Intervenant: Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo

““Nouvelles Tendances BPF ”

CTP Tecnologie di Processo est une société certifiée:

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SCHEMA DE LA RELATION

Panorama du XXI Siècle

La nouvelle stratégie BPF

Outils pour les “ nouvelles BPF ”• Analyse du Risque• CAPA• PQR • Statistiques• CTD / eCTD • Rôle de l’Ingénierie

Conclusions

3

Années ‘’Obscures’’

1978

cGMP

21 CFR parts 210-211

1980

Validations

1990 Validation

des Systèmes

Informatisés

2000

?

Les événements “BPF” du XX Siècle

4

Panorama du XXI Siècle

Internet

Nouvelles technologies biologiques

Globalisation

Terrorisme et guerres

Nouvelles pathologies

Demande pressante pour une plus grande efficacité dédiée aux moyens mis en œuvre pour la sécurité

sanitaireet l’information scientifique

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Jusqu’au 2000…

…l’attitude de FDA dans le contrôle de la production pharmaceutique était orientée à

garantir de façon rigide l’application des réglementations.

VIEILLE APPROCHEVIEILLE APPROCHEPREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LES

REGLEMENTATIONS

Les formalités réglementaires nécessaires pour une innovation technologique, même d’amélioration, (par

ex., l’automation des procédés d’entreprise et de production à l’aide de systèmes informatisés),

comportaient le risque d’un résultat négatif lors des inspections, décourageant ainsi l’innovation.

6

Panorama du XXI Siècle

FDA a compris que cette attitude représentait un grave obstacle pour offrir à la population les meilleurs

moyens pour la sécurité sanitaire , et a décidément changé de route, rédigeant des documents où l’on

demande d’une façon explicite l’emploi des techniques d’évaluation des risques comme

instrument fondamental pour la connaissance du processus et comme base scientifique des décisions.

NOUVELLE APPROCHENOUVELLE APPROCHEPREVENTION DU RISQUE BASEE SUR LE

“RISK MANAGEMENT”

7

La nouvelle stratégie BPFRisk Management

“Guidance for Industry – Process Analytical Technologies - A Framework for Innovative Pharmaceutical

Development, Manufacturing, and Quality Assurance”

“Guidance for Industry - Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations”

2004

2006

Lancement de la notion de ‘’ Risk-Based Approach’’:

The Gold Sheet - May 2000: “La gestion du risque est en train d’être exploitée par la FDA comme étant la prochaine étape

dans l’évolution des BPF pharmaceutiques”

2000

“Plan d’Action Stratégique de la FDA”2003

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Années ‘’Obscures’’

1978

cGMP

21 CFR parts 210-211

1980

Validations

1990

Validation des

Systèmes Informatisés

2000

Risk Managemen

t

Panorama du XXI Siècle

Quality by Design

Amélioration continue

9

La nouvelle stratégie BPFRéception à niveau international

2005 ICH Q8 “Développement Pharmaceutique”

2007 ICH Q10 “Système Qualité ” Version 12.0, step 2 Document

2005 ICH Q9 “Gestion des risques de qualité”

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Risque en corrélation

avec le Système

de Qualité

Risque en corrélation avec le procédé/produit

bas

bas

haut

haut

Q10 –

Gest

ion d

e la Q

ualit

é

Q8 – Développement Pharmaceutique

Amél

iora

tion C

ontin

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Employant

Q9 et

PAT

La nouvelle stratégie BPF

11

De: “FDA Strategic Action Plan” – Août 2003

Déclaration de la Mission :La FDA est aussi responsable pour faire progresser la Santé Publique en aidant à accélérer les innovations qui rendent les médicaments plus efficaces, sans danger et plus accessibles … ……La FDA a identifié la gestion efficace du risque comme une première orientation pour assurer l’utilisation effective de ses ressources et liste ces challenges.La gestion efficace du risque nécessite l’utilisation des meilleures données scientifiques, le développement des Standards de Qualité, et l’utilisation des systèmes efficaces et des pratiques qui fournissent des décisions claires et concistantes et des communications pour le public Américain et les industries soumises à la réglementation.

12

De: “Guidance for Industry - PAT” - Septembre 2004

BACKGROUND…l’ Industrie Pharmaceutique a généralement été hésitante à introduire des systèmes innovants pour les secteurs de la production, et ce pour plusieurs raisons. Par exemple, une des raisons fréquemment citée est le le doute réglementaire,qui peut résulter de la perception que notre système de régulation existant est rigide et défavorable à l’introduction de nouvelles technologies. ……La production Pharmaceutique aura besoin d’utiliser l’innovation , les connaissances scientifiques et de l’ingénièrie de pointe, et ce avec les meilleurs principes de gestion de la qualité pour répondre aux challenges des nouvelles découvertes et manières de faire du business.

Les réglementations doivent aussi se monter à la hauteur des challenges.

13

De: “Guidance for Industry - PAT” - Septembre 2004

Le but du PAT est de réhausser la compréhention et le contrôle des procédès de fabrication , ce qui est cohérent avec notre Système Qualité actuel pour les médicaments

:

On ne peut pas tester la Qualité sur les Produits, elle doit être construite ou

projetée .

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De: “Guidance for Industry - PAT” - Septembre 2004

Il y a plusieurs outils disponibles pour permettre la compréhention des procédès ... Dans le cadre du PAT, ces outils peuvent être classés selon ce qui suit :

• Outils multivariés pour la conception, l’acquisition de données et l’analyse

• Analyseurs de procédés• Outils de contrôle de procédés• Des outils d’amélioration continue et de gestion des

connaissances Une combinaison appropriée de quelques uns ou de tous ces outils peut être appliquée pour une opération unitaire, ou pour un procédé de fabrication entier et à son système Assurance Qualité.

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De: “Guidance for Industry - Quality Systems Approach” - Septembre 2006

Au sommet de la philosophie traitant des recommandations cGMP et des systèmes qualité robustes et modernes on trouve :

La Qualité doit être élaborée dans le produit , et

contrôler le produit uniquement ne suffit pas pour en assurer sa qualité.

….Il est important que nous puissions harmoniser les cGMP pour une extension possible avec d’autres systèmes de gestion de la qualité mondialement utilisés incluant ISO 9000, les recommandations pour la gestion de la qualité pharmaceutique non U.S., et les réglementations propres à la FDA pour les systèmes qualité relatifs aux dispositifs médicaux…la convergence des principes de gestion de la qualité à travers les différentes régions et parmi les types de produits divers est très souhaitée.

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De: “Guidance for Industry - Quality Systems Approach” - Septembre 2006

Un Système Qualité peut fournir le cadre nécessaire pour l’implantation de :

La Qualité par le design (Construire dans la qualité, depuis la phase de développement

et tout au long du cycle de vie des produits),

L’amélioration Continue,

La gestion du risquedans le procédé de fabrication du médicament.

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Outils pour les “nouvelles BPF”

Analyse de risque FDA Strategic Action Plan (Aug. 2003) FDA Guidance for Industry - PAT (Sept. 2004) ICH Q9 – Quality Risk Management (Nov. 2005)

CAPA (Corrective and Preventive Action) 21 CFR 820.100 FDA Guidance for Industry – Quality Systems Approach to

Pharmaceutical Current GMP Regulations (Sept. 2006)

Product Quality Review ( Revue Qualité du Produit ) EU GMP Cap.1 – Gestion de la Qualité(rev. Oct. 2005)

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Outils pour les “nouvelles BPF”

Statistique ICH Q8 – Developpement Pharmaceutique (Nov. 2005) FDA Guidance for Industry – PAT (Sept. 2004)

CTD / eCTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999) Vol 2B - Eudralex/Pharmaceutical Legislation – Notice to

Applicants Presentation and content of the dossier (1998 – Rev. of Module 1 - Administrative information Application form - Oct. 2005)

ICH M2 EWG – Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 – Feb. 2004)

Rôle de l’Ingénierie EU GMP – Annex 15 – Qualification et Validation (Sept. 2001) ISPE Baseline – Pharmaceutical Engineering Guides for new and

renovated facilities

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Risk Analysis

Le document ICH Q9 est spécifiquement dédié au Risk Management (Gestion du Risque ), dans le but de “fournir une structure qui peut être appliquée à tous les aspects de la qualité pharmaceutique … pour tout le cycle de vie de substances (APIs) et produits pharmaceutiques, de produits biologiques et vaccins, ainsi que pour l’emploi d’excipients et matériels de conditionnement”.

Il représente un véritable guide à l’approche méthodologique du processus de Risk Management, à travers les phases d’évaluation, contrôle et communication des risques et de la révision ultérieure du procédé.

Le document examine aussi les différentes techniques d’analyse du risque, qui représentent “le support pour une approche scientifique aux processus décisionnels, fournissant des méthodes documentées, transparentes et reproductibles pour exécuter les différentes phases du processus de gestion des risques”.

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Risk Analysis

Principales techniques d’évaluation des risques:

Preliminary Hazard Analysis (PHA) Hazard Analysis of Critical Control Points

(HACCP) Hazard Operability Analysis (HAZOP) Fault tree analysis (FTA) Failure Mode Effects Analysis (FMEA) Failure Mode, Effects and Criticality Analysis

(FMECA)L’application des techniques susmentionnées permet, à travers le calcul de l’indice de priorité du risque (IPR), de créer une véritable liste (risk ranking) des risques connexes à un processus de production et, par conséquent, de fournir un critère de priorité pour les interventions à effectuer.IPR= S x P x R, où S, P et R sont des points donnés, respectivement, à la sévérité du danger dont le risque est évalué, à la probabilité qu’il se produise, et à la possibilité de relever le risque avant que le danger ne se produise.

21

Risk Analysis

Le document ICH Q9 présente une série d’exemples d’application, pour lesquels “la gestion d’un Risk Management peut fournir des informations relatives à des paramètres critiques qui peuvent être employés pour beaucoup d’opérations pharmaceutiques”:

• Dans la phase de développement,• Comme instrument pour une meilleure gestion de la Qualité (Audit et

Auto-Inspection, Formation du personnel, Déviations/Anomalies, Gestion des Réclamations & Rappels de produits, Gestion des changements/Change Control, Réclamation Qualité Produits),

• Pour l’élaboration, la qualification, les procédures de nettoyage, les plans de monitorage et de maintenance préventive d’établissements, facilités, équipements et installations de procédé et d’utilités, systèmes informatisés,

• Pour la gestion des équipements et les processus logistiques,• Comme partie intégrante de la production (Validations, IPC,

applications de PAT, Revue Qualité Produit),• Pour les tests de CQ et de stabilité et les recherches liées aux résultats

hors spécifications,• Pour les processus de conditionnement et d’étiquetage,• Pour les activités réglementaires.

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CAPA (Corrective & Preventive Action)

Définition (de 21CFR 820.100)Une approche systématique qui inclue les actions

nécessaires pour corriger ( ‘’ correction ‘’ ), prévenir une recurrence ( action corrective ) et pour eliminer la cause

d’une non conformité potentielle du produit ( action préventive )

De FDA: “Guide to Inspection of Quality Systems”, (1999)

“Le but du sous-système CAPA est de recueillir et analyser des informations, identifier et étudier les problèmes liés au produit ou à la qualité, établir d’opportunes et efficaces actions correctives ou préventives pour en prévenir la répétition. Pour l’exécution des procédés liés au produit ou à la qualité, la prévention de la répétition, la prévention ou la minimisation des échecs, il est aussi nécessaire de vérifier ou valider les actions correctives ou préventives, les communiquer aux responsables, fournir des informations importantes pour la révision, documenter complètement ces activités.”

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EU GMP Chap.1 – Quality Management

Le Chapitre 1 des BPF CE a été révisé au mois de Septembre 2005 pour introduire juste l’obligation de la “Product Quality Review”:( Revue de la Qualité du Produit )

Un examen périodique ou continu de la qualité de tous les médicaments enregistrés doit être effectué afin de vérifier la conformité des procédés existants, le caractère approprié des spécifications actuelles dans le cas des matières premières et du produit fini afin de déceler toute tendance et de déterminer les améliorations à apporter au produit et aux procédés utilisés. Généralement, cet examen doit être effectué et documenté annuellement en tenant compte des examens précédents….

Product Quality Review

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Plan d’expérience (Design of experiments)Une méthode structurée, organisée pour déterminer la relation entre les facteurs influants un procédé et les résultats de ce procédé . (ICH Q8 - Glossaire)

Cartes de contrôleOut of Specifications (OOS), Out of trend (OOT), Analyse de tendence

Etudes de la capabilité des procédèsPour vérifier la robustesse des procédès: “Ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without negative impact on quality”. (ICH Q8 - Glossary)

Multivariate Analysis“A knowledge base can be of most benefit when it consists of scientific understanding of the relevant multi-factorial relationships (e.g., between formulation, process, and quality attributes)… This benefit can be achieved through the use of multivariate mathematical approaches, such as statistical design of experiments, response surface methodologies, process simulation, and pattern recognition tools, in conjunction with knowledge management systems.” (FDA Guidance for Industry – PAT)

Instruments Statistiques

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CTD ICH M4 EWG - Common Technical Document (Nov. 1999)

The Common Technical Document provides for a harmonized structure and format for new product applications.

eCTDICH M2 EWG – Electronic Common Technical Document ( Vers. 3.2 – Feb. 2004)

The eCTD is defined as an interface for industry to agency transfer of regulatory information while at the same time taking into consideration the facilitation of the creation, review, lifecycle management and archival of the electronic submission.

CTD - eCTD

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Le rôle de l’Ingénierie dans les BPF

De: 21CFR part §211.63 (subpart D: Equipment)

“Equipment …… shall be of Appropriate design, suitable or adequate size, construction and location for cleaning,

maintenance or proper operation of facilities, utilities and equipment”

De: BPF CE chap. 3. (Locaux et équipement - Principe)

Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au

mieux aux opérations à effectuer .Leur plan et leur conception doivent tendre à minimiser les risques d’erreurs

et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d’éviter les contaminations croisées, le dépôt de poussières ou de saletés et , de façon générale, toute

atteinte à la qualité des produits.

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UN PROJET POUR UN SYSTEME DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE DOIT ETRE STRUCTURE SELON LES PRATIQUES DE BONNE

INGENIERIE, SELON LES TROIS PHASES:

User Requirements Specifications

FunctionalSpecifications(Basic Design)

DesignSpecifications(Detail Design)

Documents qui décrivent les détails de construction et les spécifications d’installation du système, selon lesquels le système sera réalisé.

Documents qui décrivent le système et/ou ses composantes en termes de fonctions qui doivent être exécutées et de services qui doivent être connectés au système pour satisfaire les URS.

Document qui définit de façon claire, précise et concise ce que l’utilisateur veut que le système fait: conditions, spécifications de départ, fonctions qui doivent être exécutées; spécifications de sortie; conditions environnementales où le système marche et les éventuelles contraintes.

Le rôle de l’Ingénierie dans les BPFDesign Step

28

User Requirements Specifications

PerformanceQualification

FunctionalSpecifications

DesignSpecifications

OperationalQualification

InstallationQualification

System build

Le rôle de l’Ingénierie dans les BPFV-diagram

ENGINEERING

QUALIFICATION & VALIDATION

29

De: EU GMP – Annex 15 – Qualification & Validation (2001)

9. Le premier élément de la validation de nouvelles installations, système ou équipement peut être la qualification de la conception

(Design Qualification (DQ))

10. La conformité de la conception aux BPF doit être démontrée et documentée.

GlossaireVérification documentée que la conception proposée des

installations, systèmes et équipements convient aux usages auquels ils sont destinés.

Le rôle de l’Ingénierie dans les BPF

Design Qualification

30

De: ISPE Baseline – Vol. 5 – Commissioning & Qualification

Définition“A well planned, documented, and managed engineering approach to the start-up and turnover of facilities, systems, and equipment to the End-User that result in a safe and functional environment

that meets established design requirements and stakeholder expectations”

Le rôle de l’Ingénierie dans les BPF Commissioning

Il s’agit, dans la pratique, d’un programme complet de vérifications, tests fonctionnels, formation, documentation et mise en marche.

De: ISPE Baseline – Vol. 5 – Commissioning & Qualification

8.4 Commissioning can support qualification if perfomed within a qualification regime

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Le rôle de l’Ingénierie dans les BPFCommissioning

L’actuelle tendance est d’employer les activités de commissioning en synergie avec celles de qualification, obtenant de grands avantages

du point de vue du temps, du coût et du résultat d’un projet; tout cela à condition que le projet a été conduit employant les pratiques de

bonne ingénierie.

ACTIVITES TIPIQUES DU COMMISSIONING

Essais chez le fournisseur (FAT = Factory acceptance test) Inspection à la livraison de l’équipement Essais de l’équipement (SAT = Site Acceptance Test) Vérification de la documentation “as built” Identification de tous les composants (Tagging) Formation des techniciens Tests fonctionnels Manuels de machines, équipements et systèmes Gestion des pièces de rechange

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Conclusions

Les nouvelles tendances des BPF peuvent être résumées selon ces concepts fondamentaux:

Risk Management

Quality by Design

Continuous Improvement

et selon la phrase qui est à la base de la stratégie exprimée par l’approche PAT:

Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design

Intervenant Giovanni Bini CTP Tecnologie di Processo

merci pour votre attention