Upload
apolline-guillet
View
106
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Inhibition du métabolisme de phase 1 et conséquences
Joubert Maxime / Barichard TristanTT de biométabolisme
Sujet 3.2
16/11/07ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Introduction Xénobiotiques biotransformés par de
nombreuses réactions, les premières constituent celles de phase I
En phase I interviennent des cytochromes P450 et des hydrolases
On va étudier les P450 P450 sont des enzymes donc
potentiellement inhibés
1/15
Plan
I. Inhibitions des P4501-Place des P450 et rôle
2-Les inhibitions réversibles
3-Les inhibitions irréversibles
II. Conséquences1-Interactions bénéfiques
2-Interactions non désirées
2/15
P450 dans l’organisme
I.1 Place des P450 et rôles
Réactions appliquées aux xénobiotiques
Phase 1: Fonctionnalisation, obtention de molécules polaires
Localisation P450: ubiquitaire, réticulums
endoplasmiques, 70% sont présents dans le foie
Cofacteurs: O2, NADPH2 et NADH
Temps de demi-vie: 24H
3/15
Structure des P450 P450 = Hème + Apoprotéine Hème = protoporphyrine + fer
Equilibre: fer hexacoordonné dit de bas spin/fer pentacoordonné dit de haut spin
Interaction substrat ou inhibiteur: déplacement de l’équilibre
I.1 Place des P450 et rôles
4/15
Les inhibitions réversibles (1)
Réversibles car mise en jeu de liaisons de faible énergie
3 types: compétitive, non-compétitive et incompétitive
Souvent inhibitions mixtes
5/15
Inhibiteurs compétitifs: Liaison au site actif → blocage de l’activité enzymatique Fréquent dans les interactions médicamenteuses
Autres inhibiteurs Ne se lient pas au niveau du site actif
Non-compétitifs: A l’enzyme libre Incompétitifs: Au complexe enzyme-substrat
Phénomènes moins fréquents
Les inhibitions réversibles (2)
6/15
Les inhibitions irréversibles
Irréversibles car liaison covalente avec le fer
2 types selon la provenance de l’inhibiteur: Inactivation par le composé directement Inactivation suicide par les produits résultants de
l’action catalytique de l’enzyme. Saturable, dépendante des cofacteurs et du temps
7/15
II. Conséquences Nombreuses inhibitions:
Source: PHARMA-FLASH, Volume 29, N°4, 2002
8/15
II.1 Inhibition suite à une pathologie
Phase aiguë de la réaction inflammatoire:
IL-1 et IL-6 inhibent les P450 hépatiques
Intensification de la réaction inflammatoire
Risque: possibilité syndrome de réponse inflammatoire systémique
9/15
II.2 Interactions bénéfiques
Par augmentation de la biodisponibilité: Effet de choc, rapidité Diminution de la dose thérapeutique → diminution du coût→ diminution des résistances
Exemple:insectepyréthrine
CYP3A4Dégradation partiellepipéronyl
butoxyde-
mort
résistance
Augmentatio
n biodisponibilité
10/15
II.2 Interactions bénéfiques
saquinavir (antirétroviral HIV-1) + ritonavir, inhibiteur suicide du CYP3A4
ciclosporine (contre le rejet des greffes) + kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4
Effets indésirables: l’érythromycine, inhibiteur puissant de la CYP3A4 augmente le risque de toxicité rénale aiguë par la cyclosporine
Autres exemples:
Limites:
11/15
II.3 Interactions non désirées
CYP3A4 → 30% des P450 du foie 50% activité métabolique
Donc principale enzyme concernée.
Provoquées: Par l’alimentation Par le schéma thérapeutique
12/15
Provoquées par l’alimentation (exemples):
Jus de pamplemousse:
substances inhibant les CYP3A4 intestinales
Source: Greenblatt et al, Clin Pharmacol Ther, 2003
→ danger: avec simvastatine, l'atorvastatine
Mécanisme:
augmentation de la biodisponibilité des molécules
II.3 Interactions non désirées
13/15
II.3 Interactions néfastes Provoquées par le schéma thérapeutique (exemple):
Source: Hsyu et al, Antimicrob Agents Chemothers, 2001
Dégradation partielle: effet normal
CYP3A4-
rhabdomyolyse
Traitement:
hypercholesterolémie (Maladie athéromateuse)
14/15
Conclusion Les inhibitions augmentent la
biodisponibilité des xénobiotiques Interactions médicamenteuses à ne pas
négliger
Connaissances nécessaires: Diminuer les risques en clinique Développer de nouvelles voies
thérapeutiques
15/15