FEVG (LEVF)

avant et après 5 semaines de traitement

(p<0,001 vs contrôle)

Amélioration de la fonction cardiaque

39 39

Effet cardio-protecteur du GLP-1 Modèles d’ischémie

La taille de la zone infarcie est significativement réduite en cas de

perfusion continue de GLP-1 couplée à une injection initiale d’un

inhibiteurde DPP-IV (valine pyrrolidine VP) avant l’induction d’une

ischémie de 30 minutes suivie de 120 minutes de reperfusion

Taille moyenne de la zone infarcie exprimée en

pourcentage de la zone à risque (siège de l’ischémie) :

A = Groupe contrôle (n=6)

B = Groupe VP (n=8)

C = Groupe VP + GLP-1 (n=8)

* p < 0.001 vs. control and VP

Bose AK et al. Glucagon-like Peptide 1 Can Directly Protect the Heart Against Ischemia/Reperfusion Injury. Diabetes. 2005 Jan;54(1):146-51.

Cœurs de rats soumis à des ligatures des coronaires. (Epreuves d’ischémie-reperfusion)

40 40

Effet cardio-protecteur du liraglutide Modèles d’ischémie

Le liraglutide administré à des rats durant les 7 jours

précédant la ligature de l’artère coronaire antérieure gauche

Noyan-Ashraf MH et al. GLP-1R Agonist Liraglutide Activates Cytoprotective Pathways and Improves Outcomes After Experimental Myocardial Infarction in Mice. Diabetes. 2009 Apr;58(4):975-83. Epub 2009 Jan 16.

Taille moyenne de la zone infarcie (exprimée en

pourcentage de la circonférence du VG) dans les

groupes placebo (n=21) et Liraglutide (n=36).

* p = 0,025

Représentation de la taille de la zone infarcie

Réduction significative de la zone infarcie par rapport au groupe contrôle

21 ± 2% versus 29 ± 3%, p = 0.025

Placebo Liraglutide Placebo Liraglutide

Infa

rct (%

)

*

0

10

20

30

41

41

Effets cardiovasculaires du liraglutide :

Etude LEADERTM

Liraglutide Effect and Action in

Diabetes : Evaluation of Cardiovascular

Outcome Results

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179048

42

LEADERTM : Design

• Étude à long terme, multicentrique internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo visant à évaluer les effets du liraglutide sur la survenue d’événements cardiovasculaires

- Phase 4

- Début : Q3 2010

- Environ 9000 patients (dont 75 patients en France)

CRITERES D’INCLUSION

Diabète de type 2 :

• HbA1c 7.0%

• Naïfs de traitement antidiabétique ou traités par ADO ou traités par insuline basale (en monothérapie ou en association à ADO)

• Risque cardiovasculaire élevé

Traitement habituel + liraglutide

Traitement habituel + placebo

R A N D O M I S A T I O N

42 – 60 mois

43 43

CONCLUSION

GLP-1 natif

- Un cardioprotecteur

- Amélioration de la fonction cardiovasculaire

- Amélioration de la fonction endothéliale

Liraglutide

- Réduction de l’hémoglobine glyquée

- Effet bénéfique sur la surcharge pondérale

- Réduction de la pression artérielle systolique

- Amélioration des marqueurs de risque cardiovasculaire

chez le DT2