La prise en charge ultérieure nécessite une approche cliniquepluridisciplinaire, rapprochant les hépatogastroentérologues desnutritionnistes, cardiologues et, en cas d’obésité morbide, deschirurgiens bariatriques. Elle implique, en effet, un abord internistede patients dont la prise en charge diététique est primordiale,mais peut s’avérer difficile en l’absence de stratégies médica-menteuses validées par des études contrôlées.Le tableau 3 résume les grands principes du traitement, sachantque la place des médicaments traitant l’IR (metformine etglitazones) n’est pas encore clairement définie en dehors dudiabète. Les fortes doses d’AUDC (28 à 35 mg/kg) sont en coursd’évaluation.

Tableau 3. Les grands principes du traitement

Les mesures hygiénodiététiquesLes résultats de la prise en charge médicalesont positifs avec une réduction pondéralede 5 % à 10 % du poids du corps initialen 6 mois

– exercice physique régulier : 60 mnmarche 5/7 jours– régime hypocalorique/glucidique progressif(< 1,6 kg/sem)– pas ou peu d’alcool et de télévision– intérêt des interventions brèves +++

Ne pas recourir à l’Orlistat et la sibutramine,peu efficaces sur le SM

Corriger le diabète, l’HTA,l’hyperlipidémie +++

Travailler en équipe avec : – un endocrinologue / nutritionniste– un cardiologue

Discuter la chirurgie bariatriquesi échec de l’approche médicale

Si obésité morbide IMC > 35 + Comorbiditésou IMC > 40

ISBN : 978-2-35833-042-8EAN : 9782358330428

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Juillet 2010

FicheHépatologie

Comment rechercherla NASH chez les patientsporteurs d’un foie grasnon alcoolique ?

Sylvain Beorchia, Patrick Delasalle, Bertrand Hanslik,la commission Hépatologie et le bureau du CREGG :Jean-Marc Canard, Jean-Christophe Létard, Marie-Pierre Pingannaud

fibrose significative, il ne paraît pas utile d’en réaliser un secondqui sera naturellement complémentaire du premier. En cas dediscordance, ce deuxième examen permettra de statuer sur ledegré de la stéatopathie fibrosante ou de recourir à l’histologiehépatique.L’option de sécurité consiste à faire, d’emblée, un test biologiqueet un Fibroscan.Le schéma 1 propose une attitude pratique prenant en compteces éléments.Il est important de faire un diagnostic de fibrose sévère qui modifiela prise en charge des patients, en particulier pour le dépistagedes complications de la cirrhose et notamment le CHC.

Écran de lecture lors d’une mesure d’élasticitéau Fibroscan

La PBHLes lésions élémentaires sont représentées par une stéatosemacrovacuolaire, l’inflammation lobulaire et/ou portale, la nécrosehépatocytaire, la fibrose centrolobulaire, périsinusoïdale, portaleou extensive, la prolifération néoductulaire, et sont les mêmes quedans la maladie alcoolique du foie. Ces lésions prédominent sou-vent dans la zone centrolobulaire, et sont souvent réparties defaçon inhomogène dans le foie. La reproductibilité des lésionsdépend des pathologistes. La classification METAVIR, avec untaux de discordance de 70 % pour les F2/F3, n’a pas été validéedans le FGNA. En France, la classification de Kleiner est peuutilisée, et les anatomopathologistes s’inspirent souvent de cellede la NAFLD ci-contre.

L’histologie hépatique demeure néanmoins un juge de paix etun examen irremplaçable pour retrouver les lésions élémentairescaractéristiques des stéatopathies non alcooliques, et confirmerune NASH. Son indication a été validée lorsque l’examenclinicobiologique évoque une cirrhose ou lorsque la correctiondes facteurs de risque (diabète, HTA, hyperlipémie) n’apporte pasd’amélioration. Elle permet également d’éliminer les causes asso-ciées ou intriquées, notamment médicamenteuses. Elle restesouvent indispensable pour l’association FGNA et VHC/VHB.

Que faire en pratique ?Dans un contexte scientifique très évolutif, la HAS n’a pudéterminer, avec la précision attendue par les cliniciens, unedémarche diagnostique dans le FGNA. Le bon sens recommandede réaliser, outre une échographie et les examens biologiqueshépatiques habituels, un test non invasif de fibrose en fonctiondes disponibilités locales (Fibrotest ou Fibromètre S, Fibroscan).Lorsque celui-ci concorde avec la clinique et ne montre pas de

Schéma 1 : Conduite à tenir lors d’un FGNA

Co

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ID patient

Médiane

IQR

ModeTM A-scan Jauge de pression

Imagedesdéfor-mations

Comment apprécier la gravité d’une stéatopathie ?ACTIVITÉ NÉCRO-INFLAMMATOIRE et EXTENSION DE LA FIBROSE

Classification de la NAFLD Hépatology 2003

Grade 0 = absence d’activitéGrade 1 = activité nécro-inflammatoire minimeGrade 2 = activité nécro-inflammatoire modéréeGrade 3 = activité nécro-inflammatoire sévère

Stade 0 = absence de fibroseStade 1 = fibrose centrolobulaireStade 2 = fibrose centrolobulaire avec fibrose portaleStade 3 = fibrose en pont focale ou extensiveStade 4 = cirrhose +/- fibrose périsinusoïdale résiduelle

Tableau 1. Éléments du diagnosticdu syndrome métabolique (IDF, 2006)

Obésité centrale

Tour de tailleeuropéen : H ≥ 94 cm, F ≥ 80 cmasiatique : H ≥ 90 cm, F ≥ 80 cmétatsunien : H ≥ 102 cm, F ≥ 88 cm

– au moins 2 des critères suivants :HypertriglycéridémieHypo HDL-cholestérol

HTA

Hyperglycémie

≥ 1,7 mM (1,5 g/l)*H < 1,03 mM (0,4 g/l)*F < 1,29 mM (0,5 g/l)*systolique ≥ 85 mmHg* oudiastolique ≥ 85 mmHg*≥ 5,6 mM (1 g/l)**

* ou traitement spécifique** ou diabète type 2 connu

Les tests biologiquesLes circonstances cliniques qui sont à l’origine de leur prescriptionsont généralement assez pauvres avec des douleurs de l’HCD,une dyspepsie, une asthénie ou une hépatomégalie. On n’oublierapas la mesure du tour de taille, examen simple et fiable, pourauthentifier une obésité abdominale.Au plan biologique, on note habituellement une augmentation del’activité des amino-transférases aux alentours de deux à trois foisla limite supérieure de la normale avec une concentration d’ALATsupérieure à celle de l’ASAT. L’activité de la GGT sérique est fré-quemment augmentée. L’activité des phosphatases alcalines etla bilirubinémie sont souvent normales. Il existe aussi parfois unehyperglycémie, une intolérance au glucose ou une hyperferritinémie.La ferritinémie peut être modérément élevée, dans 20 à 50 % descas, évoquant alors son origine dysmétabolique, sachant que lasaturation de la transferrine est également augmentée de façonmodérée, dans 5 à 10 %.La présence d’auto-anticorps, notamment les AAN, à titrefaible peut faussement orienter le diagnostic vers une hépatiteauto-immune. Enfin, l’hémogramme est normal, la baisse desplaquettes augmente la suspicion de fibrose sévère, une macro-cytose franche celle d’une maladie alcoolique associée. Lanégativité des marqueurs viraux B et C, la normalité du dosagedes alpha-1globulines viennent compléter la batterie d’examensstandard, habituellement demandés.L’exploration de l’IR bénéficie maintenant du HOMA test (homeo-stasis model assessment) : insulinémie [(U/ml) × glycémie(mmol/l) / 22,5]. Ce dernier reste le plus facile à calculer, et unevaleur supérieure à 3 est un argument biologique important pourétayer une IR, notamment chez les patients présentant une faiblesurcharge pondérale.Ces dernières années ont vu l’explosion de nouveaux marqueursbiologiques explorant la fibrose et la cirrhose dans les hépatitesvirales C et les autres hépatopathies. Ils sont importants, car lanormalité de la biologie standard n’élimine pas des lésions defibrose hépatique.

L’acide hyaluronique a été le marqueur le plus anciennement em-ployé, mais son utilisation isolée n’est pas spécifique de la gravitéd’une stéatopathie.La HAS (Haute Autorité de Santé) a fait récemment une synthèseréactualisée qui permet de retenir le Fibrotest ou le Fibromètreparmi les multiples tests de fibrose, réalisables dans les hépatiteschroniques C. Leur validation dans les stéatopathies, soumiseaux difficultés de standardisation des dosages biologiques, nerepose pas sur des données exhaustives et indépendantessuffisantes pour en faire une recommandation officielle. Le testHépascore, dont les modalités de calcul sont disponibles et gra-tuites, n’a pas encore été validé dans l’évaluation biologique destéatohépatites métaboliques.

Que peut-on néanmoins en retenirpour notre pratique quotidienne ?Le Fibrotest est performant pour des valeurs inférieures à 0,30(VPN 90 % et VPP 77 %), et supérieures à 0,70 (VPN 98 % et 73 %),tandisque leFibromètreS,comparéavecsuccèsauscored’Angulo,donne une performance de 91 % pour une fibrose significative avecune exactitude de 88,5 % concernant le score Metavir.Les résultats numériques de ces tests qualitatifs sanguins nesont pas bien corrélés entre eux. Il n’y a pas de parallélisme entreles tests, et les équivalents F Métavir sont donnés à titre indicatifdans un compteur, alors que l’on connaît les réserves d’échan-tillonnage et de variabilité interobservateurs dans le calcul de lafibrose histologique.Les biologistes insistent sur l’utilité de réaliser une CRP, uneélectrophorèse des protéines et une créatinémie pour éviter leserreurs d’interprétation des tests, liées à un possible syndromeinflammatoire ou à une insuffisance rénale. Le clinicien doitdonc impérativement interpréter finement les résultats obtenusen fonction du contexte clinico-biologique avant de prendre unedécision thérapeutique.Le tableau 2 résume, par ailleurs, les principales étiologiessuspectées par la clinique et les examens biologiques.

L’imagerie hépatiqueL’échographie hépatique fait partie des examens de débrouillagede toute hépatopathie. La mise en évidence d’une hyperécho-génicité oriente le praticien vers le diagnostic de stéatose ou defibrose, malgré les réserves de sa sensibilité, car elle n’est que de55 % lorsque la stéatose est faible (au seuil de 20 %). Elle resteopérateur dépendante, mais bien corrélée à l’IR. Le recours auscanner multi barrette ou à l’IRM avec soustraction de graissene doit pas être indiqué pour faire le diagnostic de stéatose, endehors de cas particuliers, notamment l’analyse d’image focalesurajoutée ou la confirmation d’un îlot de foie sain dans un paren-chyme stéatosique.

Tableau 2. Étiologie des stéatoses et NASH

Causes métaboliques et nutritionnelles

Principales – Obésité 70-75 %– Diabète 40-50 %– Hypertriglycéridémie 40-50 %

Autres – Dénutrition prolongée– Alimentation parentérale– Courts-circuits digestifs– Gastroplastie pour obésité morbide– Résection étendue du grêle

Causes non métaboliques

Médicaments – Corticoïdes, méthotrexate, asparaginase– Tamoxifène, amiodarone, perhexiline, nifédipine– Diltiazem, chloroquine, hycanthone

Agents toxiques – Huiles toxiques– Diméthylformanide

Divers – Lipodystrophie des membres– a-bêta lypoprotéinémie– Maladie de Weber Christian– Diverticulose avec pullulation microbienne

Ces examens morphologiques ont une médiocre sensibilité pourdistinguer la NASH d’une banale stéatose.

Le FibroscanSi la HAS a confirmé l’intérêt de l’élastométrie dans les hépatiteschroniques C, l’emploi de cet appareil dans les stéatopathies seheurte à un double problème :

– le premier concerne la réalisation proprement dite del’examen qui est un échec dans 15 % des cas (épaisseurgraisseuse de l’espace intercostal), et l’on attend beaucoupde la nouvelle sonde XL d’Echosens qui est maintenantdisponible ;

– le deuxième concerne la notion de seuil pathologiquepour faire le diagnostic de fibrose sévère ou de cirrhose.L’analyse d’une population témoin a fourni des chiffres nor-maux autour de 5,5 kPa, tandis que le cut off de cirrhosedébutante varie notablement selon l’étiologie de 10,3 kPapour le VHB à 17,3 kPa pour les maladies cholestatiques.L’importance de l’infiltration graisseuse du foie avait déjàété évoquée pour relativiser, à la baisse, les chiffres-clésde la fibrose dans la pathologie métabolique, tandis qu’uneélévation importante des transaminases est désormais bienconnue pour majorer, à la hausse, les chiffres obtenus. Lesdernières études avancent une élasticité médiane au seuilde 5,9 kPa pour parler de fibrose débutante, et de 11,5 kPapour la cirrhose.

À l’instar des USA, la France connaît une augmentation del’obésité : 31,9 % des adultes en surpoids ; 14,5 % des adultessont obèses ; et 0,8 % des sujets ont un IMC > 40 (enquêteObépi 2009).

d’après J. Bringer

Parmi cette population d’obèses, la biologie met souvent enévidence des anomalies du bilan hépatique qui sont à l’ori-gine d’une batterie croissante d’examens à visée étiologiqueet pronostique. L’arrivée d’examens non remboursés explorantla fibrose, comme les marqueurs biologiques et le Fibroscan,changent notre attitude vis-à-vis de patients de plus en plus réti-cents à accepter une PBH pour confirmer le diagnostic et l’éven-tuelle gravité du Foie Gras Non Alcoolique (FNGA), correspondantà la NAFLD des Anglo-Saxons. Celle-ci est, en effet, responsabled’une maladie hépatique qui représente la troisième cause demortalité dans une cohorte suédoise de 256 patients suivis durant28 ans.

L’histoire naturelle de ces stéatopathies est maintenant mieuxconnue : si la stéatose macro-vésiculaire pure a un excellentpronostic, l’inflammation et la fibrose qui caractérisent la NASHentraînent 15 % de cirrhose avec ses propres complications, dontle CHC dans 2 à 11 % des cas. Il faut se rappeler que la mortalitécardiovasculaire est 20 fois plus importante chez ces patients, etqu’elle conditionne le pronostic vital.

Il importe donc de faire, d’abord, le diagnostic d’hépatopathie liéeà la surcharge pondérale ou au syndrome métabolique (Tableau 1)avec son corollaire, le syndrome d’insulinorésistance (IR). Il fautensuite déterminer la présence ou non d’une NASH ainsi quel’importance de la fibrose sous-jacente afin de traiter les patientsle plus efficacement possible avant l’apparition, souvent insidieuse,d’une cirrhose métabolique.

d’après A. Pariente

SYNDROME POLYMÉTABOLIQUE

- Inflammation- Risque lipidique- Tr. Hémostase- Microalbuminurie

Oxydationmusculaire(Acides gras,glucose)

Insulino-résistance

AdipositéAbdominale(viscérale)

StéatoseRisque CV