L2- 2011S Manouvrier

Introduction à la Introduction à la Génétique Médicale : Génétique Médicale :

Tests génétiques. Tests génétiques. Interprétation, règles de Interprétation, règles de

bonne pratique et bonne pratique et législationlégislation

En cent ans, nous avons connu plus de changements qu'en 10 000 ans. Quelle accélération ! Tout va si vite : le présent n'est qu'un morceau d'avenir qui se mue aussitôt en passé. [ Jean d' Ormesson ]

Tout être humain est unique, Tout être humain est unique, et ne se résume pas à ses et ne se résume pas à ses

gènesgènes

L’avenir n’est pas écrit dans L’avenir n’est pas écrit dans les gènesles gènes

Aucun individu n’est Aucun individu n’est « génétiquement parfait »« génétiquement parfait »

• Tous porteurs d’anomalies géniques

• Certaines d’entre elles confèrent même des avantages – Drépanocytose

et Paludisme

EnEnvviirroonnnneemmeenntt

Gé Génnééttiiqquuee

Maladies « mono-géniques » rares

Maladies « communes » « multifactorielles», fréquentes ?

3 à 5 % de la population

• L’identifier L’identifier diagnostic diagnostic

• L’annoncer L’annoncer

• La prendre en chargeLa prendre en charge

Souvent difficile Souvent difficile (maladies rares)(maladies rares)

Comme pour toute maladieComme pour toute maladie

Contexte génétiqueContexte génétique

Réseaux spécialistesRéseaux spécialistes

Dimension familialeDimension familiale

Prise en charge d’une maladie Prise en charge d’une maladie génétiquegénétique

Le DiagnosticLe DiagnosticReste le plus souvent clinique Reste le plus souvent clinique Examens paracliniques (radio, biologie …)Examens paracliniques (radio, biologie …)Analyses génétiquesAnalyses génétiques

± ciblées selon orientation diagnostique± ciblées selon orientation diagnostique

Confirment le diagnostic / aide au conseil génétiqueConfirment le diagnostic / aide au conseil génétiqueParfois inutilesParfois inutiles

Quelle analyse génétique ? Quelle analyse génétique ?

Analyses génétiquesAnalyses génétiques

• En général longues, et coûteuses

• Pas toujours de résultat

• Difficultés d’interprétation– Caractère délétère ou non de la particularité

identifiée– Données familiales

• Découverte fortuite d’anomalies non recherchées

• Un maladeUn malade– EnfantEnfant

– FœtusFœtus

– Embryon Embryon

– AdulteAdulte

A qui, Dans quel contexte, Dans quel but ? A qui, Dans quel contexte, Dans quel but ?

DiagnosticDiagnostic

Information Information génétiquegénétique

- Pour lui mêmePour lui même

- Pour sa famillePour sa famille• Un sujet Un sujet

asymptomatiqueasymptomatique

• Un apparentéUn apparenté

Prise en chargePrise en charge

« Éviter » les « Éviter » les récurrencesrécurrences

« Prévention » « Prévention » de la maladiede la maladie

? Grossesse? GrossesseDPN/DPIDPN/DPI

Test « Prédictif »Test « Prédictif » « Information » « Information » levée du doutelevée du doute

Souvent intriquésSouvent intriqués

GénétiqueGénétiqueMédecine très particulièreMédecine très particulière

– de l’individude l’individu

• Colloque singulier, confidentialitéColloque singulier, confidentialité

• Droit au secret, respect vie privéeDroit au secret, respect vie privée

• Choix de savoir / ne pas savoirChoix de savoir / ne pas savoir

– de la famillede la famille

• Information de la familleInformation de la famille

• Mesures préventives / apparentésMesures préventives / apparentés

• Éviter les récurrences DPN / DPIÉviter les récurrences DPN / DPI

Source éventuelle de conflit Source éventuelle de conflit de valeurde valeur

Serment Hippocrate :« … Admis à l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qu'il s'y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés … »

Article 1111.2 du CSP (4.3.2002) :« Toute personne a le droit d’être informée de son état de santé …. Cette information porte sur … les actions de prévention… »

Article L1110.4 du CSP (13.8.2004) :

« Toute personne …. a droit au respect de sa vie privée et du secret des informations la concernant »

Un test génétique ne doit pas être Un test génétique ne doit pas être prescrit à la légèreprescrit à la légère

• Est-elle justifiée ?– Apporte-t-elle un plus pour le patient ?

– Est-elle nécessaire à l’information génétique pour la famille ?

• Le patient est-il d’accord pour la réaliser ?– A-t-il compris les implications de ce test pour lui-même et sa

famille ?

– Dispose-t-il de toute l’autonomie de décision ?

– A-t-il eu un temps de réflexion suffisant ?

• L’analyse prescrite est-elle fiable / validée scientifiquement ? Risque-t-elle d’apporter des informations non recherchées ?

Règles de prescription des analyses génétiquesencadrée par la loi relative à la bioéthique

• Lors d’une consultation individuelle– colloque singulier, – Respect de la confidentialité (droit au secret et au respect de

la vie privée) – liberté de chacun de pouvoir choisir s’il souhaite « savoir » ou

« ne pas savoir »

• Explications claires et adaptées– Les caractéristiques de la maladie recherchée – Les moyens de la détecter– Les possibilités de prévention et de traitement – les modalités de transmission génétique et leurs possibles

conséquences chez d'autres membres de la famille »

(CSP R1131-4)

(CSP L1110.4)

• Signature d’un consentement écrit du patient (de ses parents s’il est mineur ou de son tuteur s’il est sous tutelle)– le consentement du mineur ou du majeur sous tutelle est

systématiquement recherché s'il est apte à exprimer sa volonté et à participer à la décision.

• doit être réalisée par un médecin agréé dans un laboratoire autorisé par le ministère

CSP R1131-4

Cas particuliers• Le diagnostic prénatal

– Loi sur l’interruption de grossesse pour raisons médicales

• La médecine « prédictive » chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents familiaux– Dans le cadre d'une consultation médicale individuelle– Par un médecin œuvrant au sein d'une équipe pluridisciplinaire

rassemblant des compétences cliniques et génétiques …dotée d'un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l'Agence de la biomédecine...

– Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur ou chez un majeur sous tutelle que si celui-ci ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates. 

(CSP R1131-4)

• Chez les mineurs les tests suivants sont légalement proscrits :– Les tests prédictifs pour les maladies à révélation tardive

– La recherche de prédisposition pour les maladies communes multifactorielles

– Les analyses qui n’auront d’intérêt que pour leur descendance (recherche d’état de « porteur  sain » d’une maladie récessive, ou de « conductrice » d’une maladie liée à l’X)

Les auto-tests sur Internet

Accès sur Internet à l’auto prescription de tests génétiques sans contrôle/accompagnement

Principes qui doivent régir la prescription des « tests génétiques » :

Pas de test génétique sans utilité clinique

Sans suivi médical individuel

Aucune garantie de sérieux et de validité Concernent en général des affections multifactorielles sans prise en compte des facteurs d’environnement.

Article L1131-1 CSP« Seul le médecin prescripteur est habilité à communiquer les résultats à la personne concernée, ou le cas échéant à la personne de confiance »

RésultatRésultat

• Par le médecin prescripteurPar le médecin prescripteur

• Empathie / psychologueEmpathie / psychologue

• Proposition de suivi médical individualisé aux Proposition de suivi médical individualisé aux personnes ayant bénéficié d’un test génétique personnes ayant bénéficié d’un test génétique

• Que faire des informations génétiques Que faire des informations génétiques découvertes fortuitement ? découvertes fortuitement ?

• Se méfier des informations trouvées sur InternetSe méfier des informations trouvées sur Internet

Le résultat

XXY nombreux sites ( sites de rencontre transsexuels)

Film de Lucia Puenzo Alex, hermaphrodite et Alvaro homosexuel.

Wikipédia : L'utilisation comme titre de film du code XXY, caractéristique du syndrome de Klinefelter, pour un sujet sur l'intersexuation est tout à fait erronée, voire malveillante pour les porteurs du syndrome : en effet, ce sont sans aucune contestation possible des sujets de sexe mâle, dont le seul réel problème est une stérilité quasi totale.

Exemple : Klinefelter

Hommes normaux / grande taille / problèmes fécondité

• Adaptée à chaque pathologie (« maladies rares ou Adaptée à chaque pathologie (« maladies rares ou « orphelines »)« orphelines »)

• Centres de références « maladies rares »Centres de références « maladies rares »• Prise en charge médicale, chirurgicale, psychologique, Prise en charge médicale, chirurgicale, psychologique,

ergothérapie…, prévention des complicationsergothérapie…, prévention des complications• Espoirs de thérapie « ciblée » sur la mutation, ses Espoirs de thérapie « ciblée » sur la mutation, ses

conséquences ?conséquences ?

Conséquences des résultats sur la prise en charge du patient

Diagnostic le plus souvent cliniquePrise en charge

Prévenir les complications:Prévenir les complications:

Eviter l’apparition des signes de la maladie:

Résultats et « médecine prédictive

• Mise en place de mesures de prévention

− Prédisposition aux cancers

− Pathologies cardiaques (Troubles du rythme / cardiomyopathie)

• Sans mesures de prévention

− Maladies neuro-dégénératives

L’exercice de la « médecine prédictive » doit veiller à préserver pour chaque individu les principes fondamentaux

• Autonomie Autonomie

• Respect de la vie privée Respect de la vie privée

• Justice, Équité, Solidarité Justice, Équité, Solidarité

• QualitéQualité

• Respect droit choisir de savoir ou ne pas savoir

• Participation volontaire• Consentement

• Confidentialité / secret• Pas info aux assureurs /

employeurs

• Protection des sujets vulnérables (enfants)

• Absence de discrimination liée au capital génétique

• Agrément des laboratoires• Agrément des biologistes

réalisant les analyses

Loi 2002-303 droits des maladesLoi 2002-303 droits des malades

- Complète le chapitre III du titre Ier du livre Complète le chapitre III du titre Ier du livre Ier du code civil par un article 16-13 « Ier du code civil par un article 16-13 « Nul ne Nul ne peut faire l’objet de discrimination en raison peut faire l’objet de discrimination en raison de ses caractéristiques génétiquesde ses caractéristiques génétiques  » »

- Modifie l’article L122-45 du code du travail Modifie l’article L122-45 du code du travail « « aucune personne ne peut être écartée d’une aucune personne ne peut être écartée d’une procédure de recrutement, aucun salarié ne procédure de recrutement, aucun salarié ne peut être sanctionné ou licencié en raison de peut être sanctionné ou licencié en raison de son origine, de son sexe, de ses mœurs ….son origine, de son sexe, de ses mœurs ….de de ses caractéristiques génétiquesses caractéristiques génétiques … … » »

Des différences majeures selon les pathologies en cause / l’existence ou non de mesures de prévention / traitement

Des problèmes éthiques et psychologiques importants

• Suppose un diagnostic de certitude

• Nécessite une bonne connaissance des modes de transmission

• Peut imposer la diffusion de l’information aux apparentés

L’information génétique (conseil L’information génétique (conseil génétiquegénétique

L’information génétique aux apparentésL’information génétique aux apparentés• la maladie peut ne concerner que le patient lui-même (maladie la maladie peut ne concerner que le patient lui-même (maladie

dominante survenue par dominante survenue par neoneo mutation) ou le couple de parents mutation) ou le couple de parents (maladie autosomique récessive rare ou très rare)(maladie autosomique récessive rare ou très rare)

1/21/2

Risque très faible. Étude génétique en population souvent impossible

<1%<1%

• Doit le plus souvent être diffusée dans la familleDoit le plus souvent être diffusée dans la famille

Pourquoi diffuser l’informations aux Pourquoi diffuser l’informations aux apparentés ?apparentés ?

• Ils peuvent être à risque de développer la maladieIls peuvent être à risque de développer la maladie– Et bénéficier de mesures de préventionEt bénéficier de mesures de prévention– Ou avoir le droit de choisir d’être informés de leur statut Ou avoir le droit de choisir d’être informés de leur statut

génétique vis-à-vis de cette maladiegénétique vis-à-vis de cette maladie

• Et/ou ils peuvent être à risque d’avoir des enfants Et/ou ils peuvent être à risque d’avoir des enfants atteintsatteints– D’une maladie qui nécessite une prise en charge pré- ou D’une maladie qui nécessite une prise en charge pré- ou

post-natalepost-natale– Ou pouvoir choisir un DPN ou un DPI, en cas d’affection Ou pouvoir choisir un DPN ou un DPI, en cas d’affection

d’une particulière gravité non curabled’une particulière gravité non curable

Dans quelles situations diffuser l’information ?

• Une maladie autosomique dominanteUne maladie autosomique dominante

Prévenir toute la Prévenir toute la branche familialebranche familiale

• Une maladie autosomique récessive fréquenteUne maladie autosomique récessive fréquente

?1/2

? 1/2

Générations antérieures

• Une maladie récessive liée à l’XGénérations antérieures

1/2

1/4

1/2

Cousines

Le patient lui-même (droit au secret / confidentialité)Le patient lui-même (droit au secret / confidentialité)

Qui doit diffuser l’information ?

RésultatRésultatCaractère Caractère génétiquegénétique

Etat de Etat de « porteur » « porteur »

« conductrice « conductrice »»

• Information complexeInformation complexe• Personnes / patients fragilisésPersonnes / patients fragilisés• Liens familiaux ± solidesLiens familiaux ± solides• Mot « Génétique » « fait peur », reste « tabou »Mot « Génétique » « fait peur », reste « tabou »• Certains apparentés ne veulent pas entendreCertains apparentés ne veulent pas entendre

Information dans la famille, pourtant essentielle est Information dans la famille, pourtant essentielle est diversement transmisediversement transmise

Le patient peut aussi autoriser le médecin à transmettre l’information aux proches dont il lui aura donné les coordonnées.

Loi Bioéthique 2011Loi Bioéthique 2011 CSP L.1131.1.2

Article L1131-1 du CSP 6/8/04« En cas de diagnostic d'une anomalie génétique grave posé lors de l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne, le médecin informe la personne ou son représentant légal des risques que son silence ferait courir aux membres de sa famille potentiellement concernés dès lors que des mesures de prévention ou de soins peuvent être proposées à ceux-ci. L'information communiquée est résumée dans un document signé et remis par le médecin à la personne concernée, qui atteste de cette remise…. Le fait pour le patient de ne pas transmettre l'information relative à son anomalie génétique dans les conditions prévues au troisième alinéa ne peut servir de fondement à une action en responsabilité à son encontre….seul le médecin prescripteur de l'examen des caractéristiques génétiques est habilité à communiquer les résultats de cet examen à la personne concernée ou, le cas échéant, à la personne de confiance »

Diagnostic Prénatal (DPN)Diagnostic Prénatal (DPN)

• Les grossesses « à risque »Les grossesses « à risque »

• Les grossesses « Normales »Les grossesses « Normales »

Loi sur l’interruption de grossesse pour Loi sur l’interruption de grossesse pour raison médicale (IMG)raison médicale (IMG)

Article L162-12 du 17-1-1975Article L162-12 du 17-1-1975

• Autorisée si il existe une Autorisée si il existe une forte probabilitéforte probabilité que que l’enfant attendu soit atteint d’une affection l’enfant attendu soit atteint d’une affection d’une d’une particulière gravitéparticulière gravité reconnue comme reconnue comme incurable au moment du diagnosticincurable au moment du diagnostic

GénéticienGénéticien

ObstétricienObstétricien

EchographisteEchographiste

Médecin Médecin de Famillede Famille

PsychologuePsychologue

Pédiatre, Pédiatre, chirurgienchirurgien

• Le Centre Régional de Diagnostic PrénatalLe Centre Régional de Diagnostic Prénatal

Parmi ses missions : être garant du respect de la loi : avis sur les demandes d’interruption de grossesse pour raison médicale

• Fécondation Fécondation in vitroin vitro

• Deux cellules embryonnaires examinées Deux cellules embryonnaires examinées

• « Sélection des embryons »« Sélection des embryons »

Diagnostic pré-Diagnostic pré-implantatoire (DPI) : implantatoire (DPI) :

• DPI après DPNDPI après DPN

• DPI pour éviter le DPNDPI pour éviter le DPN

• DPI et « enfant du double espoir »DPI et « enfant du double espoir »

– N’est autorisé qu’en cas de DPI indiqué pour une N’est autorisé qu’en cas de DPI indiqué pour une affection génétique, qui peut par ailleurs bénéficier affection génétique, qui peut par ailleurs bénéficier d’un traitement par utilisation du sang de cordon- d’un traitement par utilisation du sang de cordon- 11èreère naissance française début 2011 dans le cadre du naissance française début 2011 dans le cadre du DPI de DPI de thalassémie. thalassémie.

La génétique La génétique

• Une discipline très transversaleUne discipline très transversale

• Evolution très rapide des connaissances / des Evolution très rapide des connaissances / des mentalitésmentalités

Connaître les pathologies et leurs conséquencesConnaître les pathologies et leurs conséquences

Connaître les modes de transmissionConnaître les modes de transmission

Connaître les analyses génétiques, leurs Connaître les analyses génétiques, leurs avantages et leurs limitesavantages et leurs limites

Règles de bonne pratiqueRègles de bonne pratique