Mise au point

Ischémie–reperfusion mésentérique lors des états de choc :principaux aspects physiopathologiques

Splanchnic ischemia–reperfusion in shock: pathophysiology

F. Tamion *, K. Clabault, G. BonmarchandService de réanimation médicale, hôpital Charles-Nicolle, 1, rue de Germont, 76031 Rouen, France

Reçu le 20 mai 2003 ; accepté le 22 mai 2003

Résumé

L’ischémie–reperfusion mésentérique non occlusive induit une atteinte du parenchyme intestinal et de sa microcirculation. Les conséquen-ces immédiates sont la perte de l’intégrité de la barrière digestive avec celle des fonctions d’absorption des nutriments. Parallèlement,l’ischémie–reperfusion mésentérique va initier un processus inflammatoire systémique. Elle libère de nombreux médiateurs comme lesespèces réactives de l’oxygène, les cytokines et le monoxyde d’azote. Elle participe à l’activation de nombreuses enzymes comme laphospholipase A2 et la poly (ADN-ribosome) polymérase. L’interaction entre les polynucléaires activés et les cellules endothéliales estimpliquée dans la survenue de lésions tissulaires notamment pulmonaires. L’ischémie–reperfusion mésentérique va permettre l’hyperperméa-bilité intestinale, la translocation bactérienne, et enfin la défaillance d’organe cible comme le poumon. Les données précédentes ont largementété démontrées en pathologie expérimentale. En pathologie humaine, le rôle du tractus digestif commemoteur de la défaillance d’organe resteà confirmer. Néanmoins, pour la compréhension de la physiopathologie de la défaillance d’organe, « l’hypothèse intestinale » doit êtresoutenue par la poursuite de travaux de recherche.© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

Splanchnic ischemia-reperfusion, secondary to an interruption of blood supply or hypoperfusion, induces lesions of the intestinal mucosaand endothelial dysfunction. The consequences are at first an intestinal barrier failure with a defect for the entry of nutriments into the body.In parallel, splanchnic ischemia-reperfusion induces systemic inflammatory response. Gut reperfusion produces numerous mediators such asreactive oxygen metabolites, pro-inflammatory cytokines, nitric monoxide and activates numerous enzymes. The interaction betweenpolymorphonuclear neutrophils and endothelial cells appear to play a key role in inducing damage to distant organ, particularly to the lungs.Briefly, splanchnic ischemia-reperfusion may be implicated in intestinal permeability, bacterial translocation and injury to distant organs.These effects are well observed in experimental models. In humans, the role of the gut remains always a controversial hypothesis.Nevertheless, the role of gut as a “motor of multiple organ failure” may be a tenable hypothesis, which warrants clinical research in this area.© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Ischémie–reperfusion ; Intestin ; Polynucléaires ; Espèces réactives de l’oxygène ; Défaillance d’organe

Keywords: Ischemia; Reperfusion injury; Splanchnic circulation; Polymorphonuclear leucocytes; Reactive oxygen species; Multiple organ failure

L’ischémie–reperfusion mésentérique induit une atteintetissulaire du parenchyme intestinal et de la microcirculationsplanchnique. Les conséquences immédiates sont une altéra-

tion de la motricité intestinale et de l’absorption des nutri-ments. Parallèlement, il existe de nombreuses données de lalittérature démontrant le rôle du tractus digestif dans la sur-venue d’une réponse inflammatoire excessive systémique.Elle dépend de la production d’espèces réactives de l’oxy-gène et de nombreux médiateurs pro-inflammatoires. Les

*Auteur correspondant.Adresse e-mail : fabienne-tamion@chu-rouen.fr (F. Tamion).

Réanimation 12 (2003) 441–448www.elsevier.com/locate/reaurg

© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/S1624-0693(03)00116-6

polynucléaires activés et les cellules endothéliales vont jouerun rôle clé dans la pathogénie de la reperfusion mésentéri-que. Ils induisent des lésions à la fois cellulaires et tissulaires.Ces différents évènements lèsent la barrière intestinale etpermettent soit le passage de molécules intestinales (hyper-perméabilité intestinale), soit le passage de bactéries intesti-nales vers la circulation systémique (translocation bacté-rienne). Enfin, la production demédiateurs de l’inflammationpar le tractus digestif serait un des éléments de la pathogéniede la défaillance d’organe. Ceci permettrait de comprendrecertaines manifestations du sepsis comme l’hyperthermie,l’hypermétabolisme et la défaillance d’organe, en l’absencede source infectieuse définie [1].

1. La vascularisation mésentérique

1.1. Physiologie normale

Le volume sanguin splanchnique représente 30 % du vo-lume sanguin total [2]. En moyenne, 25 % du débit cardiaqueest attribué au territoire splanchnique. Au niveau tissulaire,60 à 80% du flux perfuse la muqueuse intestinale, le reste estdestiné à la sous-muqueuse et à la musculeuse. La régulationdu flux splanchnique comprend un système intrinsèque etextrinsèque. La régulation intrinsèque comporte le contrôlemétabolique et myogénique (vasoconstriction en réponse àune augmentation de la pression artérielle). La régulationextrinsèque comprend l’action vasoconstrictrice du systèmesympathique et l’action de substances vaso-actives médiéespar les récepteurs adrénergiques de type alpha et bêta. Lesvariations hémodynamiques systémiques participent active-ment à la régulation du flux splanchnique. Le système intes-tinal d’échangeur à contre-courant est nécessaire au gradientde concentration hydro-électrique le long de la villosité pourfaciliter les absorptions de nutriments. Pour chaque villosité,ce système comprend une artériole centrale, et une arborisa-tion capillaire qui redescend le long de l’artériole pourconfluer vers les veinules [3]. Ce système favorise la diffu-sion de l’oxygène. En contrepartie, il diminue l’oxygène ausommet de chaque villosité [4]. L’effet écrémage est dû à laconfiguration anatomique du réseau capillaire au sommet dela villosité : les branches capillaires quittent l’artériole àangle droit. Cette disposition favorise la stagnation desérythrocytes. La conséquence est la baisse de l’hématocriteet de l’oxygène dans le lit capillaire. Ces deux particularitésanatomiques des villosités intestinales concourent à leur trèsgrande sensibilité à l’ischémie.

1.2. L’ischémie mésentérique

En pathologie humaine, on distingue les ischémies intes-tinales aiguës non occlusives et occlusives. L’ischémie intes-tinale non occlusive est la conséquence d’une insuffisancecirculatoire (état de choc, arrêt cardiaque, séance de dialyse).Elle s’installe d’autant plus facilement que la vascularisationmésentérique est fragilisée antérieurement par un diabète,

une hypertension, une insuffisance rénale ou cardiaque. Leschocs hémorragique et cardiogénique sont particulièrementimpliqués dans l’hypoperfusion mésentérique. Au cours duchoc septique, la perfusion mésentérique et le transport arté-riel en oxygène sont souvent considérés comme adéquats àl’échelon global. En revanche, la possibilité d’altération ré-gionale en particulier hépatosplanchnique a été rapportée aucours du sepsis notamment dans des modèles expérimentaux[5]. Les effets du sepsis sur la perfusion et l’oxygénationmésentérique ne sont pas encore parfaitement compris. Enpratique clinique, la tonométrie gastro-intestinale est unetechnique peu invasive qui permet d’apprécier l’adéquationentre l’apport et la demande en oxygène au niveau de lamuqueuse digestive [6,7]. De nombreuses études cliniquesutilisant la tonométrie ont mis en évidence une acidose diges-tive, témoin d’une anomalie de la perfusion mésentérique,chez des patients en sepsis sévère [8].La diminution de la pression artérielle systémique en-

traîne une vasoconstriction artérielle et veineuse. La vaso-constriction artérielle splanchnique induit une diminution dudébit sanguin splanchnique au profit des territoires dits no-bles. Au niveau digestif, la réduction des apports en oxygèneest compensée par une augmentation de l’extraction d’oxy-gène et par une redistribution préférentielle du flux splanch-nique vers la muqueuse au détriment de la sous-muqueuse etde la musculeuse. La vasoconstriction veineuse réduit laséquestration sanguine contenue dans le lit splanchnique ; ilen résulte une autotransfusion vers le secteur splanchnique.Ces deux mécanismes correspondent à des phénomènesd’adaptation vitaux. Ils peuvent être majorés par l’utilisationde catécholamines. Néanmoins, les variations interindivi-duelles et les données contradictoires de la littérature nepermettent pas de préconiser ou d’exclure une catécholamineau cours des états de choc.

2. Physiopathologie de l’ischémie–reperfusionintestinale

Au cours de l’ischémie–reperfusion mésentérique, occlu-sive ou non occlusive, il se produit une cascade d’évène-ments dont l’enchaînement conduit inexorablement à la mortcellulaire [9]. La première conséquence est la déplétion éner-gétique avec l’arrêt de la production des composés riches enénergie : phosphocréatine et adénosine triphosphate (ATP)[10]. La chute du taux d’ATP intracellulaire provoque l’arrêtdes pompes membranaires et l’atteinte de l’homéostasie cel-lulaire. La glycolyse anaérobie permet de maintenir unecertaine production intracellulaire d’ATP mais au prix d’uneacidose intracellulaire délétère. Parallèlement à l’effondre-ment du taux intracellulaire d’ATP, les produits de dégrada-tion : adénosine diphosphate (ADP), adénosine monophos-phate (AMP), hypoxanthine, xanthine et acide urique, sontlibérés dans la cellule [11]. Dans un modèle animal d’isché-mie mésentérique non occlusif, 2 h d’ischémie réduisent de40 % la concentration intracellulaire d’ATP avec une aug-mentation des concentrations intestinales en AMP et en hy-

442 F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

poxanthine. La ré-oxygénation restitue la charge énergétiquede la cellule, mais provoque en retour la formation de méta-bolites toxiques : les espèces réactives de l’oxygène (ERO)ou radicaux libres, métabolites clés dans la pathogénie de lareperfusion mésentérique [12].

2.1. Les espèces réactives de l’oxygène

De par sa configuration électronique, l’oxygène est avided’électrons. Dans le processus de la respiration, le di-oxygène est réduit de façon progressive en eau par l’apportde quatre électrons. En revanche, sa réduction incomplèteconduit à des espèces qui ont un caractère oxydant et sont desurcroît très réactives. L’appellation espèces réactives del’oxygène inclut les radicaux libres de l’oxygène proprementdit : OH• (radical hydroxyl), O2– (radical anion superoxyde),ROO• (radical peroxyl), NO• (monoxyde d’azote), maisaussi certains dérivés oxygénés réactifs non radicalaires dontla toxicité est importante : H2O2 (peroxyde d’hydrogène oueau oxygénée), ONOOH (peroxynitrite) [13].Les espèces réactives de l’oxygène apparaissent essentiel-

lement pendant les réactions suivantes [14,15]. Dans lesmitochondries, le radical superoxyde est produit par réactionde l’oxygène avec un radical semi-ubiquinone au cours dutransfert d’électron dans la chaîne respiratoire. Les cellulesphagocytaires (polynucléaires et/ou macrophages) possèdentune enzyme membranaire : la NADPH oxydase (nicotine-adénine-dinucléotide-phosphate-hydrogène). Cette enzymeinduit la production d’anion superoxyde, nécessaire à ladestruction du matériel phagocyté. La myéloperoxidase desneutrophiles activés interagit avec le peroxyde d’hydrogènepour oxyder les ions chlorites en ion acide hypochloritepossédant un très fort pouvoir oxydant. Les ions métalliquescomme le fer et le cuivre sont de remarquables promoteurs deprocessus radicalaire in vitro. Enfin, la production massivede monoxyde d’azote par la NO synthase inductible (NOSi)génère du peroxynitrite et le radical hydroxyle.Les espèces réactives de l’oxygène sont capables d’oxy-

der des substances biologiques comme les protéines, lesacides nucléiques et les acides gras insaturés des membraneslipidiques responsables de la dysfonction membranaire et dela désintégration cellulaire [16]. Le métabolisme physiologi-que de la cellule produit en permanence des espèces réactivesde l’oxygène. Cependant, la cellule dispose de systèmesanti-oxydants qui limitent leur accumulation et par consé-quent leurs effets délétères. Il existe de très nombreux systè-mes enzymatiques anti-oxydants : la catalase, la superoxydedismutase, le glutathion peroxydase, l’hème oxygénase, laquinone réductase, impliqués dans le contrôle physiologiquedes espèces réactives de l’oxygène [17,18]. L’ensemble deces dispositifs permet à la cellule de maintenir son potentielredox dans les conditions physiologiques.Au cours de ces dernières années, il est apparu que les

espèces réactives de l’oxygène sont non seulement des molé-cules effectrices responsables de lésions tissulaires maisaussi des signaux initiateurs de la synthèse protéique [14].Elles sont directement impliquées dans l’expression génique

de certaines cytokines comme l’IL-8 [15]. L’inhibition duradical hydroxyle diminue la synthèse de l’IL-8 alors quel’administration exogène de dérivés actifs de l’oxygène lamajore. La variation de l’état redox intracellulaire modifiel’activité de certains facteurs de transcription et par consé-quent l’expression de leurs gènes correspondants [19]. Leperoxyde d’hydrogène est capable d’activer le facteur detranscription : NF-jB [20–22]. Ce système de régulation desgènes est précoce et rapide puisqu’il ne nécessite pas lasynthèse de nouvelles protéines. En revanche, cette voie designalisation ne possède aucun caractère de spécificité.En conséquence, lors de l’ischémie/reperfusion mésenté-

rique (occlusive ou non occlusive), la production intracellu-laire d’espèces réactives de l’oxygène modifie l’état redox dela cellule. Les lésions intestinales sont directes ou secondai-res à un dysfonctionnement du métabolisme affectant lesmacromolécules dans leurs structures et/ou leurs activités.Parallèlement, l’activité de certains facteurs de transcriptionest modifiée par la présence des espèces réactives de l’oxy-gène. De façon plus générale, le stress oxydant interfère dansla signalisation cellulaire à l’origine de la synthèse de média-teurs de l’inflammation.

2.2. Les bases puriques : xanthine oxydasedéshydrogénase (XDH) et la xanthine oxydase (XO)

Dans le tractus digestif, les bases puriques jouent un rôleclé dans la libération de métabolites toxiques [23]. La mu-queuse intestinale possède de façon constitutive la plusgrande activité en xanthine oxydase (XO) de l’organisme[24,25]. Dans les conditions physiologiques, la xanthineoxydase deshydrogénase (XDH) est l’enzyme impliquéedans la dégradation de l’hypoxanthine en acide urique dansle métabolisme des bases purines. En aérobiose, la XDHutilise la nicotamide adénine dinucléotide (NAD) commeaccepteur d’électron, et non une molécule d’oxygène, évitantainsi la formation d’oxygène superoxyde. En anaérobiose, laXDH est convertie en XO [26]. La transformation de la XDHen XO se fait soit par un mécanisme réversible d’oxydation,soit par unmécanisme irréversible de protéolyse.Au cours del’ischémie, on observe une accumulation cellulaire d’hy-poxanthine et de XO. Lors de la reperfusion, la XO métabo-lise l’hypoxanthine en peroxyde d’hydrogène (H2O2) et enoxygène superoxyde (OH–). Ces molécules sont les précur-seurs, par la réaction de Haber-Weiss, du radical hydroxyle.Ce radical est directement impliqué dans la plupart des lé-sions tissulaires de la reperfusion soit par une action directe,soit par l’activation de polynucléaires. L’utilisation d’inhibi-teur spécifique de la XO comme l’allopurinol, l’oxypurinol,ou la ptérine-aldéhyde, atténuent les lésions d’hyperperméa-bilité intestinale observées lors de la reperfusion intestinale[27]. Dans un modèle expérimental d’hypoperfusion mésen-térique, l’inhibition spécifique de la XO réduit de façonsignificative la production de facteur chimio-attractant desneutrophiles. La xanthine oxydase intestinale est une enzymeclé dans la production intestinale d’espèces réactives de

443F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

l’oxygène et dans la survenue de lésions tissulaires diffuseslors de la reperfusion mésentérique.

2.3. Les polynucléaires (PN)

L’activation des neutrophiles et leur interaction avec l’en-dothélium sont sans aucun doute les évènements essentielsdu syndrome de reperfusion mésentérique [28]. Une desparticularités du polynucléaire est d’être une cellule compar-timentée [29]. Sous l’influence d’un stimulus, la mise encontact de ces molécules déclenche les fonctions effectricesdu PN. Les PN sont physiologiquement au repos dans lacirculation sanguine, mais sous l’influence de différents sti-muli, ils vont adhérer aux cellules endothéliales, se glisserentre celles-ci (chimiotactisme) jusqu’au site inflammatoire[30]. La migration des PN se fait sous l’influence d’ungradient de substances chimio-attractantes (à propriétés chi-miotactiques et chimiocinétiques) dont les principales sontles N-formyl-peptides des protéines bactériennes, le complé-ment C5a, les leucotriènes LTB4, le platelet activating factor(PAF) et les chémokines dont le prototype est l’IL-8. Cetteétape de migration dépend également d’une régulation extrê-mement fine entre l’activation de protéases, l’expression deprotéines d’adhérence et le déclenchement de lapolymérisation/dépolymérisation des molécules d’actine[31]. Les protéines de l’adhésion sont représentées par desimmunoglobulines (ICAM,VCAM), des glycoprotéines (lessélectines), enfin des intégrines (complexe CD11/CD18)[32]. Le PAF et les leucotriènes induisent une expressionrapide du complexe CD11/CD18 sur les PN. Le rôle prédo-minant de la sous-unité CD18 a été mis en évidence dans lasurvenue de lésions pulmonaires dans un modèle expérimen-tal d’ischémie–reperfusion mésentérique [33]. L’activationdu PN libère plusieurs types de protéases dont la sérineprotéase élastase qui dégrade les protéoglycanes du glycoca-lyx et certains composants de la membrane basale de l’endo-thélium [31]. Dans un modèle expérimental de reperfusionmésentérique, les auteurs ont rapporté une protéolyse descadhérines de l’endothélium pulmonaire par l’élastase desPN activés [34]. Les cadhérines, protéines membranaires del’endothélium, assurent la jonction entre les cellules endo-théliales. Ce mécanisme de protéolyse serait un élémentessentiel de la survenue de lésions pulmonaires au cours del’ischémie–reperfusion mésentérique. Enfin, le PN activélibère des espèces réactives de l’oxygène, c’est l’explosionoxydative des neutrophiles. Cette production est sous la dé-pendance d’un système multimoléculaire complexe : la NA-DPH oxydase [35]. La stimulation de la NADPH oxydasedépend d’un grand nombre de facteurs solubles comme lesleucotriènes, les cytokines pro-inflammatoires, et le frag-ment C5a du complément. La myéloperoxydase, enzymesécrétée par les PN activés, catalyse la formation d’ion acidehypochlorique qui réagit avec les amines primaires membra-naires pour produire des dérivés chlorés possédant un trèsfort pouvoir oxydant. L’activité de la myéloperoxydase aug-mente de 5 à 7% lors de l’ischémie et de plus de 20 % lors dela reperfusion.

Le PN est une des cellules clés dans la physiopathologiede l’ischémie–reperfusion intestinale [36]. On compte envi-ron 106 PN/gramme de tissu intestinal. Des mesures réaliséespar vidéo-endoscopie montrent un lien direct entre l’intensitédu recrutement des PN et la durée de l’ischémie mésentéri-que. Les lésions tissulaires observées lors de la reperfusionmésentérique sont diminuées voire absentes chez des ani-maux neutropéniques ou recevant des anticorps anti-neutrophiles.Au cours de la reperfusion mésentérique, le PNactivé est sans doute un vecteur principal entre l’intestin etcertains organes cibles comme le poumon.

2.4. La phospholipase A2 (PLA2)

La PLA2, de la famille des estérases, métabolise les phos-pholipides membranaires en lysophospholipides et en acidearachidonique [37]. Le métabolisme de l’acide arachidoni-que par la cyclo-oxygénase et la lipoxygénase génère lesprostaglandines, le thromboxane et les leucotriènes. Lesespèces réactives de l’oxygène, l’augmentation de la concen-tration intracellulaire de calcium, et les cytokines pro-inflammatoires sont impliquées dans l’activation plasmati-que de la PLA2. Des travaux expérimentaux ont montrél’implication de la PLA2 dans la survenue de lésions pulmo-naires après ischémie–reperfusion mésentérique [38]. Danscette étude, le prétraitement avec des récepteurs antagonistesdes leucotriènes ou des inhibiteurs de la lipo-oxygénaseatténue l’adhésion des neutrophiles sur l’endothélium pul-monaire.À l’inverse, l’administration de leucotriènes de typeLTB4 initie des lésions de l’endothélium pulmonaire identi-ques à celles observées lors de l’ischémie–reperfusion mé-sentérique. L’activation de la PLA2 intestinale permet l’acti-vation des neutrophiles circulants et secondairement lalibération massive d’espèces réactives de l’oxygène.

2.5. Le monoxyde d’azote (NO•)

Le monoxyde d’azote est produit sous l’action des NOsynthases (NOS) constitutives ou inductibles à partir de laL-arginine en présence d’oxygène et de cofacteurs [39]. Ils’agit d’une molécule radicalaire non chargée, dont l’élec-tron libre est porté par l’azote [40]. Au niveau intestinal, denombreuses cellules comme les cellules endothéliales, lescellules interstitielles de Cajal, les cellules inflammatoires,sont à l’origine de la production de NO•. Le NO• possède despropriétés physiologiques à la fois bénéfiques et délétères, etce paradoxe suscite encore de nombreux travaux de recher-che. Indépendamment de ces effets vasculaires relaxants bienconnus, il possède une action anti-inflammatoire de par sonactivité inhibitrice sur l’adhésion des leucocytes à l’endothé-lium, son activité inhibitrice sur la prolifération des cellulesmusculaires lisses, et enfin son activité inhibitrice de l’adhé-sion plaquettaire [41]. Dans les conditions physiologiques,les effets anti-inflammatoires du NO• sont dus, au moins enpartie, à l’inhibition de l’activation du facteur de transcrip-tion NF-kB via une expression accrue de IkB [42]. Dans unmodèle de culture cellulaire, une augmentation de l’induc-

444 F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

tion de la sous-unité IkB est observée par l’administration dedonneurs spécifiques de monoxyde d’azote. Au cours del’ischémie–reperfusion, la présence accrue d’anion supe-roxyde diminue la disponibilité du NO• avec pour consé-quence une augmentation des phénomènes inflammatoiresvasculaires [43]. L’inhibition de la synthèse de NO• aug-mente le stress oxydant dans la paroi vasculaire et majore laréponse inflammatoire. Cependant, le NO• peut avoir deseffets cytotoxiques, notamment sous la forme d’acide pe-roxynitriteux ( ONOO–) qui résulte de la réaction du NO•avec l’anion superoxyde [44]. Cette toxicité apparaît d’autantplus qu’il existe de grande quantité de NO• produite. Leperoxynitrite induit de nombreux effets délétères commel’activation de la peroxydation lipidique et l’inhibition desenzymes mitochondriales [45]. Il joue un rôle clé dans lasurvenue de lésions de l’ADN avec en conséquence l’activa-tion d’une enzyme : la poly (ADN-ribosome) polymérase(PARP) [46].Au niveau dumésentère, on retrouve les effets paradoxaux

du NO• avec des conséquences à la fois bénéfiques et délétè-res sur la perméabilité intestinale.

2.6. La poly (ADN-ribosome) polymérase : PARP

L’exposition de la cellule aux différents agents génotoxi-ques déclenche un ensemble de réponses physiologiques quivont lui permettre de survivre en réparant fidèlement ou nonles lésions de son ADN ou au contraire vont aboutir à l’éli-mination des cellules trop endommagées en ouvrant le pro-gramme de mort cellulaire par apoptose [47]. La poly ADP-ribosylation constitue une réponse instantanée de la celluleaux lésions du DNA [48]. La poly (ADP-ribose) polymérasequi catalyse cette réaction, détecte et signale les interruptionsdu squelette sucre-phosphate dans l’ADN, et participe acti-vement à la réparation par excision de bases. Si l’ADN esttrop endommagé, le clivage de la PARP par les caspasesempêche une réparation futile et assure l’irréversibilité duprogramme de mort cellulaire par apoptose [49].Au cours de l’ischémie aiguë, la production massive de

peroxynitrite induit des cassures dans l’ADN cellulaire etsuractive la PARP [50]. Dans ces conditions, la consomma-tion excessive d’énergie sous forme d’ATP engendre la mortcellulaire par nécrose. Des travaux expérimentaux d’isché-mie ont montré le rôle de l’activation de la PARP dans lapathogénie de la dysfonction endothéliale et la dysfonctionénergétique cellulaire. Au cours de situations lésionnellesdites aiguës (état de choc, clampage, inflammation), il sem-ble que l’invalidation du gène codant pour la PARP ou soninhibition pharmacologique diminue de façon spectaculairele processus inflammatoire [51,52]. L’inhibition de l’activitéde la PARP serait impliquée indirectement dans la diminu-tion de production de peroxynitrite et dans le recrutement desneutrophiles [53]. Ces observations ont été confirmées auniveau du mésentère où l’inhibition spécifique de la PARPdiminue le recrutement pulmonaire des neutrophiles [54,55].La réponse inflammatoire aiguë pourrait être une « bonne »

raison d’investir dans la génération d’inhibiteurs spécifiquesde l’activité PARP.

2.7. Les cytokines

La reperfusion mésentérique libère de nombreux média-teurs comme les cytokines pro-inflammatoires. Elles vontstimuler les cellules endothéliales et permettre l’expressionde différentes molécules d’adhésion [36]. IL-8 joue, en par-ticulier, un rôle clé dans le recrutement des neutrophiles et lasurvenue de la dysfonction endothéliale. IL-6 est égalementmise en évidence dans l’initiation de l’inflammation au coursde la reperfusion [56]. Enfin, certaines cytokines (IL-4, inter-féron gamma) sont directement impliquées dans l’hyperper-méabilité intestinale par un mécanisme dépendant de l’acti-vation de la NO synthase inductible.

3. Conséquences de l’ischémie–reperfusionmésentérique

3.1. Les manifestations locales

Il s’agit rarement d’un infarctus mésentérique avec unabdomen aigu chirurgical. Les lésions et les manifestationssont le plus souvent bénignes, sans grandes spécificités.Quelques heures ou quelques jours après l’événement initial,il apparaît des douleurs abdominales, une distension colique,une intolérance alimentaire, une diarrhée parfois profuseet/ou une hémorragie digestive évidente ou occulte. Le plussouvent, il n’existe aucun signe local. Ailleurs, le diagnosticest évoqué devant une fistule ou un abdomen aigu d’allurechirurgicale.

3.2. L’hyperperméabilité intestinale

Les espèces réactives de l’oxygène, l’acidose tissulaire, leNO et certains médiateurs de l’inflammation comme lescytokines sont impliqués dans l’atteinte de la barrière diges-tive. Les conséquences sont une augmentation de la perméa-bilité digestive et/ou la possibilité de passage de l’endotoxineet/ou des bactéries. L’altération de la perméabilité digestivese manifeste avant tout par l’atteinte des jonctions cellulairesqui permettent le passage de molécules hydrophiles de peti-tes tailles (< 11,5Å). Lors de la reperfusion, l’activation de laPARP et l’inactivation de certaines enzymes mitochondrialesinduisent une déplétion du taux intracellulaire d’ATP dansles entérocytes [57]. Ces événements induisent une augmen-tation du calcium intracellulaire avec en conséquence unepolymérisation excessive de l’actine responsable de l’altéra-tion du cytosquelette des entérocytes.

3.3. La translocation bactérienne

La translocation bactérienne depuis le tractus digestif estdéfinie comme le passage de bactéries de la flore gastro-intestinale à travers la lamina propria vers les ganglions

445F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

lymphatiques mésentériques locaux et de là vers le foie, larate et d’autres organes. Trois facteurs sont responsables dela translocation bactérienne : les altérations de la barrièremuqueuse intestinale et de la microflore intestinale, et enfindes anomalies de défenses immunitaires [5]. La baisse de laperfusion sanguine intestinale et l’hypoxie de la muqueusefacilitent la translocation bactérienne. Des études expérimen-tales ont rapporté des liens directs entre les troubles de laperméabilité intestinale et la translocation bactérienne. Lesintrications entre le système immunitaire local et les modali-tés de translocation bactérienne suggèrent que physiologi-quement le passage de bactéries à travers la muqueuse intes-tinale joue un rôle dans la mémoire immunitaire. Il existe uncontrôle fin de la translocation bactérienne nous permettantde limiter dans les conditions physiologiques l’inflammationgénérée par les bactéries intestinales. C’est l’absence decontrôle de ce processus qui va initier une réponse inflamma-toire systémique. Les modèles expérimentaux de choc hé-morragique, ou d’occlusion de l’artère mésentérique, ont misen évidence le phénomène de la translocation bactériennelors de l’ischémie–reperfusion mésentérique [58]. La libéra-tion excessive de médiateurs de l’inflammation a défini pen-dant de nombreuses années « l’hypothèse intestinale de ladéfaillance d’organe ». Cependant, la relation de cause à effetn’a jamais été mise en évidence chez l’homme.

3.4. La défaillance d’organe

La physiopathologie de la défaillance multiviscérale estaujourd’hui encore source d’interrogations [59]. La recher-che clinique et expérimentale a largement contribué à impli-quer le tractus digestif dans la défaillance d’organe [3]. Latranslocation bactérienne a été longtemps considérée commele lien direct entre le tractus digestif et les défaillances d’or-gane. Les données de la littérature suggèrent aujourd’hui lerôle de l’intestin par des mécanismes indépendants de latranslocation bactérienne [60]. Dans un modèle de clampageaortique, des lésions tissulaires pulmonaires ont été obser-vées indépendamment de la présence d’endotoxine circu-lante [61]. Dans une population de polytraumatisés, tous lespatients présentaient une translocation bactérienne, toutefoisseul un patient a développé une défaillance multiviscérale[62]. Dans cette même population de patients polytraumati-sés, 60 % de ces patients étaient en état de choc septique et80% avaient une défaillancemultiviscérale, néanmoins il n’apas étémis en évidence d’endotoxine circulante [63]. Lors delaparotomie chez des patients polytraumatisés, la culture deganglions mésentériques est restée négative bien que tousprésentaient un état de choc avec une défaillance pulmonaire[64]. L’utilisation d’anticorps anti-LPS de type E5 monoclo-nal ne permet pas de diminuer la présence de PN activésaprès une ischémie–reperfusion mésentérique. Cette réponsenégative est le témoin direct que d’autres médiateurs sontimpliqués dans le recrutement des PN [61]. Aujourd’hui,aucune donnée de la littérature ne permet d’établir un liendirect entre hyperperméabilité intestinale et défaillance d’or-gane [65,66]. Malgré ces constatations négatives, le rôle de

l’intestin comme « moteur de la défaillance d’organe » resteune hypothèse séduisante. Au cours de l’ischémie–reperfu-sion mésentérique, les médiateurs libérés ont été impliqués àla fois dans la dysfonction myocardique par une peroxyda-tion lipidique des membranes myocytaires et dans l’altéra-tion de la fonction médullaire [67]. Dans ces mêmes condi-tions, l’élastase libérée par les PN activés joue un rôle clédans la survenue de lésions pulmonaires et hépatiques [68].Dans un modèle expérimental de choc, les lésions tissulaireshépatiques et pulmonaires ne sont pas observées chez desanimaux neutropéniques [69]. Lors du choc hémorragique, ladiminution de l’activité de la xanthine oxydase par l’admi-nistration de tungstène limite l’accumulation de polynucléai-res activés dans le parenchyme pulmonaire [70]. Enfin, desauteurs ont rapporté un effet potentialisateur de la reperfu-sion mésentérique dans la réponse inflammatoire et la surve-nue de la défaillance multiviscérale [40]. Ces données de lalittérature confirment l’existence d’une dysfonction mésen-térique au cours des ischémies intestinales non occlusives.Cette dysfonction mésentérique est impliquée dans la surve-nue de défaillance d’organe notamment pulmonaire. En pa-thologie humaine, cette réalité reste mal définie et se doit

Fig. 1. Mécanismes physiopathologiques de l’ischémie–reperfusion mésen-térique.NO, monoxide d’azote ; PAF, platelet activator factor ; PLA2, phospholi-pase A2 ; PARP, la poly (ADN-ribosome) polymérase ; ERO, espècesréactives de l’oxygène.

446 F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

d’être explorée pour comprendre au mieux la physiopatholo-gie de la défaillance multiviscérale [71,72].

4. Conclusion (Fig. 1)

L’ischémie–reperfusion mésentérique est la conséquencedirecte de lésions occlusives (embolie, thrombose artérielleou veineuse) ou non occlusives (bas débit par état de choc).Les mécanismes cellulaires liés à ce phénomène sont com-plexes. Ils associent la production de nombreux médiateurs :espèces réactives de l’oxygène, le monoxyde d’azote, lescytokines, et l’activation d’enzymes comme la xanthine oxy-dase et la phospholipase A2. De nombreuses données de lalittérature ont mis en évidence le rôle clé de l’interactionentre les polynucléaires activés et les cellules endothélialesdans la survenue de lésions tissulaires. Les conséquences decette dysfonction mésentérique sont l’hyperperméabilité in-testinale, la translocation bactérienne, et enfin la défaillanced’organe cible comme le poumon. Néanmoins, en pathologiehumaine, la place du tractus digestif dans la défaillanced’organe reste à définir. En conséquence, nous devons conti-nuer nos efforts sur la compréhension de « l’hypothèse intes-tinale dans la défaillance d’organe » au cours des états dechoc.

Références

[1] Stechmiller JK, Treloar D, Allen N. Gut dysfunction in critically illpatients: a review of the literature. Am J Crit Care 1997;6:204–9.

[2] Granger DN, Richardson PD, Kvietys PR, Mortillaro NA. Intestinalblood flow. Gastroenterology 1980;78:837–63.

[3] Landow L, Andersen LW. Splanchnic ischaemia and its role in mul-tiple organ failure. Acta Anaesthesiol Scand 1994;38:626–39.

[4] Hallback DA, Jodal M, Lundgren O. Intestinal countercurrent. Gas-troenterology 1978;75:553–4.

[5] Aranow JS, Fink MP. Determinants of intestinal barrier failure incritical illness. Br J Anaesth 1996;77:71–81.

[6] Effros RM, Presberg KW. Gastric tonometry. Eur J Clin Invest 2000;30:467–8.

[7] Lebuffe G, Robin E, Vallet B. Gastric tonometry. Intensive Care Med2001;27:317–9.

[8] Vincent JL. Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appre-ciation of sepsis pathophysiology. Crit Care 2001;5(Suppl 2):S1–5.

[9] Zimmerman BJ, Granger DN. Mechanisms of reperfusion injury. AmJ Med Sci 1994;307:284–92.

[10] Deitch EA. Multiple organ failure. Pathophysiology and potentialfuture therapy. Ann Surg 1992;216:117–34.

[11] Schoenberg MH, Beger HG. Reperfusion injury after intestinalischemia. Crit Care Med 1993;21:1376–86.

[12] Grace PA. Ischaemia-reperfusion injury. Br J Surg 1994;81:637–47.[13] Korthuis RJ, Granger DN. Reactive oxygen metabolites, neutrophils,

and the pathogenesis of ischemic-tissue/reperfusion. Clin Cardiol1993;16(Suppl 1):I19–26.

[14] Morel Y. Influence du stress oxydant sur la régulation des gènes.Medecine/Science 1998;14:713–21.

[15] Remick DG, Villarete L. Regulation of cytokine gene expression byreactive oxygen and reactive nitrogen intermediates. J Leukoc Biol1996;59:471–5.

[16] Cowley HC, Bacon PJ, Goode HF,Webster NR, Jones JG,MenonDK.Plasma antioxidant potential in severe sepsis: a comparison of survi-vors and nonsurvivors. Crit Care Med 1996;24:1179–83.

[17] Horie Y, Wolf R, Flores SC, McCord JM, Epstein CJ, Granger DN.Transgenic mice with increased copper/zinc-superoxide dismutaseactivity are resistant to hepatic leukostasis and capillary no-reflowafter gut ischemia/reperfusion. Circ Res 1998;83:691–6.

[18] Menconi MJ, Unno N, Smith M, Aguirre DE, Fink MP. Nitric oxidedonor-induced hyperpermeability of cultured intestinal epithelialmonolayers: role of superoxide radical, hydroxyl radical, and perox-ynitrite. Biochim Biophys Acta 1998;1425:189–203.

[19] Baeuerle PA, Rupec RA, Pahl HL. Reactive oxygen intermediates assecond messengers of a general pathogen response m/s 1996;44:29–35.

[20] May MJ, Ghosh S. Signal transduction through NF-kappa B. Immu-nol Today 1998;19:80–8.

[21] Pahl HL, Baeuerle PA. The ER-overload response: activation ofNF-kappa B. Trends Biochem Sci 1997;22:63–7.

[22] Muller JM, Rupec RA, Baeuerle PA. Study of gene regulation byNF-kappa B and AP-1 in response to reactive oxygen intermediates.Methods 1997;11:301–12.

[23] Jaeschke H. Xanthine oxidase-induced oxidant stress during hepaticischemia-reperfusion: are we coming full circle after 20 years? Hepa-tology 2002;36:761–3.

[24] Frederiks WM, Bosch KS. The role of xanthine oxidase inischemia/reperfusion damage of rat liver. Histol Histopathol 1995;10:111–6.

[25] Weinbroum A, Nielsen VG, Tan S, Gelman S, Matalon S, Skin-ner KA, et al. Liver ischemia-reperfusion increases pulmonary perme-ability in rat: role of circulating xanthine oxidase. Am J Physiol1995;268(6 Pt 1):G988–96.

[26] Nielsen VG, Tan S, Weinbroum A, McCammon AT, Samuelson PN,Gelman S, et al. Lung injury after hepatoenteric ischemia-reperfusion:role of xanthine oxidase. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1364–9.

[27] Canas PE. The role of xanthine oxidase and the effects of antioxidantsin ischemia reperfusion cell injury. Acta Physiol Pharmacol TherLatinoam 1999;49:13–20.

[28] Hammerman C, Goldschmidt D, Caplan MS, Kaplan M, Schim-mel MS, Eidelman AI, et al. Amelioration of ischemia-reperfusioninjury in rat intestine by pentoxifylline-mediated inhibition of xan-thine oxidase. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:69–74.

[29] Matsumura F, Yamaguchi Y, Goto M, Ichiguchi O, Akizuki E, Mat-suda T, et al. Xanthine oxidase inhibition attenuates kupffer cellproduction of neutrophil chemoattractant following ischemia-reperfusion in rat liver. Hepatology 1998;28:1578–87.

[30] BifflWL, Moore EE. Splanchnic ischaemia/reperfusion and multipleorgan failure. Br J Anaesth 1996;77:59–70.

[31] Borregaard N, Cowland JB. Granules of the human neutrophilicpolymorphonuclear leukocyte. Blood 1997;89:3503–21.

[32] Kim PK, Deutschman CS. Inflammatory responses and mediators.Surg Clin North Am 2000;80:885–94.

[33] Lee WL, Downey GP. Leukocyte elastase: physiological functionsand role in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:896–904.

[34] Eppihimer MJ, Granger DN. Ischemia/reperfusion-inducedleukocyte-endothelial interactions in postcapillary venules. Shock1997;8:16–25.

[35] Hill J, Lindsay T, Valeri CR, Shepro D, Hechtman HB. A CD18antibody prevents lung injury but not hypotension after intestinalischemia-reperfusion. J Appl Physiol 1993;74:659–64.

[36] Carden D, Xiao F, Moak C, Willis BH, Robinson_Jackson S, Alex-ander S. Neutrophil elastase promotes lung microvascular injury andproteolysis of endothelial cadherins. Am J Physiol 1998;275(2 Pt2):H385–92.

[37] Babior BM. NADPH oxidase: an update. Blood 1999;93:1464–76.

447F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448

[38] Barry MC, Kelly C, Burke P, Sheehan S, Redmond HP, Bouchier_Hayes D. Immunological and physiological responses to aorticsurgery: effect of reperfusion on neutrophil and monocyte activationand pulmonary function. Br J Surg 1997;84:513–9.

[39] Murakami M, Nakatani Y, Atsumi G, Inoue K, Kudo I. Regulatoryfunctions of phospholipase A2. Crit Rev Immunol 1997;17:225–83.

[40] Koike K, Moore EE, Moore FA, Kim FJ, Carl VS, Banerjee A. Gutphospholipase A2 mediates neutrophil priming and lung injury aftermesenteric ischemia-reperfusion. Am J Physiol 1995;268(3 Pt 1):G397–403.

[41] LeferAM, Lefer DJ. Nitric oxide. II. Nitric oxide protects in intestinalinflammation. Am J Physiol 1999;276(3 Pt 1):G572–5.

[42] Arnal JF, Dinh_Xuan AT, Pueyo M, Darblade B, Rami J.Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathol-ogy. Cell Mol Life Sci 1999;55:1078–87.

[43] Koyanagi M, Egashira K, Kitamoto S, Ni W, Shimokawa H,Takeya M, et al. Role of monocyte chemoattractant protein-1 incardiovascular remodeling induced by chronic blockade of nitricoxide synthesis. Circulation 2000;102:2243–8.

[44] Spiecker M, Peng HB, Liao JK. Inhibition of endothelial vascular celladhesion molecule-1 expression by nitric oxide involves the inductionand nuclear translocation of IkappaBalpha. J Biol Chem 1997;272:30969–74.

[45] Steiner DR, Gonzalez NC, Wood JG. Interaction between reactiveoxygen species and nitric oxide in the microvascular response tosystemic hypoxia. J Appl Physiol 2002;93:1411–8.

[46] Pryor WA, Squadrito GL. The chemistry of peroxynitrite: a productfrom the reaction of nitric oxide with superoxide. Am J Physiol1995;268(5 Pt 1):L699–722.

[47] Szabo C. DNA strand breakage and activation of poly-ADPribosyltransferase: a cytotoxic pathway triggered by peroxynitrite.Free Radic Biol Med 1996;21:855–69.

[48] Liaudet L. Poly(adenosine 5’-diphosphate) ribose polymerase activa-tion as a cause of metabolic dysfunction in critical illness. Curr OpinClin Nutr Metab Care 2002;5:175–84.

[49] Oei SL, Griesenbeck J, Schweiger M. The role of poly(ADP-ribosyl)ation. Rev Physiol Biochem Pharmacol 1997;131:127–73.

[50] Herceg Z, Wang ZQ. Functions of poly(ADP-ribose) polymerase(PARP) in DNA repair, genomic integrity and cell death. Mutat Res2001;477:97–110.

[51] Oliver FJ, Menissier_de_Murcia J, de_Murcia G. Poly(ADP-ribose)polymerase in the cellular response to DNA damage, apoptosis, anddisease. Am J Hum Genet 1999;64:1282–8.

[52] Thiemermann C, Bowes J, Myint FP, Vane JR. Inhibition of theactivity of poly(ADP ribose) synthetase reduces ischemia-reperfusioninjury in the heart and skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA1997;94:679–83.

[53] Szabo A, Hake P, Salzman AL, Szabo C. 3-Aminobenzamide, aninhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase, improves hemodynamicsand prolongs survival in a porcine model of hemorrhagic shock.Shock 1998;10:347–53.

[54] Virag L, Szabo C. The Therapeutic Potential of Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitors. Pharmacol Rev 2002;54:375–429.

[55] Zingarelli B, Cuzzocrea S, Zsengeller Z, Salzman AL, Szabo C.Protection against myocardial ischemia and reperfusion injury by3-aminobenzamide, an inhibitor of poly (ADP-ribose) synthetase.Cardiovasc Res 1997;36:205–15.

[56] Mazzon E, Dugo L, De SA, Li JH, Caputi AP, Zhang J, et al.Beneficial effects of GPI 6150, an inhibitor of poly(ADP-ribose)polymerase in a rat model of splanchnic artery occlusion and reperfu-sion. Shock 2002;17:222–7.

[57] Cuzzocrea S, Zingarelli B, Costantino G, Szabo A, Salzman AL,Caputi AP, et al. Beneficial effects of 3-aminobenzamide, an inhibitorof poly (ADP-ribose) synthetase in a rat model of splanchnic arteryocclusion and reperfusion. Br J Pharmacol 1997;121:1065–74.

[58] Biffl WL, Moore EE, Moore FA, Barnett CC, Silliman CC, Peter-son VM. Interleukin-6 stimulates neutrophil production of platelet-activating factor. J Leukoc Biol 1996;59:569–74.

[59] Salzman AL. Nitric oxide in the gut. New Horiz 1995;3:352–64.[60] Grotz MR, Deitch EA, Ding J, Xu D, Huang Q, Regel G. Intestinal

cytokine response after gut ischemia: role of gut barrier failure. AnnSurg 1999;229:478–86.

[61] Baue AE. Sepsis, multi-organ dysfunction syndrome (MODS) andmultiple organ failure (MOF). Prevention is better than treatmentMinerva Anestesiol 1999;65:477–80.

[62] Kong SE, Blennerhassett LR, Heel KA, McCauley RD, Hall JC.Ischaemia-reperfusion injury to the intestine. Aust N Z J Surg 1998;68:554–61.

[63] Koike K, Moore EE, Moore FA, Read RA, Carl VS, Banerjee A. Gutischemia/reperfusion produces lung injury independent of endotoxin.Crit Care Med 1994;22:1438–44.

[64] Moore EE, Moore FA, Franciose RJ, Kim FJ, BifflWL, Banerjee A.The postischemic gut serves as a priming bed for circulating neutro-phils that provoke multiple organ failure. J Trauma 1994;37:881–7.

[65] Moore FA, Moore EE, Poggetti R, McAnena OJ, Peterson VM,Abernathy CM, et al. Gut bacterial translocation via the portal vein: aclinical perspective with major torso trauma. J Trauma 1991;31:629–36 discussion 636–8.

[66] Gardiner KR, Rowlands BJ. Trauma and bacterial translocation. Br JSurg 1996;83:283.

[67] Kubes P. The role of adhesion molecules and nitric oxide in intestinaland hepatic ischemia/reperfusion. Hepatogastroenterology 1999;46(Suppl 2):1458–63.

[68] Partrick DA, Moore EE, Moore FA, BifflWL, Barnett CC. Release ofanti-inflammatory mediators after major torso trauma correlates withthe development of postinjury multiple organ failure. Am J Surg1999;178:564–9.

[69] Fontes B, Moore FA, Moore EE, Koike K, Kim F, Trew CE, et al. Gutischemia induces bone marrow failure and increases risk of infection.J Surg Res 1994;57:505–9.

[70] Xiao F, Eppihimer MJ, Young JA, Nguyen K, Carden DL. Lungneutrophil retention and injury after intestinal ischemia/reperfusion.Microcirculation 1997;4:359–67.

[71] Poggetti RS, Moore FA, Moore EE, Bensard DD, Anderson BO,Banerjee A. Liver injury is a reversible neutrophil-mediated eventfollowing gut ischemia. Arch Surg 1992;127:175–9.

[72] Poggetti RS, Moore FA, Moore EE, Koeike K, Banerjee A. Simulta-neous liver and lung injury following gut ischemia is mediated byxanthine oxidase. J Trauma 1992;32:723–7.

448 F. Tamion et al. / Réanimation 12 (2003) 441–448