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Intervenant: Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo Nouvelles Tendances BPF CTP Tecnologie di Processo est une société certifiée:

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  • Intervenant: Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo Nouvelles Tendances BPF CTP Tecnologie di Processo est une socit certifie:
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  • 2 SCHEMA DE LA RELATION Panorama du XXI Sicle La nouvelle stratgie BPF Outils pour les nouvelles BPF Analyse du Risque CAPA PQR Statistiques CTD / eCTD Rle de lIngnierie Conclusions
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  • 3 Annes Obscures 1978 cGMP 21 CFR parts 210-211 1980 Validations 1990 Validation des Systmes Informatiss 2000 ? Les vnements BPF du XX Sicle
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  • 4 Panorama du XXI Sicle Internet Nouvelles technologies biologiques Globalisation Terrorisme et guerres Nouvelles pathologies Demande pressante pour une plus grande efficacit ddie aux moyens mis en uvre pour la scurit sanitaire et linformation scientifique
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  • 5 Jusquau 2000 lattitude de FDA dans le contrle de la production pharmaceutique tait oriente garantir de faon rigide lapplication des rglementations. VIEILLE APPROCHE VIEILLE APPROCHE PREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LES REGLEMENTATIONS Les formalits rglementaires ncessaires pour une innovation technologique, mme damlioration, (par ex., lautomation des procds dentreprise et de production laide de systmes informatiss), comportaient le risque dun rsultat ngatif lors des inspections, dcourageant ainsi linnovation.
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  • 6 Panorama du XXI Sicle FDA a compris que cette attitude reprsentait un grave obstacle pour offrir la population les meilleurs moyens pour la scurit sanitaire, et a dcidment chang de route, rdigeant des documents o lon demande dune faon explicite lemploi des techniques dvaluation des risques comme instrument fondamental pour la connaissance du processus et comme base scientifique des dcisions. NOUVELLE APPROCHE NOUVELLE APPROCHE PREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LE RISK MANAGEMENT
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  • 7 La nouvelle stratgie BPF Risk Management Guidance for Industry Process Analytical Technologies - A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance Guidance for Industry - Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations 2004 2006 Lancement de la notion de Risk-Based Approach: The Gold Sheet - May 2000: La gestion du risque est en train dtre exploite par la FDA comme tant la prochaine tape dans lvolution des BPF pharmaceutiques 2000 Plan dAction Stratgique de la FDA2003
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  • 8 Annes Obscures 1978 cGMP 21 CFR parts 210-211 1980 Validations 1990 Validation des Systmes Informatiss 2000 Risk Management Panorama du XXI Sicle Quality by Design Amlioration continue
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  • 9 La nouvelle stratgie BPF Rception niveau international 2005 ICH Q8 Dveloppement Pharmaceutique 2007 ICH Q10 Systme Qualit Version 12.0, step 2 Document 2005 ICH Q9 Gestion des risques de qualit
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  • 10 Risque en corrlation avec le Systme de Qualit Risque en corrlation avec le procd/produit bas haut Q10 Gestion de la Qualit Q8 Dveloppement Pharmaceutique Amlioration Continue Employant Q9 et PAT La nouvelle stratgie BPF
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  • 11 De: FDA Strategic Action Plan Aot 2003 Dclaration de la Mission : La FDA est aussi responsable pour faire progresser la Sant Publique en aidant acclrer les innovations qui rendent les mdicaments plus efficaces, sans danger et plus accessibles La FDA a identifi la gestion efficace du risque comme une premire orientation pour assurer lutilisation effective de ses ressources et liste ces challenges. La gestion efficace du risque ncessite lutilisation des meilleures donnes scientifiques, le dveloppement des Standards de Qualit, et lutilisation des systmes efficaces et des pratiques qui fournissent des dcisions claires et concistantes et des communications pour le public Amricain et les industries soumises la rglementation.
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  • 12 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 BACKGROUND l Industrie Pharmaceutique a gnralement t hsitante introduire des systmes innovants pour les secteurs de la production, et ce pour plusieurs raisons. Par exemple, une des raisons frquemment cite est le le doute rglementaire,qui peut rsulter de la perception que notre systme de rgulation existant est rigide et dfavorable lintroduction de nouvelles technologies. La production Pharmaceutique aura besoin dutiliser linnovation, les connaissances scientifiques et de lingnirie de pointe, et ce avec les meilleurs principes de gestion de la qualit pour rpondre aux challenges des nouvelles dcouvertes et manires de faire du business. Les rglementations doivent aussi se monter la hauteur des challenges.
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  • 13 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 Le but du PAT est de rhausser la comprhention et le contrle des procds de fabrication, ce qui est cohrent avec notre Systme Qualit actuel pour les mdicaments : On ne peut pas tester la Qualit sur les Produits, elle doit tre construite ou projete.
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  • 14 De: Guidance for Industry - PAT - Septembre 2004 Il y a plusieurs outils disponibles pour permettre la comprhention des procds... Dans le cadre du PAT, ces outils peuvent tre classs selon ce qui suit : Outils multivaris pour la conception, lacquisition de donnes et lanalyse Analyseurs de procds Outils de contrle de procds Des outils damlioration continue et de gestion des connaissances Une combinaison approprie de quelques uns ou de tous ces outils peut tre applique pour une opration unitaire, ou pour un procd de fabrication entier et son systme Assurance Qualit.
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  • 15 De: Guidance for Industry - Quality Systems Approach - Septembre 2006 Au sommet de la philosophie traitant des recommandations cGMP et des systmes qualit robustes et modernes on trouve : La Qualit doit tre labore dans le produit, et contrler le produit uniquement ne suffit pas pour en assurer sa qualit. .Il est important que nous puissions harmoniser les cGMP pour une extension possible avec dautres systmes de gestion de la qualit mondialement utiliss incluant ISO 9000, les recommandations pour la gestion de la qualit pharmaceutique non U.S., et les rglementations propres la FDA pour les systmes qualit relatifs aux dispositifs mdicauxla convergence des principes de gestion de la qualit travers les diffrentes rgions et parmi les types de produits divers est trs souhaite.
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  • 16 De: Guidance for Industry - Quality Systems Approach - Septembre 2006 Un Systme Qualit peut fournir le cadre ncessaire pour limplantation de : La Qualit par le design (Construire dans la qualit, depuis la phase de dveloppement et tout au long du cycle de vie des produits), Lamlioration Continue, La gestion du risque dans le procd de fabrication du mdicament.
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  • 17 Outils pour les nouvelles BPF Analyse de risque FDA Strategic Action Plan (Aug. 2003) FDA Guidance for Industry - PAT (Sept. 2004) ICH Q9 Quality Risk Management (Nov. 2005) CAPA (Corrective and Preventive Action) 21 CFR 820.100 FDA Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current GMP Regulations (Sept. 2006) Product Quality Review ( Revue Qualit du Produit ) EU GMP Cap.1 Gestion de la Qualit(rev. Oct. 2005)
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  • 18 Outils pour les nouvelles BPF Statistique ICH Q8 Developpement Pharmaceutique (Nov. 2005) FDA Guidance for Industry PAT (Sept. 2004) CTD / eCTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999) Vol 2B - Eudralex/Pharmaceutical Legislation Notice to Applicants Presentation and content of the dossier (1998 Rev. of Module 1 - Administrative information Application form - Oct. 2005) ICH M2 EWG Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 Feb. 2004) Rle de lIngnierie EU GMP Annex 15 Qualification et Validation (Sept. 2001) ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guides for new and renovated facilities
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  • 19 Risk Analysis Le document ICH Q9 est spcifiquement ddi au Risk Management (Gestion du Risque ), dans le but de fournir une structure qui peut tre applique tous les aspects de la qualit pharmaceutique pour tout le cycle de vie de substances (APIs) et produits pharmaceutiques, de produits biologiques et vaccins, ainsi que pour lemploi dexcipients et matriels de conditionnement. Il reprsente un vritable guide lapproche mthodologique du processus de Risk Management, travers les phases dvaluation, contrle et communication des risques et de la rvision ultrieure du procd. Le document examine aussi les diffrentes techniques danalyse du risque, qui reprsentent le support pour une approche scientifique aux processus dcisionnels, fournissant des mthodes documentes, transparentes et reproductibles pour excuter les diffrentes phases du processus de gestion des risques.
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  • 20 Risk Analysis Principales techniques dvaluation des risques: Preliminary Hazard Analysis (PHA) Hazard Analysis of Critical Control Points (HACCP) Hazard Operability Analysis (HAZOP) Fault tree analysis (FTA) Failure Mode Effects Analysis (FMEA) Failure Mode, Effects and Criticality Analysis (FMECA) Lapplication des techniques susmentionnes permet, travers le calcul de lindice de priorit du risque (IPR), de crer une vritable liste (risk ranking) des risques connexes un processus de production et, par consquent, de fournir un critre de priorit pour les interventions effectuer. IPR= S x P x R, o S, P et R sont des points donns, respectivement, la svrit du danger dont le risque est valu, la probabilit quil se produise, et la possibilit de relever le risque avant que le danger ne se produise.
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  • 21 Risk Analysis Le document ICH Q9 prsente une srie dexemples dapplication, pour lesquels la gestion dun Risk Management peut fournir des informations relatives des paramtres critiques qui peuvent tre employs pour beaucoup doprations pharmaceutiques: Dans la phase de dveloppement, Comme instrument pour une meilleure gestion de la Qualit (Audit et Auto- Inspection, Formation du personnel, Dviations/Anomalies, Gestion des Rclamations & Rappels de produits, Gestion des changements/Change Control, Rclamation Qualit Produits), Pour llaboration, la qualification, les procdures de nettoyage, les plans de monitorage et de maintenance prventive dtablissements, facilits, quipements et installations de procd et dutilits, systmes informatiss, Pour la gestion des quipements et les processus logistiques, Comme partie intgrante de la production (Validations, IPC, applications de PAT, Revue Qualit Produit), Pour les tests de CQ et de stabilit et les recherches lies aux rsultats hors spcifications, Pour les processus de conditionnement et dtiquetage, Pour les activits rglementaires.
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  • 22 CAPA (Corrective & Preventive Action) Dfinition (de 21CFR 820.100 ) Une approche systmatique qui inclue les actions ncessaires pour corriger ( correction ), prvenir une recurrence ( action corrective ) et pour eliminer la cause dune non conformit potentielle du produit ( action prventive ) De FDA: Guide to Inspection of Quality Systems, (1999) Le but du sous-systme CAPA est de recueillir et analyser des informations, identifier et tudier les problmes lis au produit ou la qualit, tablir dopportunes et efficaces actions correctives ou prventives pour en prvenir la rptition. Pour lexcution des procds lis au produit ou la qualit, la prvention de la rptition, la prvention ou la minimisation des checs, il est aussi ncessaire de vrifier ou valider les actions correctives ou prventives, les communiquer aux responsables, fournir des informations importantes pour la rvision, documenter compltement ces activits.
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  • 23 EU GMP Chap.1 Quality Management Le Chapitre 1 des BPF CE a t rvis au mois de Septembre 2005 pour introduire juste lobligation de la Product Quality Review:( Revue de la Qualit du Produit ) Un examen priodique ou continu de la qualit de tous les mdicaments enregistrs doit tre effectu afin de vrifier la conformit des procds existants, le caractre appropri des spcifications actuelles dans le cas des matires premires et du produit fini afin de dceler toute tendance et de dterminer les amliorations apporter au produit et aux procds utiliss. Gnralement, cet examen doit tre effectu et document annuellement en tenant compte des examens prcdents. Product Quality Review
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  • 24 Plan dexprience (Design of experiments) Une mthode structure, organise pour dterminer la relation entre les facteurs influants un procd et les rsultats de ce procd. (ICH Q8 - Glossaire) Cartes de contrle Out of Specifications (OOS), Out of trend (OOT), Analyse de tendence Etudes de la capabilit des procds Pour vrifier la robustesse des procds: Ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without negative impact on quality. (ICH Q8 - Glossary) Multivariate Analysis A knowledge base can be of most benefit when it consists of scientific understanding of the relevant multi-factorial relationships (e.g., between formulation, process, and quality attributes) This benefit can be achieved through the use of multivariate mathematical approaches, such as statistical design of experiments, response surface methodologies, process simulation, and pattern recognition tools, in conjunction with knowledge management systems. (FDA Guidance for Industry PAT) Instruments Statistiques
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  • 25 CTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999) The Common Technical Document provides for a harmonized structure and format for new product applications. eCTD ICH M2 EWG Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 Feb. 2004) The eCTD is defined as an interface for industry to agency transfer of regulatory information while at the same time taking into consideration the facilitation of the creation, review, lifecycle management and archival of the electronic submission. CTD - eCTD
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  • 26 Le rle de lIngnierie dans les BPF De: 21CFR part 211.63 (subpart D: Equipment) Equipment shall be of Appropriate design, suitable or adequate size, construction and location for cleaning, maintenance or proper operation of facilities, utilities and equipment De: BPF CE chap. 3. (Locaux et quipement - Principe) Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations effectuer.Leur plan et leur conception doivent tendre minimiser les risques derreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue dviter les contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits.
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  • 27 UN PROJET POUR UN SYSTEME DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE DOIT ETRE STRUCTURE SELON LES PRATIQUES DE BONNE INGENIERIE, SELON LES TROIS PHASES: User Requirements Specifications Functional Specifications (Basic Design) Design Specifications (Detail Design) Documents qui dcrivent les dtails de construction et les spcifications dinstallation du systme, selon lesquels le systme sera ralis. Documents qui dcrivent le systme et/ou ses composantes en termes de fonctions qui doivent tre excutes et de services qui doivent tre connects au systme pour satisfaire les URS. Document qui dfinit de faon claire, prcise et concise ce que lutilisateur veut que le systme fait: conditions, spcifications de dpart, fonctions qui doivent tre excutes; spcifications de sortie; conditions environnementales o le systme marche et les ventuelles contraintes. Le rle de lIngnierie dans les BPF Design Step
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  • 28 User Requirements Specifications Performance Qualification Functional Specifications Design Specifications Operational Qualification Installation Qualification System build Le rle de lIngnierie dans les BPF V-diagram ENGINEERING QUALIFICATION & VALIDATION
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  • 29 De: EU GMP Annex 15 Qualification & Validation (2001) 9. Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systme ou quipement peut tre la qualification de la conception (Design Qualification (DQ)) 10. La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente. Glossaire Vrification documente que la conception propose des installations, systmes et quipements convient aux usages auquels ils sont destins. Le rle de lIngnierie dans les BPF Design Qualification
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  • 30 De: ISPE Baseline Vol. 5 Commissioning & Qualification Dfinition A well planned, documented, and managed engineering approach to the start-up and turnover of facilities, systems, and equipment to the End-User that result in a safe and functional environment that meets established design requirements and stakeholder expectations Le rle de lIngnierie dans les BPF Commissioning Il sagit, dans la pratique, dun programme complet de vrifications, tests fonctionnels, formation, documentation et mise en marche. De: ISPE Baseline Vol. 5 Commissioning & Qualification 8.4 Commissioning can support qualification if perfomed within a qualification regime
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  • 31 Le rle de lIngnierie dans les BPF Commissioning Lactuelle tendance est demployer les activits de commissioning en synergie avec celles de qualification, obtenant de grands avantages du point de vue du temps, du cot et du rsultat dun projet; tout cela condition que le projet a t conduit employant les pratiques de bonne ingnierie. ACTIVITES TIPIQUES DU COMMISSIONING Essais chez le fournisseur (FAT = Factory acceptance test) Inspection la livraison de lquipement Essais de lquipement (SAT = Site Acceptance Test) Vrification de la documentation as built Identification de tous les composants (Tagging) Formation des techniciens Tests fonctionnels Manuels de machines, quipements et systmes Gestion des pices de rechange
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  • 32 Conclusions Les nouvelles tendances des BPF peuvent tre rsumes selon ces concepts fondamentaux: Risk Management Quality by Design Continuous Improvement et selon la phrase qui est la base de la stratgie exprime par lapproche PAT: Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design
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  • Intervenant Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo merci pour votre attention