La Biologie Moléculaire au service de la Dermatologie

Présent & Futur

Benoît BUSSER

Les Incontournables 2013 en Cancérologie8 octobre 2013 - Chambéry

bbusser@chu-grenoble.fr

L’INCa et les PF de génétique moléculaire

Le séquençage

Les marqueurs compagnons en dermatologie

Présent

Futur

Mutations rares ?

Mutations partagées

Le séquençage de nouvelle génération

INCa : Plateformes de génétique moléculaire du Cancer

Source : ecancer.fr

CE DOCUMENT S’INSCRIT DANS LA MISE EN OEUVREDU PLAN CANCER 2009-2013

Mesure 21 :Garantir un accès égal aux traitements et aux innovations.action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculairedes cancers et l’accès aux tests moléculaires.

VINGT-HUIT PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERSPOUR EFFECTUER LES EXAMENS MOLÉCULAIRES INNOVANTS

Nouvelles thérapies, nouvelles pratiques

« Groupe de patients dont la maladie tumorale est classée, non plus uniquement selon des critères cliniques, radiologiques et anatomopathologiques traditionnels,

mais aussi selon des critères biologiques ou moléculaires caractéristiques de la transformation tumorale »

La caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère déterminant dans le choix de la stratégie thérapeutique

« It is time to accurately identify targets of targeted therapies and give this as high or higher priority than the drug development itself »

Elledge, J Clin Oncol 2006

1. Les thérapies ciblées

Molécules ciblant UN évènement moléculaire Oncogénique

Sous groupe de patients

Thérapies Ciblées

En oncologie, le terme de “thérapie ciblée” est utilisé pour désigner les stratégies thérapeutiques agissant directement sur des cibles moléculaires qui participent au processus de transformation néoplasique

1. Les thérapies ciblées

Busser B., et al. BBA rev cancer 2011

La voie EGFR (HER)Recherche de mutations par les PGMC :

2008

2009

2010

NATURE|Vol 445|22 February 2007|doi:10.1038/nature05661Gray-Schopfer, V. et al.

Biologie du mélanome : Altérations génétiques

Type de gène Gène Fréquence (%)

Oncogènes BRAF 50–55% muté

NRAS 15–30% muté

AKT3 surexprimé

KIT ~ 25 % muté

Suppresseurs Tumeur

CDKN2A 30–70% (dél, muté ou éteint)

PTEN 5-20% (dél, muté)

APAF-1 40 % (éteint)

p53 10 % (perdu, muté)

Autres Cyclin D1 6-44% amplifié

MITF 10-16% amplifié

Figure 1. The two major signaling pathways implicated in melanoma are the MAPK pathway (red) and the AKT/PI3K (green) pathway which regulate cell growth, proliferation and cell death.

Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, et al. (2011) A Melanoma Molecular Disease Model. PLoS ONE 6(3): e18257. doi:10.1371/journal.pone.0018257http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0018257

NATURE|Vol 445|22 February 2007|doi:10.1038/nature05661Gray-Schopfer, V. et al.

Biologie du mélanome : molécules ciblées

Mutation BRAF

Mutation HER2

vemurafenib (PLX4032)Melanome, CCR,Poumon

Poumon

Mutation PIK3CA Poumon, sein NVP-BEZ235

EML4-ALK Poumon CrizotinibcKit Mélanome Nilo-Dasa-Sunitinib

Marq.Emergents

La médecine personnalisée fait définitivement partie de l’oncologie de demain

Nbx nouveaux marqueurs à prévoir : nombreux essais en cours ou à prévoir

Revoir les règles d’inclusions pour accélérer les AMM… ??

CONCLUSION 1

L’INCa et les PF de génétique moléculaire

Le séquençage

Les marqueurs compagnons en dermatologie

Présent

Futur

Mutations rares ?

Mutations partagées

Le séquençage de nouvelle génération

Patient 60 ans, MM1 - Mutations Rares

Séquençage BRAF

Cas Clinique :

Wan et al. Cell, 2004

Réponse prolongée sous vemurafenib

Busser, Claeys, de Fraipont & Charles, JAMA Dermatology, In press

Mutations rares et thérapies ciblées :

-Pas d’études randomisées-Pas toujours de rationnel de traitement

Maladies orphelines ?

Conclusion :

Panel AcSéMol Mutation

Localisation TumoraleTransloc.

ALK+

Amp. ALK

Amp. MET

Transloc. ROS

+AmpROS1

Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé

Colorectal x x x x

AcSé Crizotinibou

AcSé Vemurafenib

Poumon non à petites cellules x x x xSein x x xCholangiocarcinome x xOvaire x xRein x xFoie x x*Thyroïde x x xGlioblastome x x xNeuroblastome x x

Estomac xAcSé CrizotinibTumeur myofibroblastique

inflammatoire x

Rhabdomyosarcome xHistiocytose x

AcSé VemurafenibLeucémie trichloleucocytes xMyélome Multiple xProstate x* Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques

~7%

~6%

~70%

2 - Mutations Partagées

Patiente 90 ans, Histiocytose Cas Clinique :

2 - Mutations Partagées

Séquençage BRAF

Panel AcSéMol Mutation

Localisation TumoraleTransloc.

ALK+

Amp. ALK

Amp. MET

Transloc. ROS

+AmpROS1

Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé

Colorectal x x x x

AcSé Crizotinibou

AcSé Vemurafenib

Poumon non à petites cellules x x x xSein x x xCholangiocarcinome x xOvaire x xRein x xFoie x x*Thyroïde x x xGlioblastome x x xNeuroblastome x x

Estomac xAcSé CrizotinibTumeur myofibroblastique

inflammatoire x

Rhabdomyosarcome xHistiocytose x

AcSé VemurafenibLeucémie trichloleucocytes xMyélome Multiple xProstate x* Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques

~7%

~50%

~6%

~70%

2 - Mutations Partagées

Réponse immédiate sous vemurafenib

Anomalies génétiques partagées:

-Etudes non-randomisées en cours (Acsé)-Rationnel de traitement 1 anomalie = Thérapie ciblée

… résultats "rapides" attendus

Conclusion 3 :

Médecine de demain

Cancérologie 2014

NextGenerationSequencing

Whole exome sequencing

Life Technologie's Ion AmpliSeq™ Cancer Panel(Life Tech Ion Torrent PGM™):

Signalisation du Mélanome

-Algorithmes : combinaisons

-Séquençages massifs et systématiques-Biopsies/sérum ?

-Sensibilité/Résistance

M

E

R

C

I