41
INDANA IN IN dividual dividual D D ata ata AN AN alysis of alysis of A A ntihypertensive ntihypertensive drug drug interventions interventions

INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

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INDANA

ININ dividualdividual DD ataata

ANAN alysis ofalysis of AA ntihypertensive drug ntihypertensive drug

interventionsinterventions

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Objectifs

• Contexte général de la prévention cardiovasculaire chez l ’hypertendu

• Contexte spécifique du programme de recherche INDANA et de la base de données

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OBJECTIFS d’INDANA

• Identification des répondeurs ou des non-

répondeurs au traitement antihypertenseur

• Répondeur = individu chez qui le traitement a évité

un événement qui serait survenu en absence de

traitement

• Non répondeur = individu chez qui le traitement n’a

pas évité la survenue d’un événement, voire en a

provoqué

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20-29

50-59<100 et<70

<120 et<80

<140 et<90

<160 et<95

<170 et<100

<180 et<110

<200 et<120

>=200et/ou 120

0

10

20

30

40

50

60

70

po

uce

nta

ge

s

Age

Catégories de pression artérielle

Figure 3 : Distribution des pressions artérielles chez les hommes du Programme Lyonnais de lutte contre l'hypertension

Distribution de la PA chez l'homme

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20-29

50-59<100 et<70

<120 et<80

<140 et<90

<160 et<95

<170 et<100

<180 et<110

<200 et<120

>=200et/ou 120

0

10

20

30

40

50

60

70

po

uce

nta

ge

s

Age

Catégorie de pression artérielle

Figure 2 : Distribution des pressions artérielles chez les femmes du Programme Lyonnais de lutte contre l'hypertension

Distribution de la PA chez la femme

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0

5

10

15

100 120 140 160 180 200 220

Pression artérielle systolique

Niv

eau

rel

atif

de

risq

ue

AVC

IDM

Relation entre pression artérielle et risque

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Définition de l'hypertension artérielle

• Grand nombre de définitions

• Toutes arbitraires

• La définition actuelle (>140 et ou >90) fait classer comme hypertendu plus de la moitié de la population de plus de 60 ans

• S'agit-il d'une maladie?

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Quel est l'objectif du traitement

antihypertenseur ?

• Baisser la pression artérielle ?

• Réduire le risque d'accidents cardiovasculaires !

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Illustration du concept de « répondeur »

Individus indemnes

(60%)

Individus atteints (40%)

SITUATION SANS TRAITEMENT

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Individus indemnes

(60%)

Individus atteints (40%)

EFFET DU TRAITEMENT

SITUATION SANS TRAITEMENT

Illustration du concept de « répondeur »

Page 12: INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

Individus indemnes

avec ou sans traitement

Individus atteints

malgré le traitement

Individus indemnes grâce au

traitement

Individus indemnes

(60%)

Individus atteints (40%)

EFFET DU TRAITEMENT

20% 20% 60%

SITUATION SANS TRAITEMENT

Illustration du concept de « répondeur »

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Le taux de répondeur (BA = RA x BR)

• Dans l'exemple précédent, 80% des individus prennent le traitement pour rien (non-répondeurs)

• Or c'est une situation très "favorable au traitement", en raison– du haut risque (40%)– de la forte proportion d'accidents évités (50%)

• Pour un hypertendu d'âge moyen sans autre facteur de risque traité 10 ans,– le risque absolu est de l'ordre de 2% en 10 ans (accident vasculaire

cérébral)– la proportion d'accidents évités est de l'ordre de 50%– le bénéfice intéresse donc 1% des individus traités 10 ans

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Individus indemnes

avec ou sans traitement

Individus atteints

malgré le traitement

Individus indemnes grâce au

traitement

1% 1% 98%

EFFET DU TRAITEMENT

Illustration du concept de « répondeur » dans l’HTA

modérée

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Risque traité

Risque non traité

1

10

Notion de modèle d'effet

Droite de modèle d'effet

Droite d'absence d'effet

Zone d'effet délétère

Zone de bénéfice

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Risque traité

Risque non traité

1

10

Accidents prévenus

Accidents non

prévenus

Notion de modèle d'effet

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0

50

100

0 50 100

----- 4 : HTA modérée

…… 1 : Survivants d'AVC

___ 2 : HTA sévère, 3 : sujets âgés

Quelle est la dimension du bénéfice?Pour 1000 patients années :

Les pentes des droites indiquent le risque relatif estimé pour un profil donné d'hypertendus

Les flèches verticales indiquent le bénéfice absolu

1

23

4

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Principales caractéristiques des

données INDANA

• Hypertendus

• Essais comparatifs randomisés– Stratégies thérapeutiques médicamenteuses

(diurétiques ou bêtabloquants en première ligne)– comparées à un traitement placebo / pas de

traitement / soins courants• Suivi moyen de 5 ans

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Processus de collecte des données

Essais Patients Suivi Patients AVC non IDM non Décès Evénemenannées mortels mortels causes majeurs

Données non disponibles

7 essais 1 964 4,6 9 112 36 42 69 147

Données collectées de 1991 à 1996

11 essais 53 799 5,0 270 598 832 1 356 3 299 5 487

Total 55 763 5,0 279 710 868 1 398 3 368 5 634

% / total 96,5% 96,7% 95,8% 97,0% 97,9% 97,4%

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Les essais

Données non Année de Données Année Année dedisponibles publication obtenues d'obtention publication

Hamilton 1964 VA/NHLBI 1995 1977Wolff 1966 HDFP * 1992 1979VAS1 1967 ANBPS 1991 1980VAS2 1970 MRFIT 1992 1982

Weddel 1973 EWPHE * 1991 1985USPHS 1979 UK-MRC-1 * 1993 1985

Oslo 1980 Coope * 1991 1986SHEP-PS 1996 1989SHEP-FS * 1994 1991

STOP * 1994 1991UK-MRC-2 * 1993 1992

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Les essais

Trials No ofpatients

Age Male(%)

SBP/

DBP

Mean FU(years)

Control Blinding

Strategy trial

HDFP 10940 30-69 54 Any > 90 5.0 Usual care Open

Treatment of mild hypertension in adult trials

ANBPS 3427 30-69 63 < 200 95-110 4.0 Placebo Single

MRC-1 17354 35-64 52 < 200 90-109 4.9 Placebo Single

Treatment of hypertension in elderly trials

Coope 884 60-79 30 > 170 or 105-120 4.4 No treat. Open

EWPHE 840 > 60 30 160-239 90-119 4.7 Placebo Double

MRC-2 4396 65-74 42 160-209 < 115 5.8 Placebo Single

SHEP 4736 > 60 43 160-219 < 90 4.5 Placebo Double

STOP 1627 > 70 37 (>180, >90) or >105 2.1 Placebo Double

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Traitements évaluésEssais Traitement de première ligne Deuxième étape de la stratégie Troisième étape

HDFP Chlorthalidone 25-100 mg/j, ou triamtérèneou spironolactone

Réserpine 0,1 à 0,25 mg/j ouméthyldopa

Hydralazine 30 à 200 mg/j,puis guanéthidine 10 à

200 mg/j

ANBPS chlorothiazide 500 mg / J puis 500 mg x 2 /J

methyl-DOPA ou propranolol oupindolol

hydralazine ou clonidine

MRFIT Diététique puis thiazide

EWPHE Hydrochlorothiazide 25 mg et triamtérène50 mg/J, 1 à 2 / J

Alpha-méthyldopa 250 à 2000 mg

MRC35-64 Bendrofluazide 10 mg/j (équivalent à 100mgd'HCTZ) ou propranolol jusqu'à 240 mg/j

Guanéthidine

COOPE Aténolol 100 mg/j Bendrofluazide 5 mg/j (équivalent à50 mg d'HCTZ)

alpha-méthyldopa 500 mg

SHEP-PS chlortalidone 25 à 50 mg/J Hydralazine, ou réserpine, ou metoprolol

SHEP Chlortalidone 12,5 mg/j à 25 mg/J Aténolol 25 à 50 mg/J Réserpine 0,05mg

MRC65-74 Hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5mg (ou dose double) ou aténolol 50 mg

Autre traitement d'étude ou adjonction de nifédipine

VA-NHLBI Chlortalidone 50 à 100 mg Reserpine 0,25 mg

STOP Hydrochlorothiazide 25 mg + amiloride 2,5mg, ou Aténolol 50 mg, ou métoprolol 100

mg, ou pindolol 5 mg

Diurétique et bêtabloquant

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Disponibilité des données

Trial Pub. # Covariates with limitedavailaibility

Number of deaths dueto :

year Controlgroup

Glomerular Uric ECG Ethnic Treatment Heart Coronary Stroke Cardiovascular

All causes

filtration rate acid LVH origin history rate heart disease cause

Coope 1986 465 Av Av Av NA Excl. Av 28 15 50 70

EWPHE 1985 424 Av Av NA NA Av NA 33 31 93 149

HDFP 1979 5455 Av Av Av Av Av Av 148 52 240 421

UK-MRC1 1985 8654 NA NA Av NA Excl. NA 97 27 139 253

UK-MRC2 1992 2213 Av Av Av NA Excl. Av 110 42 180 315

MRFIT 1982 3993 Av Av Av Av Av Av 74 9 95 169

SHEP 1991 2371 Av Av Av Av Av Av 73 14 112 242

STOP 1991 815 Av Av NA NA NA Av 20 15 41 63

Total 24390 596 214 974 1 726

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Travail sur les fichier

• Extraction• Élimination des valeurs aberrantes (générant quelques

données manquantes…)• Vérification de la cohérence avec les publications• Rectification

– dates aberrantes– élimination indue d’observation– harmonisation de la classification des décès– harmonisation du codage (ECG)

• Génération de variables– Pression artérielle pulsée, moyenne– Accidents cardiovasculaires

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Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé

• Modèle de Cox (taux proportionnels)

S = f [0 + 1E + 2V+ 3T + 4M + 5(M*T)]

Où :• S = survie sans accident 0 : intercept• V: vecteur des covariables liées au risque• E : essais cliniques• T: groupe d'allocation thérapeutique• M: modificateur d'effet

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Identification des facteurs de risque : Modèle utilisé

• Procédure de sélection des variables– élimination rétrograde– ajout antérograde– sélection selon la meilleure combinaison

• Recherche d ’interactions entre la variable essai (origine géographique) et les autres variables mesurées initialement

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Liste des variables initiales

• Âge (années)

• PA systolique et diastolique (mmHg)

• Fréquence cardiaque (coups/min)

• Indice de masse corporelle (kg/m²)

• Taille (m),

• Cholestérolémie totale (mmol/l)

• Uricémie (mmol/l)

• Taux de filtration glomérulaire (ml/min)

TFG = (140 - âge) * weight * (1.228 / creatinine) * (0.85 + 0.15 * sex)

• Sexe (hommes = 1, femmes = 0)

• Tabagisme (actuel = 1, autre = 0)

• Antécédent – d’infarctus du myocarde– d ’accident vasculaire cérébral– de diabète– de traitement antihypertenseur

• Hypertrophie ventriculaire gauche /ECG

• Origine ethnique

(Afro-Américain = 1, autre = 0)

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Critères de jugement

• Accident vasculaire cérébral constitué, fatal ou non• Infarctus du myocarde, fatal ou non• Accident cardiovasculaire majeur : Infarctus du

myocarde, accident vasculaire cérébral ou décès cardiovasculaire

• Décès par accident vasculaire cérébral• Décès par infarctus du myocarde• Décès cardiovasculaire• Mortalité totale

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Critères de jugement

non fatal

AVC

fatal

non fatal

IDM

fatal

AutresDC CV

Mortalitétotale

Insuffisance

cardiaque

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Résultats : L'identification des facteurs de risque

Glomerular filtration

rate (-30 µmol/l)

Height (0.1 m)

Total cholesterol(1 mmol/l)

Systolic blood pressure

(15 mmHg)

Smokingstatus

Myocardialinfarctionhistory

Stroke history

Sex

Diabetes history

ECG LVH

Ethnicorigin

Antihypertensive treatment history

Age (10 years)

Uric acid (75 mmol/l)

0

1

2

3

4

5

6

7

Haz

ard

rat

ios

Cardiovascular death

Stroke death

Coronary heart disease death

The INDANA Collaborators, Gueyffier F et al, Circulation 1999 ; e88-e94.

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Interactions entre essais

1

2

3

4

5

6

7

Haz

ard

ratio

s of

ca

rdio

vasc

ular

dea

th f

or m

en c

ompa

red

with

wom

en

Univariate analysisMultivariate analysisCoopeUK-MRC1UK-MRC2Residual

-

1

2

Haz

ard

ratio

s of

car

diov

ascu

lar

deat

h f

or c

hang

es in

hei

ght

(0.1

m h

ighe

r)

Univariate analysis

Multivariate analysis

UK-MRC1

Residual

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Pouvoir discriminant (observés par catégorie de

prédits)

1 2 3 402468

10

Risque observé

Quartiles de risque prédit

Décès cardiovasculaires

Age et sexe Q4/Q1 = 4,86

Modèle saturéQ4/Q1 = 9,04(tabac, PAS, AVC ou IDM, Db, taille, CT, TFG, Acide urique, ethnie, HVG, antiHTA)

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Précision d'un score de prédiction du bénéfice

thérapeutique

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

-1,00 -0,50 0,00 0,50 1

Différence attendue

De

ns

ité

de

pro

ba

bili

Incertitude totale

Quasi incertitude

Bénéfice modesteet précisBénéfice modesteet imprécisBénéfice importantet précis

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Exemple de modificateurs d'effet pour les

antihypertenseurs

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

Haz

ard

rat

io f

or

tre

atm

ent

CHD death Stroke death Stroke, fatal or not CV death Major CV events

<=5051-60

>60

Age (years)

Without

With<=90

90-105

>105

DBP (mmHg)

Smokers

No<=400

401-500

> 500

Uric acid(mmol/L)

ECG LVH

Yes

Heart rate(b/min)

<=7071-90

>90

ECG LVH

With

Without

Smokers

Yes

No

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Modelling cardiovascular death risk

Univariate analysis Multivariate analysis95 % confidence

Variable Risk ratio P Risk ratio interval P

Age (10 years) 2.04 0.0001 2.01 1.81 - 2.24 0.0001Sex 1.93 0.0001 2.60 2.14 - 3.16 0.0001Smoking Status 1.73 0.0001 1.79 1.55 - 2.07 0.0001Systolic blood pressure (15 mmHg) 1.31 0.0001 1.22 1.16 - 1.29 0.0001Diastolic blood pressure (10 mmHg) 1.10 0.0057Stroke history 3.62 0.0001 2.54 1.86 - 3.49 0.0001Myocardial infarction history 2.51 0.0001 1.92 1.49 - 2.47 0.0001Diabetes history 1.87 0.0001 1.65 1.28 - 2.13 0.0001Body mass index (5 Kg/m²) 0.84 0.0001Height (0.1 m) 1.07 0.041 0.88 0.80 - 0.97 0.0114Total cholesterol (1 mmol/l) 1.05 0.0862 1.11 1.05 - 1.17 0.0003

Glomerular filtration rate (-30 µmol/l) 1.79 0.0001 1.27 1.11 - 1.46 0.0006Uric acid (75 mmol/l) 1.25 0.0001 1.13 1.22 - 1.05 0.0010ECG-LVH 2.70 0.0001 2.02 1.59 - 2.56 0.0001Heart rate (10 beats/min) 0.98 0.5654

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Publications

• Protocole (Thérapie 1995)

• Effet du traitement antihypertenseur – selon le sexe (Ann Intern Med 1997)

– chez les survivants d'AVC (Stroke 1997)

– chez les hypertendus après 80 ans (Lancet 1999)

– chez les diabétiques (Diabetes Care 2000)

– dans l ’HTA systolique isolée du sujet âgés (Lancet 2000)

• Analyse des facteurs pronostiques chez les hypertendus (Circulation 1999)

• Variations de l’effet du traitement dans le temps (Statistics in Medicine 1999)

• Risque de décès cardiovasculaire chez l ’hypertendu anglais non traité (BMJ 2001)

• Pression pulsée et risque cardiovasculaire (J Hypertension 2001)

• Analyse de la relation entre PA et risque (courbe en J) (Ann Intern Med 2002)

• Auto-aggravation de l’hypertension artérielle (présentation affichée)

• Effet du traitement antihypertenseur sur la fonction rénale (présentation affichée)

• Part de la réduction thérapeutique du risque expliquée par la baisse de PA (oral)

• Modificateurs de l’effet du traitement (présentations orales)

Page 37: INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

Stroke rate for 1000 patients years

STOP

Coope

SHEPMRC2

MRC1

Coope STOP

SHEPMRC2

HDFP

0

10

20

30

40

0 10 20 30 40

Risk without treatment

Ris

k u

nd

er t

reat

men

t

............. Men_ _ _ _

Women

_____ No effect

Ann.Intern. Med 15th May1997

Page 38: INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

Coronary event rates for 1000 patients years

MRC1

MRC2SHEP

Coope

STOP

HDFP

HDFP

MRC2SHEP

STOP

Coope

MRC10

10

20

30

40

0 10 20 30 40

Risk without treatment

Ris

k u

nd

er t

reat

men

t

............. Men_ _ _ _

Women

_____ No effect

Ann.Intern. Med 15th May1997

Page 39: INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

0 158 333 484 626 743 781 793

Fatal and Non Fatal Stroke

0.25

0.50

1.00

2.00

Year After Inclusion0 1 2 3 4 5 6 7

Page 40: INDANA IN dividual IN dividual D ata D ata AN alysis of AN alysis of A ntihypertensive drug interventions A ntihypertensive drug interventions

0 228 467 696 908 1040 1106 1131

All Coronary Event

0.25

0.50

1.00

2.00

Year After Inclusion0 1 2 3 4 5 6 7

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Sites

• Présentation générale

• http://www.indana.net

• Calcul du score de risque anglais

• http://www.riskscore.org.uk/