IP du VHC chez les patients VIH-VHC Prise de position de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (SPILF), lAssociation Française pour

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    04-Apr-2015

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<ul><li> Page 1 </li> <li> IP du VHC chez les patients VIH-VHC Prise de position de la Socit de Pathologie Infectieuse de Langue Franaise (SPILF), lAssociation Franaise pour lEtude du Foie (AFEF), la Socit Franaise de Lutte contre le Sida (SFLS) et la Socit Nationale Franaise de Mdecine Interne (SNFMI) Lutilisation des inhibiteurs de protase de premire gnration du VHC chez les patients co-infects par le VHC et le VIH de gnotype 1 </li> <li> Page 2 </li> <li> Sommaire Mthodes Contexte gnral de la co-infection Epidmiologie Facteurs associs la fibrose hpatique et son volution Impact de linfection VIH et de linfection VHC et de leurs traitements sur linflammation chronique Evaluation de la fibrose Accs aux traitements anti-VHC Qui traiter ? Malades nafs de traitement Malades en chec de traitement antrieur Surveillance virologique du traitement par trithrapie Surveillance immuno-virologique du VIH Surveillance de la rponse virologique VHC Quels sont les critres darrt du traitement ? Comment valuer la rsistance aux inhibiteurs de protase du VHC Gestion des effets indsirables Gestion de lanmie Gestion des effets indsirables cutans Gestion des interactions mdicamenteuses Mdicaments antirtroviraux et inhibiteurs de protase du VHC Ribavirine et inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse Mdicaments de la substitution et inhibiteurs de protase du VHC Autres mdicaments hors antirtroviraux et inhibiteurs de protase du VHC Accompagnement des patients Observance Education thrapeutique Prise en charge globale et coordonne Perspectives </li> <li> Page 3 </li> <li> Mthodes </li> <li> Page 4 </li> <li> Organisation Journe sur la prise en charge thrapeutique des patients co-infects par le VIH et le VHC de gnotype 1, le 29 novembre 2012 Paris. Dbat contradictoire entre experts et avec lassemble. Programme : - Epidmiologie et histoire naturelle de le co-infection VIH-VHC - Traitement des patients nafs et en chec de traitement antrieur - Surveillance virologique du traitement par trithrapie - Gestion des effets indsirables, des interactions mdicamenteuses et accompagnement des patients. M thodes Rdaction dune prise de position sur lutilisation des inhibiteurs de protase (IP) du VHC de 1 re gnration chez les patients de gnotype 1. Objectif -Recommandations de lAFEF chez les patients mono-infects par le VHC (mai 2011, actualises en 2012) -Adaptation au cas par cas aux patients co-infects VIH-VHC -Etudes disponibles sous forme de rsum chez les patients co-infects VIH-VHC. Base de travail </li> <li> Page 5 </li> <li> Comit scientifique dorganisation et de rdaction Stanislas Pol Cedric Arvieux Marc Bourlire Patrice Cacoub Philippe Halfon, Karine Lacombe M thodes Georges-Philippe Pageaux Gilles Pialoux Lionel Piroth Isabelle Poizot-Martin Eric Rosenthal Dominique Salmon (coordonnateur) Comit de Relecture Tarik Asselah Eric Billaud Paul Cals Daniel Dhumeaux Christian Rabaud Jean-Michel Pawlotsky Gilles Peytavin Experts et modrateurs Caroline Semaille Philippe Sogni Dominique Larrey Vincent Leroy Marc-Antoine Valantin Caroline Solas Jean-Pierre Bronowicki YazdanYazdanpanah Vincent Mallet Franois Bailly Philippe Bonnard Jean-Charles Duclos Valle Stphanie Dominguez Jacques Izopet Nicolas Dupin Anne Gervais Jean-Franois Delfraissy </li> <li> Page 6 </li> <li> M thodes Socits savantes http://www.sfls.aei.fr/ckfinder/userfiles/files/Actus/doc/2013/2013- position-societes-savantes-IPantiVHC_et_coinfection.pdf http://www.infectiologie.com/site/_actualite_detail.php?id_actualite=3 87 http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandati on/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2013%2f201 30402-133108-311 http://www.snfmi.org/04_services/recommandations.asp </li> <li> Page 7 </li> <li> Contexte gnral de la co-infection VIH-VHC </li> <li> Page 8 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Epidmiologie 22% 24% 16,5% 18% 19% Sroprvalence du VHC chez les patients infects par le VIH en France Diminution depuis 20 ans Actuellement : 16,5 19% Diminution depuis 20 ans Actuellement : 16,5 19% ARV : 91-95% ARN VIH indtectable : 82-85% CD4 &gt; 350/mm 3 : 73-79% ARV : 91-95% ARN VIH indtectable : 82-85% CD4 &gt; 350/mm 3 : 73-79% Statut immuno-virologique VIH Base de donnes FHDH ANRS CO4 2010 Enqute ANRS Vespa 2010 Cohorte ANRS CO13 HEPAVIH Etudes PROSPECTH, 2004 2006- 2009 Cohorte ANRS CO3 Aquitaine Etude co-infection 2004 InVS Sources </li> <li> Page 9 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Epidmiologie Evolution des groupes risque 2004-2010 63% 54% 13% 19% 19,5% 19% 75% 15% 4% 79% 10% 59% 23% 13% 7% Prvalence du VHC chez les patients VIH Usagers de drogues : 54 63% en infection ancienne longue exposition aux ARV Usagers de drogues : 54 63% en infection ancienne longue exposition aux ARV Homosexuels : 13 23% en incidence (0,36-0,5 cas/100 PA) infection rcente peu ou pas dexposition aux ARV Homosexuels : 13 23% en incidence (0,36-0,5 cas/100 PA) infection rcente peu ou pas dexposition aux ARV Actuellement </li> <li> Page 10 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Epidmiologie Evolution des gnotypes du VHC 2004-2012 Gnotypes 1: 58%prdominants et stables Gnotypes 4 : 20%en augmentation prdominants dans les transmissions homosexuelles Gnotypes 3 : 18% en diminution meilleur accs et meilleure rponse au traitement Gnotypes 1: 58%prdominants et stables Gnotypes 4 : 20%en augmentation prdominants dans les transmissions homosexuelles Gnotypes 3 : 18% en diminution meilleur accs et meilleure rponse au traitement Actuellement </li> <li> Page 11 </li> <li> Fibrose hpatique svre C ontexte gnral de la co-infection Facteurs associs la fibrose hpatique et son volution Fibrose Immunodpression Efficacit insuffisante ARV Activation immune Inflammation chronique Comorbidit (VHB, insulino-rsistance) Alcool Hpatotoxicit (anciens) ARV Sd de restauration immune 43% stade F3-F4 (cohorte HepaVIH) Progression plus rapide de la fibrose Non linaire dans le temps Risque de cirrhose : 2-5 x fois &gt; mono-infects, dlai plus court 43% stade F3-F4 (cohorte HepaVIH) Progression plus rapide de la fibrose Non linaire dans le temps Risque de cirrhose : 2-5 x fois &gt; mono-infects, dlai plus court </li> <li> Page 12 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Evnements hpatiques Hpatocarcinome progressive depuis 15 ans 30-40% des DC dorigine hpatique Hpatocarcinome progressive depuis 15 ans 30-40% des DC dorigine hpatique Patients dveloppant un 1 er vnement hpatique (HepaVIH, n=245, suivi 45 mois - 53 vnements chez 49 patients) HepaVIH, Juin 2012 43% cancers 57% dcompensations hpatiques </li> <li> Page 13 </li> <li> Effet bnfique de la rponse au traitement anti VHC sur la morbidit C ontexte gnral de la co-infection Facteurs associs la survenue des vnements hpatiques Salmon et al. AASLD 2012 Evnements hpatiques chez les patients cirrhotiques (HepaVIH) Non RVS (n=101) Nafs (n=58) RVS (n=51) Dcompensation (n = 18) Aggravation du score de Child-Pugh (n = 7) Carcinome hpatocellulaire (n = 10) Incidence 5 ans 4%20% 40% P=0,0001 Suivi (mois) 10 - 30 - 40 - 50 - 20 - 0 - 612182430364248546066 Incidence cumule P=0,02 4 % p = 0,0037 p = 0,0113 RVSSans RVS Non traits 0 10 20 30 % 32 % 15 % 18 evts 13 evts 1 evt Patients dveloppant un 1 er vnement hpatique (HepaVIH, n=245, suivi 45 mois) </li> <li> Page 14 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Facteurs associs la survenue des vnements hpatiques Elastomtrie Stade de Fibrose Incidence (/1000 personnes-annes) 3-10 &gt; 40 40 30 20 10 0 0612182430364248546066 p &lt; 10 -4 (logrank test) Suivi prospectif (months) ncidence cumule (%) Fibroscan (exprim en quartiles) 2.7 5.3 kPa 5.5 6.7 kPa 6.8 10.0 kPa &gt; 10.0 kPa MELD chez les patients cirrhotiques Limketkai et al. JAMA 2012 Cohorte HepaVIH Merchante et al. Hepatology 2012 Tuma et al. AIDS 2012 VPN 99% VPP 9% </li> <li> Page 15 </li> <li> Causes de mortalit chez les patients VIH C ontexte gnral de la co-infection Facteurs associs la fibrose hpatique et son volution Ruppik et al. CROI 2011 Cohorte Suisse (2005-2009) 16% 19% (2,8% CHC) 15% dpendantes du statut VHC dpendantes du statut VHC HCV - 27% 5% </li> <li> Page 16 </li> <li> Mortalit dorigine hpatique C ontexte gnral de la co-infection Facteurs associs la fibrose hpatique et son volution Population VIH : 3 me cause DC Population VIH-VHC : 1 re cause DC Population VIH : 3 me cause DC Population VIH-VHC : 1 re cause DC Patients cirrhotiques : &gt; 50% DC lis au VHC Patients non cirrhotiques : 60% DC non lis au VHC ni au VIH Patients cirrhotiques : &gt; 50% DC lis au VHC Patients non cirrhotiques : 60% DC non lis au VHC ni au VIH Etude Mortavic 2010 / Cohorte HepaVIH 2012 43 % 12 % 8 % 5 % 4 % 2 % 6 % 7 % Causes de DC chez les patients VIH-VHC en France Dcompensation CHC Post-transplantation N= 68 2006-2011 </li> <li> Page 17 </li> <li> Tt anti VHC C ontexte gnral de la co-infection Impact du VHC, du VIH et de leurs traitements sur linflammation chronique Tt anti VIH Risque volution vers cirrhose &gt; mono-infects VHC Pr-cART : x 2,49 cART : x 1,72 Risque volution vers cirrhose &gt; mono-infects VHC Pr-cART : x 2,49 cART : x 1,72 Traitements Activation immune Activation marqueurs cellules endothliales Restauration immune Contrle VIH Moindre hpatotoxicit ARV rcents Inflammation hpatique Vitesse de fibrose Mortalit hpatique </li> <li> Page 18 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Evaluation de la fibrose lastomtrie (FibroScan )* Scores biologiques lastomtrie (FibroScan )* Scores biologiques Ponction Biopsie Hpatique Limites F2 Statose associe Qualit des tests Cohrence clinique Absence de comorbidit Discordance Concordance Prise en charge selon recommandations Tests non-invasifs de fibrose *si &gt; 14,5 KPa autre test inutile </li> <li> Page 19 </li> <li> Etude Pospecth, France 2009 C ontexte gnral de la co-infection Accs aux traitements anti-VHC Cacoub et al. J Hepatol 2010 morbi-mortalit qualit de vie morbi-mortalit qualit de vie </li> <li> Page 20 </li> <li> C ontexte gnral de la co-infection Conclusion Longue phase VIH non contrl et immunodpression Exposition ARV hpatotoxiques Comorbidits Activation immune et inflammation persistantes Fibrose svre Prise en charge prcoce VIH ARV peu hpatotoxiques mono-infects Modification histoire naturelle VHC ? VIH-VHC Deux profils de patients diffrents Co-infection ancienne Co-infection rcente </li> <li> Page 21 </li> <li> Qui traiter ? </li> <li> Page 22 </li> <li> Rsultats des essais Essai 110 de phase 2 : tlaprvir (TVR), Peg-IFN -2a et RBV (PR) Q ui traiter ? Malades nafs de traitement 2 groupes: - Patients nafs dARV avec CD4 500/mm 3 et CV VIH &lt; 100 000 c/ml (n=13) - Patients recevant des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC ou 3TC + ATV/r) avec CD4 &gt; 300/mm 3 et CV VIH &lt; 50 c/ml (n=47) * Dose de 750 mg/8 h (augmente 1 125 mg/8 h pour les patients recevant EFV) TVR/PR TVR* + PR Suivi RVS PR Suivi PR48 (contrle) PR RVS Placebo + PR 2404872Semaines1236 71% gnotype 1a 5% F4 71% gnotype 1a 5% F4 TVR : S4 ou 8 si ARN VHC &gt; 1000 UI/ml TVR/PR : S12 si ARN VHC &gt; 1000 UI/ml ou baisse &lt; 2 log10 S24 ou 36 si ARN VHC positif Rgles darrt Sulkowski et al. AASLD 2012 </li> <li> Page 23 </li> <li> Rsultats des essais Essai 110 : tlaprvir (TVR), Peg-IFN -2a et RBV (PR) Q ui traiter ? Malades nafs de traitement n/N =5/711/1612/15*28/382/64/8*4/810/22 TVR/PR PR Patients avec RVS(%) No ARTEFV/TDF/FTCATV/r/TDF/FTCTotal Taux de RVS 24S post traitement (RVS 24) *Perdus de vue &lt; RVS 24 (donnes RVS 12) Taux RVS 24 (similaires taux RVS 12) : 71% Sulkowski et al. AASLD 2012 </li> <li> Page 24 </li> <li> Efficacit comparable aux mono-infects VHC Q ui traiter ? Malades nafs de traitement TELAPREVIR Patients nafs de traitement PatientsnF3-F4 (%)ARN HCV j0 &gt; 800.000 UI/ml (%) RVR (%) S4 RVPc (%) S4 et S12 S24RVS24 (%) Study 110 VIH- VHC 3813 (pas de F4) 8468617174 PROVE 1 VHC158*18 * (pas de F4) 86 *81*74*64*67** ADVANCE ** VHC36320 (dont 6% F4) 776858 ( S4 et S12) 8775 * Bras T12PR24 + T12PR48 ** Uniquement bras T12PR48 Sulkowski AASLD 2012; Sherman AASLD 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011 </li> <li> Page 25 </li> <li> Rsultats des essais Essai de phase 2 : bocprvir (BOC), Peg-IFN -2b et RBV (PR) Q ui traiter ? Malades nafs de traitement Patients recevant des ARV (sauf INNTI, AZT, d4T, ddI) avec CD4 &gt; 200/mm 3 et CV VIH &lt; 50 c/ml * 800 mg x 3 /j BOC/PR (n=64) PR Suivi RVS BOC*/PR Suivi PR48 (n=34) Placebo + PR RVS PR 2404872Semaines1236 65% gnotype 1a 5% F4 65% gnotype 1a 5% F4 Baisse ARN VHC &lt; 2 log10 S12 ou ARN VHC positif S24 Rgles darrt Mallolas et al. EASL 2012 4 </li> <li> Page 26 </li> <li> Rsultats des essais Essai de phase 2 : bocprvir (BOC), Peg-IFN -2b et RBV (PR) Q ui traiter ? Malades nafs de traitement PR BOC+PR S4 S8S12S24EOTSVR12 n/N= 3/34 3/64 5/34 27/64 8/34 38/64 11/34 47/64 10/34 42/64 9/34 37/61 9 5 15 42 59 73 66 61 24 32 29 27 Patients avec ARN VHC indtectable (%) Taux RVS 12 : 61% Mallolas et al. EASL 2012 + 34 % </li> <li> Page 27 </li> <li> Efficacit comparable aux mono-infects VHC Q ui traiter ? Malades nafs de traitement BOCEPREVIR (avec phase de bithrapie initiale) Uniquement bras PR4 PRB44 Patients nafs de traitement PopulationnF3-F4 (%)HCV RNA J0 &gt; 800.000 UI/ml (%) RV S8 (%)RV S12 (%) RV S24 (%) RVS (%) Mallolas study VIH-VHC*966 (F4)884259**7360 SPRINT-1 *VHC1036 (F4)90 (seuil 600.000) 64778075 SPRINT-2VHC366128661-6966 Mallolas EASLD 2012 ; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011 **RVS 12 en attente du suivi de 3 patients </li> <li> Page 28 </li> <li> Rsultats des essais coinfects VIH/VHC Effets secondaires les plus frquents Q ui traiter ? Malades nafs de traitement Telaprvir TVR+P/RP/R Prurit34%5% Cphales34%23% Nauses32%18% Eruption cutane29%18% Vertiges21%9% Anmie svre3%5% Transfusion11%5% EPO8%5% Echappement VIH00 Bocprvir BOC+P/RP/R Fivre36%21% Perte dapptit34%18% Vomissements28%15% Dysguesie28%15% Neutropnie19%6% Anmie41%26% Grade 3-45%3% Arrt pour toxicit20%9% Echappement VIH3/644/34 </li> <li> Page 29 </li> <li> Q ui traiter ? Malades nafs de traitement Peg-IFN 2a : 180 g/semaine ou 2b 1,5 g/kg/semaine Ribavirine : 1000 mg/jour si poids 75 kg Tlaprvir 375 mg : 3 cp x 2 /jour (ou 2 cp x 3 /jour) ou Bocprvir 200 mg : 4 gl x 3 /jour Peg-IFN 2a : 180 g/semaine ou 2b 1,5 g/kg/semaine Ribavirine : 1000 mg/jour si poids 75 kg Tlaprvir 375 mg : 3 cp x 2 /jour (ou 2 cp x 3 /jour) ou Bocprvir 200 mg : 4 gl x 3 /jour TVR + PR PR 24048Semaines12364 PR BOC/PR Modalits de traitement - Propositions </li> <li> Page 30 </li> <li> Q ui traiter ? Malades nafs de traitement Qui traiter ? - Propositions TT discuter chez tous malades nafs (sauf cirrhose dcompense) F0 F1 F2 F3 F4 Dbut rapide Indiqu Au cas par cas Age &gt; 50 ans Sexe masculin Syndrome mtabolique Activit ncrotico-inflammatoire Manifestation extra-hpatique Facteurs connus de progression Rduction du risque de transmission Motivation du patient Surveillance annuelle patients non traits </li> <li> Page 31 </li> <li> Facteurs prdictifs de rponse une trithrapie avec bocprvir (Essai Sprint 2 Patients mono-infects VHC) Q ui...</li></ul>