C

P

I

O

9

0d

ahiers de nutrition et de diététique (2011) 46, 240—246

HYSIOPATHOLOGIE

nflammation hépatique liée à l’obésité (NASH)�

besity-induced liver inflammation (NASH)

Anne-Marie Cassard-Doulciera,∗,Gabriel Perlemutera,b

a Inserm, U996, service d’hépato-gastroentérologie, hôpital Antoine-Béclère,AP—HP, 154, rue de la porte Trivaux, 92140 Clamart, Franceb Faculté de médecine Paris-Sud, université Paris-Sud, 63, rue Gabriel-Péri,94270 Kremlin-Bicêtre, France

Recu le 25 avril 2011 ; accepté le 24 mai 2011

Disponible sur Internet le 30 juin 2011

MOTS CLÉSNASH ;Inflammationhépatique ;Obésité ;Cellules de Kupffer ;Toléranceimmunitaire

Résumé La maladie du foie liée à la surcharge pondérale (non-alcoholic fatty liver disease[NAFLD]) est la manifestation hépatique du syndrome métabolique et représente actuellementune des pathologies hépatiques les plus courantes dans les pays développés. La NAFLD regroupeun large éventail de lésions du foie, s’étendant de la stéatose pure à l’inflammation hépa-tique, la fibrose, voire une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire. Le recrutement etl’activation des cellules inflammatoires représentent des étapes clés dans la progression dela pathologie hépatique. Seuls les patients présentant une inflammation vont évoluer vers desformes graves de la maladie alors que les patients sans inflammation resteront au stade de lastéatose. Le foie est drainé, d’une part, par le sang provenant du système veineux systémiqueet, d’autre part, par le sang du tractus gastro-intestinal et est donc constamment exposé àdes antigènes alimentaires, des produits bactériens et des agents pathogènes potentiels. Parconséquent, un environnement immunitaire spécifique existe dans le foie. L’immunité innée estlargement développée avec un enrichissement en lymphocytes participant à l’immunité innée,dont les cellules NK et NKT, et une grande quantité de macrophages résidents, dits cellulesde Kupffer. L’homéostasie des lymphocytes est perturbée dans le foie stéatosique : les lym-phocytes NKT et les lymphocytes T régulateurs sont sous-représentés ; la stéatose induit uneaugmentation du recrutement lymphocytaire ; et les cellules de Kupffer présentent un phé-notype pro-inflammatoire. Globalement, l’accumulation de lipides dans le foie est corrélée àla rupture de la tolérance immunitaire qui va participer au développement de l’inflammationhépatique.© 2011 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

� Texte issu d’une conférence donnée par Anne-Marie Cassard-Doulcier lors de la journée du Groupe lipides nutritions lenovembre 2010.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : cassard.doulcier@u-psud.fr (A.-M. Cassard-Doulcier).

007-9960/$ — see front matter © 2011 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.oi:10.1016/j.cnd.2011.05.004

fattythe

iver dis (Nd/o

s shoion wnd ts andInnah NKphocased-inflmunnut

Inflammation hépatique liée à l’obésité (NASH)

KEYWORDSNASH;Liver inflammation;Obesity;Kupffer cells;Immune tolerance

Summary Non-alcoholicbolic syndrome and one ofrefers to a wide range of llogy, namely steatohepatitand fibrosis. Recruitment ansion of NAFLD. Only patientpatients without inflammatthe gastrointestinal tract aantigens, bacterial productronment exists in the liver.lymphocytes, including botso-called Kupffer cells. Lymlator lymphocytes are decreand Kupffer cells show a proliver is correlated to the im© 2011 Société francaise de

Introduction

L’obésité est actuellement un problème majeur de santépublique. En France, la dernière étude épidémiologiqueObépi, dont les résultats ont été publiés en 2009, montreque près de 50 % de la population est en surpoids ou obèse.Parmi la population, 14,5 % a un indice de masse corporel(IMC) supérieur à 30. Aux États-Unis, ces chiffres sont encoreplus inquiétants, puisque dans certains états, 20 à 30 % de lapopulation a un IMC supérieur à 30.

Les pathologies associées à l’obésité sont multiples,on retrouve des pathologies bien connues associées ausyndrome métabolique (insulino-résistance, hypertensionartérielle, perturbations du bilan lipidique, maladies cardio-vasculaires) et des complications mécaniques. On observeactuellement des pathologies émergentes associées à cettesurcharge pondérale : dérégulations du système immuni-taire, augmentation de l’incidence de nombreux cancers etdes complications hépatiques.

L’obésité est actuellement la première cause de maladiehépatique dans les pays occidentaux. Les lésions hépatiquesobservées au cours de l’obésité s’étendent de la stéatoseisolée, réversible et bénigne à l’inflammation hépatique oustéatohépatite (NASH), puis à la fibrose, la cirrhose et aucarcinome hépatocellulaire (CHC) [1] (Fig. 1). La stéatose secaractérise par une accumulation de gouttelettes lipidiquesdans le cytoplasme des hépatocytes. L’évolution vers lastéatohépatite est caractérisée par l’apparition d’infiltratsinflammatoires composés de polymorphonucléaires et decellules mononuclées qui sont principalement des lympho-cytes. La fibrose va apparaître au cours du temps suite àl’inflammation chronique et représente le tissu cicatriciel.Le stade ultime de la fibrose est une cirrhose sur laquellepeut se développer un carcinome hépatocellulaire. Cepen-dant, récemment une étude a montré que le CHC pouvait sedévelopper bien avant le stade de cirrhose [2].

Les dérégulations métaboliques qui mènent àl’accumulation de lipides au niveau des hépatocytesvont toucher toutes les étapes du métabolisme lipidiquequi sont très brièvement : une captation excessive desacides gras libres produits par la lipolyse au niveau dutissu adipeux, une accumulation de triglycérides, uneaugmentation de la lipogénèse hépatique concomitanteà une diminution de la ß-oxydation et une diminution de

241

liver disease (NAFLD) is the liver manifestation of the meta-most common liver diseases in developed countries. NAFLDamage, ranging from pure steatosis to a more severe patho-

ASH) characterized, in addition to steatosis, by inflammationr activation of inflammatory cells is a key issue in the progres-wing inflammation will develop advanced liver disease whereasill remain at the steatotic stage. The liver receives blood from

he systemic venous system and is constantly exposed to foodpotential pathogens. Consequently, a specific immune envi-

te immunity is largely developed with an enrichment of innateand NKT cells and a large amount of resident macrophages,

ytes homeostasy is disturbed in the fatty liver: NKT and T regu-, steatosis induced a higher recruitment of blood lymphocytes

ammatory phenotype. Altogether, the lipid accumulation in thee tolerance disruption leading to the initiation of NASH.rition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

la sécrétion des VLDL. On estime que 20 % des personnesayant une stéatose vont développer une NASH. Les facteursdéclenchant l’apparition d’une inflammation sur un foiestéatosique sont encore largement discutés. Si ces facteurssont mal identifiés, il est maintenant reconnu que le stressoxydant et le microbiote intestinal, en particulier via lesendotoxines bactériennes, jouent un rôle majeur danscette étape. Cependant, le recrutement et l’activationdes cellules immunitaires dans le foie est une étape clédans la progression de la stéatose pure à l’inflammation etdonc, à des formes plus avancées de la maladie hépatique.La transition vers la NASH s’accompagne de l’activationde cellules immunitaires présentent dans le foie qui vontproduire des cytokines et des chimiokines [3].

Immunité du foie et inflammation

L’activation de l’immunité innée est un facteur clédans le déclenchement de l’inflammation, les cellules de

Kupffer (macrophages résidents du foie) constituant lapremière ligne de défense au niveau hépatique. Cetteinflammation va engendrer l’activation de la voie designalisation intracellulaire NFkB. La voie NFkB, via unecascade de phosphorylations et déphosphorylations pro-téiques, va orchestrer la synthèse de cytokines et deschimiokines pro-inflammatoires impliquées dans le recrute-ment et l’activation de cellules inflammatoires par le foie.L’activation de cette voie NFkB permet donc de corréler unphénotype à un profil pro-inflammatoire [4].

Une immunité efficace est le reflet d’un équilibre entrela réponse immune et la tolérance immunitaire. La réponseimmune va permettre l’élimination de tout pathogèneen déclenchant une réponse innée mettant en jeu desmécanismes non spécifiques et si nécessaire, une réponseadaptative hautement spécifique d’un pathogène. La tolé-rance immunitaire permet d’éviter le déclenchement d’uneréponse immune anarchique à des motifs du soi ou à laflore commensale dont fait partie le microbiote intestinalprésenté dans la conférence du Pr P. Cani. Cette balanceimmunitaire, lorsqu’elle est perturbée, va engendrer despathologies spécifiques. Lorsque la tolérance est augmen-tée, on va observer une persistance des pathogènes, avectous les dégâts cellulaires qu’ils peuvent engendrer ou le

242 A.-M. Cassard-Doulcier, G. Perlemuter

F rvéest ie. Ll e part ccuml acidu èse hl l’acp

dmtmcé

cfDaadréacnidfitdpgdpqlep

ldrctdp

igure 1. De la stéatose à la NASH. Les lésions hépatiques obseohépatite (NASH), puis à la fibrose, la cirrhose et au cancer du foipidiques dans le cytoplasme des hépatocytes et la stéatohépatitissu cicatriciel. Les dérégulations métaboliques qui mènent à l’aes étapes du métabolisme lipidique : une captation excessive desne accumulation de triglycérides, une augmentation de la lipogéna sécrétion des VLDL. La transition vers la NASH s’accompagne deroduire des cytokines et des chimiokines.

éveloppement de tumeurs, parce que les cellules du soiodifiées ne seront plus éliminées. Inversement, lorsque la

olérance est diminuée, on va observer le développement dealadies auto-immunes ou des mécanismes d’inflammation

hronique, dues à une réactivité immunitaire anormalementlevée.

Le foie est un organe particulier d’un point de vue de

ette balance immune. Trois-quarts du sang qui irriguent leoie proviennent de l’intestin et de la rate via la veine porte.e ce fait, il est continuellement exposé aux antigèneslimentaires, à ceux provenant du microbiote intestinale,insi qu’aux éventuels microorganismes pathogènes. Le foieoit donc être capable de maintenir un état de tolé-ance immunitaire envers les antigènes intestinaux tout entant capable de générer une réponse efficace contre lesgresseurs pathogènes. De plus, le foie est également leimetière d’un grand nombre de cellules apoptotiques etécrotiques de l’organisme, y compris celles du systèmemmunitaire. Afin d’assurer cette fonction, le foie est doté’une répartition spécifique en cellules de l’immunité. Leoie est en effet un organe riche en cellules de l’immuniténnée dont le rôle va être d’éviter le déclenchement deoute réaction immunitaire malgré la présence de taux’antigènes que n’importe quel autre organe ne toléreraitas, ce qui fait du foie un organe naturellement toléri-ène [5,6]. Environ 50 % des cellules non hépatocytaires sontes cellules de l’immunité (Fig. 2). On observe une pro-ortion de cellules impliquées dans l’immunité innée tellesue les macrophages et les cellules NK élevée. Les cel-ules NK représentent jusqu’à 30 % du pool lymphocytairet 20 % des cellules non hépatocytaires sont des macro-hages ou cellules de Kupffer, ce qui fait du foie l’organe

(lspc

t2lT1lpppe

pêapsled

au cours de l’obésité s’étendent de la stéatose isolée à la stéa-a stéatose est caractérisée par une accumulation de gouttelettesl’apparition d’infiltrats inflammatoires. La fibrose représente le

ulation de lipides au niveau des hépatocytes vont toucher touteses gras libres produits par la lipolyse au niveau du tissu adipeux,épatique, une diminution de la ß-oxydation et une diminution de

tivation de cellules immunitaires présentent dans le foie qui vont

e plus riche en macrophages. Les macrophages matures, etonc résidents d’un tissu, acquièrent des fonctions et desécepteurs spécifiques au cours de leur différenciation. Lesellules de Kupffer phagocytent les cellules parenchyma-euses du foie en cours d’apoptose et exercent une fonctione clairance des composants bactériens. Les macrophageseuvent s’orienter vers un phénotype pro-inflammatoire

M1) ou anti-inflammatoire (M2) qui va permettre de modu-er la réponse immunitaire. Un phénotype M1 entraînant laécrétion de cytokines/chimiokines pro-inflammatoires. Uneartie du pouvoir tolérigène du foie est dû au fait que lesellules de Kupffer ont un phénotype tolérant.

Les cellules NKT représentent 26 % des lymphocytes hépa-iques, contrairement au sang où elles ne représentent que%. Ces cellules ont une capacité de réponse rapide et ont

a faculté de sécréter simultanément des cytokines de typeh1, comme l’IFN-�, et Th2, comme l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-0, et ainsi d’orienter la réponse immune. En fonction de’environnement, les lymphocytes NKT immuno-régulateurseuvent créer soit un environnement tolérogène via la forteroduction d’IL-10, soit participer à l’immunité contre lesathogènes, tels que les bactéries, les virus et les parasites,n sécrétant de l’IFN-�.

Le foie contient comme tous les organes, des lym-hocytes B, des lymphocytes ��-T CD4+ et CD8+ qui vonttre classiquement impliqués dans la réponse immunitairedaptative. Là encore, on retrouve des différences de pro-ortions puisque le ratio CD4+/CD8+ est l’inverse de celui duang périphérique. Les lymphocytes ��-T, qui présentent àa fois des caractéristiques de cellules de l’immunité innéet adaptative, expriment un récepteur de reconnaissancees antigènes de moins grande diversité. Dans le foie, on

Inflammation hépatique liée à l’obésité (NASH) 243

% cellules hépatiques

Kupffer

20%

lymphocytes25%

stellaire

1%

LSEC

49%

biliaire

5%

% leucocytes hépatiques

NK

31%T

T

6%B 6%

Cellules de KupfferPro-infammatoires M1Anti-inflammatoires M2

Cellules NK

Lymphocytes T

Lymphocytes NKT

phoc des

phophopho

Immunitéinnée

mainns l’ient juparticent qsente l’im

NKT26%

31%

% cellules sanguines

NKT

NK

T

TB

13%

72%

2%

10%3%

Lym1à2%

LymLymLym

Figure 2. Distribution des populations cellulaires dans le foie hul’immunité. On observe une proportion de cellules impliquées dades macrophages (cellules de Kupffer) et les cellules NK représentrégulateurs peuvent créer soit un environnement tolérogène, soitlymphocytes hépatiques, contrairement au sang où ils ne représentB, des lymphocytes ��-T CD4+ et CD8+ mais ces populations reprélymphocytes ��-T, qui présentent des caractéristiques de cellules dnombreux.

observe que cette population (8 %) est plus représentée que

dans le sang (2 %). On observe également des lymphocytes Trégulateurs (Treg) qui sont des lymphocytes supresseurs dela réponse immune adaptative.

L’apparition d’une inflammation chronique dans le foiepeut donc être vue comme une rupture de la tolérance hépa-tique (Fig. 3). Le fait que la stéatose soit un pré-requis àl’évolution de la NASH suggère un rôle des lipides dans larupture de cette tolérance. Il s’agit donc de faire le pointsur les perturbations immunitaires et les anomalies des lym-phocytes intrahépatiques qui vont être observées sur un foiestéatosique ou dans la NASH et qui pourraient jouer un rôledans la rupture de la tolérance immune exercée par le foie.

Les dérégulations lymphocytaires dans laNASH

Les lymphocytes NKT

La première anomalie lymphocytaire décrite dans la NASHa été faite par le laboratoire d’A.-M. Diehl en 2000 [7]. Cegroupe a montré que la stéatose hépatique était associée àune diminution du pourcentage de lymphocytes NKT. Alorsque l’on observe un pourcentage de 21 % de NKT chez la sou-ris témoin, celui-ci est de 4 % chez la souris obèse ob/ob.

ytes Treg lymphocytes

cytes T-CD4+cytes T-CD8+cytes B

Supresseur

Activateur/Supresseur Modulation dela réponseadaptative

Réponseadaptative

. Environ 50 % des cellules non hépatocytaires sont des cellules demmunité innée élevée : 20 % des cellules non hépatocytaires sontsqu’à 30 % du pool lymphocytaire. Les lymphocytes NKT, immuno-iper à l’immunité contre les pathogènes et représentent 26 % desue 2 %. Le foie contient, comme tous les organes, des lymphocytesent un pourcentage deux fois moins grand que dans le sang. Les

munité innée et adaptative, sont à l’inverse deux à trois fois plus

Les études ont montré que cette baisse de lymphocytes

NKT était due à une augmentation de leur apoptose. Onobserve par ailleurs, un profil pro-inflammatoire des cellulesNKT présentes [8]. Une étude récente a montré que chezl’homme, la diminution du nombre de lymphocytes NKT estégalement corrélée avec le degré de stéatose [9].

Pour tester le rôle potentiel de cellules immunitairesdans une pathologie, on peut, chez la souris, restaurer lenombre de ces cellules par un transfert adoptif. Ce trans-fert consiste à purifier des lymphocytes à partir d’une sourisdonneuse et à les injecter en intraveineuse chez une sourisreceveuse.

Pour tester le rôle potentiel des lymphocytes NKT dansla NASH, des transferts adoptifs de NKT ont donc étéréalisés chez des souris receveuses obèses ob/ob. Lesrésultats sont spectaculaires puisque seulement 12 joursaprès le transfert, on constate une diminution de la stéa-tose, une amélioration des transaminases hépatiques, refletde l’atteinte hépatique, ainsi qu’une amélioration de latolérance au glucose. La restauration du nombre de lym-phocytes NKT permet donc de modérer la stéatose etla sensibilité au glucose dans des études à court terme[10].

Il est également possible de restaurer un nombre decellules NKT hépatique par des traitements chez la sou-ris. Le traitement de souris obèses par des probiotiques, en

244 A.-M. Cassard-Doulcier, G. Perlemuter

F idest argées présl lympl ité ài ent

lmcalàkdcpes[

rErdmlcppbNcdlp[le

dN

L

Ll

igure 3. Rupture de la tolérance dans le foie stéatosique. Les lipolérance hépatique. Cela est associée à des cellules de Kupffer chtéatosiques diminuent le nombre de lymphocytes NKT et les NKTa réponse inflammatoire. On a également un nombre diminué de’activation immunitaire. De plus, le foie stéatosique a une capacmmunitaires au niveau du foie stéatosique concourt au développem

’occurrence un mélange bactérien, le VSL3, a permis deontrer plusieurs choses. Les probiotiques induisent chez

es souris traitées une prise de poids plus modérée, unemélioration de la tolérance au glucose et une diminution dea stéatose. Cette diminution de l’inflammation est associée

une diminution de la sécrétion des cytokines et chimio-ines pro-inflammatoires et à une diminution de l’activation

e la voie NFkB. Mais ce qui est particulièrement intéressanthez ces animaux, c’est la restauration d’un nombre de lym-hocytes NKT proche de la normale. La population de NKTst de 27 % chez les souris témoins, chute à 10 % chez lesouris obèses et est de 21 % chez les souris obèses traitées11].

Les perturbations observées sur les cellules NKT pour-aient directement être dues aux lipides stockées par le foie.n effet, les cellules NKT, qui expriment un répertoire TCRestreint, reconnaissent des antigènes de nature glycolipi-ique présentés par un sous-type de molécules du complexeajeur d’histocompatibilité, le CD1d. Actuellement, les

ipides endogènes identifiés comme capables d’activer lesellules NKT sont issus du métabolisme des céramides etroviennent principalement de la dégradation des glycos-hingolipides membranaires, soit des glycosphingolipidesactériens. La maturation et l’activation des lymphocytesKT sont étroitement liées à l’expression du CD1d sur lesellules présentatrices d’antigène qui sont les cellules den-ritiques et les macrophages. Cependant, dans le foie,e CD1d est également exprimé par les hépatocytes quieuvent donc potentiellement présenter l’antigène aux NKT12]. Or il a été montré que dans les hépatocytes d’obèses,e CD1d était moins exprimé à cause d’un stress du reticulumndoplasmique et que le simple fait de stocker des lipides

fstoletTdhddadh

pcapetr

t

stockés par le foie stéatosique sont à l’origine d’une rupture de las en lipides et ayant un profil pro-inflammatoire. Les hépatocytes

entes ont un profil pro-inflammatoire et sont donc activateurs dehocytes Treg qui ne peuvent plus exercer leur rôle inhibiteur surrecruter des lymphocytes augmentés. Ce cumul de dérégulationsde la NASH.

ans un hépatocytes participe à un défaut des lymphocytesKT [13].

es lymphocytes T régulateurs (Treg)

es lymphocytes Treg sont des lymphocytes supresseurs dea réponse immune. Chez l’obèse, le nombre de Treg dans le

oie stéatosique est diminué. Ces lymphocytes qui repré-entent 5 % des lymphocytes CD4+ dans un foie de sourisémoin ne représentent plus que 2 % dans un foie de sourisbèse. Même si cette baisse peut paraître faible, ces cel-ules sont des supresseurs puissants de la réponse immunet une telle diminution est associée à de réelles dysfonc-ions de l’immunité. Si on réalise un transfert adoptif dereg chez des souris obèses, on observe une normalisationes transaminases, témoin d’une amélioration de la fonctionépatique. De même que pour les lymphocytes NKT, cetteiminution du nombre de Treg est due à une augmentatione leur apoptose. Le traitement des souris obèses avec desntioxydants montrent que l’on peut restaurer le nombree Treg chez ces souris obèses et reverser les anomaliesépatiques [14].

La stéatose est donc associée à des perturbations desopulations lymphocytaires intrahépatiques. Cependant, auours de la réponse inflammatoire activée en réponse à ungent pathogène, les cellules circulantes recoivent un signalour migrer sur le site de l’inflammation et cette migrationst gouvernée par l’action de chimiokines et de leurs récep-eurs. Toute anomalie de migration peut donc générer deséponses immunes inadaptées.

Le recrutement lymphocytaire. Afin d’étudier les éven-uelles perturbations des migrations de lymphocytes au

Inflammation hépatique liée à l’obésité (NASH)

cours de la stéatose, des transferts adoptifs de lympho-cytes ont été réalisés. Des lymphocytes provenant des sourisobèses marqués par un fluorochrome et des lymphocytes dessouris témoins marqués par un autre fluorochrome ont ététransférés à une souris receveuse témoin. On analyse ensuiteles lymphocytes ayant migré vers le foie. Dans ces condi-tions, il a été observé que les lymphocytes T CD4+ et T CD8+,mais également les lymphocytes B des souris obèses, ont unecapacité accrue à migrer vers le foie. On a donc un défautimmunitaire directement lié aux lymphocytes lorsqu’ils pro-viennent d’une souris obèse. La capacité du foie stéatosiqueà recruter des lymphocytes a également été testée. Deslymphocytes de souris témoin sont transférés soit à une sou-ris témoin, soit à une souris obèse. Dans ces conditions, onobserve que quels que soient les lymphocytes, le foie stéa-tosique induit un recrutement augmenté des lymphocytespar rapport à un foie de souris témoin [15]. Le foie stéa-tosique va donc engendrer un recrutement augmenté delymphocytes participant à l’infiltrat inflammatoire dans laNASH.

Les cellules de Kupffer

On a vu que les différentes classes de lymphocytes sontderégulées. Les lipides semblent bien interférer sur cesrégulations au moins via les hépatocytes pour les lym-phocytes NKT. Le foie stéatosique induit un recrutementaugmenté des lymphocytes vers le foie. Les cellules deKupffer, très nombreuses dans le foie, vont être les cel-lules majoritairement impliquées dans la réponse précocede l’inflammation. On a vu précédemment que les cel-lules de Kupffer participaient à la tolérance hépatique. Desanomalies de la phagocytose des cellules de Kupffer avaitdéjà été identifié chez les souris obèses ob/ob [16]. Cettedéficience des cellules de Kupffer pourrait conduire à uneclairance imparfaite des composants bactériens de la cir-culation hépatique et participer à la baisse de la tolérancehépatique.

Les macrophages sont des cellules dont le besoin enlipides membranaires est essentiel afin d’assurer la phagocy-tose et générer les lysosomes indispensables à l’élimination

des pathogènes. Les macrophages peuvent capter des lipidesdont des lipides modifiés et cela vous sera détaillé par le PrP. Lesnik. On sait également que la synthèse du cholestérolet son estérification joue un rôle dans la fonction macropha-gique [17]. Récemment, il a été montré que la maturationdu monocyte en macrophage dépend de l’activation de sapropre lipogénèse concomitante à une inhibition de la syn-thèse de cholestérol [18]. Le stockage de lipides spécifiquesdans le macrophage peut donc être dû non seulement à descaptations de lipides mais également à des modifications dessynthèses intramacrophagiques. Des études menées dansnotre laboratoire montrent que les lipides intramacropha-giques interfèrent avec le phénotype des cellules de Kupfferchez les souris obèses et que ces cellules sont donc desacteurs précoces dans les dérégulations immunitaires obser-vées lors de la stéatose (données en cours de publication). Ila récemment été démontré que les macrophages pouvaientêtre des activateurs des cellules NKT [19]. Les NKT étantactivés par des antigènes lipidiques de type céramides, onpourrait mettre en évidence des dérivés lipidiques spécifi-quement impliqués dans cette activation dans les cellulesde Kupffer.

Pour résumer, les lipides stockés par le foie stéatosiquesont à l’origine d’une rupture de la tolérance hépatique.Cela est associée à des cellules de Kupffer chargées en

[

[

[

245

lipides et ayant un profil pro-inflammatoire. Les hépato-cytes stéatosiques diminuent le nombre de lymphocytesNKT et les NKT présentes ont un profil pro-inflammatoireet sont donc activateurs de la réponse inflammatoire. Ona également une diminution de lymphocytes Treg qui nepeuvent plus exercer leur rôle inhibiteur sur l’activationimmunitaire. De plus, le foie stéatosique a une capacité àrecruter des lymphocytes augmentés. Ce cumul de dérégu-lations immunitaires au niveau du foie stéatosique concoureau développement de la NASH. Il est clair à l’heure actuelleque les lipides sont spécifiquement impliqués dans la rupturede la tolérance hépatique. Cependant, dans la mesure oùseulement 20 % des patients obèses ayant une stéatose vontdévelopper une NASH, la nature des lipides spécifiquementimpliqués reste à éclaircir.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

Remerciements

Ce travail a recu le soutien de l’Inserm de l’AFEF de la SNFGEet d’un PNR-Diabète.

Références

[1] Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ,Cummings OW, et al. Design and validation of a histologicalscoring system for non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology2005;41:1313—21.

[2] Paradis V, Zalinski S, Chelbi E, Guedj N, Degos F, Vilgrain V,et al. Hepatocellular carcinomas in patients with metabolicsyndrome often develop without significant liver fibrosis: apathological analysis. Hepatology 2009;49:851—9.

[3] Perlemuter G, Bigorgne A, Cassard-Doulcier AM, Naveau S. Non-alcoholic fatty liver disease: from pathogenesis to patient care.Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:458—69.

[4] Ghosh S, Hayden MS. New regulators of NF-kappaB in inflam-mation. Nat Rev Immunol 2008;8:837—48.

[5] Crispe IN. Hepatic T cells and liver tolerance. Nat Rev Immunol2003;3:51—62.

[6] Crispe IN. The liver as a lymphoid organ. Annu Rev Immunol2009;27:147—63.

[7] Guebre-Xabier M, Yang S, Lin HZ, Schwenk R, Krzych U,Diehl AM. Altered hepatic lymphocyte subpopulations inobesity-related murine fatty livers: potential mechanism forsensitisation to liver damage. Hepatology 2000;31:633—40.

[8] Li Z, Soloski MJ, Diehl AM. Dietary factors alter hepatic innateimmune system in mice with non-alcoholic fatty liver disease.Hepatology 2005;42:880—5.

[9] Kremer M, Thomas E, Milton RJ, Perry AW, van Rooijen N,Wheeler MD, et al. Kupffer cell and interleukin-12-dependentloss of natural killer T cells in hepatosteatosis. Hepatology2010;51:130—41.

10] Elinav E, Pappo O, Sklair-Levy M, Margalit M, Shibolet O, GomoriM, et al. Adoptive transfer of regulatory NKT lymphocytes ame-liorates non-alcoholic steatohepatitis and glucose intolerancein ob/ob mice and is associated with intrahepatic CD8 trapping.J Pathol 2006;209:121—8.

11] Ma X, Hua J, Li Z. Probiotics improve high fat diet-inducedhepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepaticNKT cells. J Hepatol 2008;49:821—30.

12] Geissmann F, Cameron TO, Sidobre S, Manlongat N, Kronen-berg M, Briskin MJ, et al. Intravascular immune surveillance

2

[

[

[

46

by CXCR6+ NKT cells patrolling liver sinusoids. PLoS Biol2005;3:e113.

13] Yang L, Jhaveri R, Huang J, Qi Y, Diehl AM. Endoplasmic reti-culum stress, hepatocyte CD1d and NKT cell abnormalities inmurine fatty livers. Lab Invest 2007;87:927—37.

14] Ma X, Hua J, Mohamood AR, Hamad AR, Ravi R, Li Z. Ahigh-fat diet and regulatory T cells influence susceptibility toendotoxin-induced liver injury. Hepatology 2007;46:1519—29.

15] Bigorgne AE, Bouchet-Delbos L, Naveau S, Dagher I, Pre-vot S, Durand-Gasselin I, et al. Obesity-induced lymphocytehyperresponsiveness to chemokines: a new mechanism ofFatty liver inflammation in obese mice. Gastroenterology2008;134:1459—69.

[

[

[

[

A.-M. Cassard-Doulcier, G. Perlemuter

16] Lee FY, Li Y, Yang EK, Yang SQ, Lin HZ, Trush MA, et al. Phenoty-pic abnormalities in macrophages from leptin-deficient, obesemice. Am J Physiol 1999;276:C386—394.

17] Zhang L, Chawla A. Role of PPARgamma in macrophage biologyand atherosclerosis. Trends Endocrinol Metab 2004;15:500—5.

18] Ecker J, Liebisch G, Englmaier M, Grandl M, Robenek H, SchmitzG. Induction of fatty acid synthesis is a key requirement forphagocytic differentiation of human monocytes. Proc Natl AcadSci U S A 2010;107:7817—22.

19] Barral P, Polzella P, Bruckbauer A, van Rooijen N, Besra GS,Cerundolo V, et al. CD169(+) macrophages present lipid anti-gens to mediate early activation of iNKT cells in lymph nodes.Nat Immunol 2010;11:303—12.