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La Carte d’Identité Génétique
Les Principes complexes mais simples du vivant
Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules
• Protéines
• Autres substances ou métabolites
– Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ...
– Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn , Fe ,Mg, Ca, Na .......
• 100, 1000, 10 000 molécules par réseau
GATA-3
PLCB1
GRM5
mTOR
ABCA1
PITPNC1
PITPNC1
SNCA
GRK5
GRK2
autotaxin
ENPP6
AGPAT5 sPLA2
PLA1
BIN1
PLD1
DGKB
DGKH
THEM2
PCTP
ACHE
CHAT
MAT2B
CUBN
PLD1/2
PLD2
EDG2
RhoA
ROCK
NFĸB1
GNAI
GNA12/13
IĸB
PKCD IL-8
PDGF-B
MGST2
EDG4
EDG7
PLA2
EDGs
autotaxin
SGPP2
ADCY2
PDEs
ADCY2
PAM
DRD2
D5
PPARγ
PDGF
PAP1
CYSLTR1/2
ATP10a
MTR
ANXA1
APPSW
PPARγ
GNA12/13
PSEN
Alzheimer PXT Path 5
DHFR
ANGPT2
HAS2
CD44
Chaque réseau est robustement régulé
• Le réseau comporte des molécules – activatrices – inhibitrices
• La quantité, donc l’activité, de chaque molécule du réseau s’ajuste selon l’état de la fonction grâce à un système de régulation complexe
• Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique
L’état de base du réseau• Un état = une proportion relative particulière des
molécules
• L’état de base varie d’un individu à l’autre
• Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique
• Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude ....
• Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique , de sévérité, âge de début.....
La variation individuelle de l’état de base dépend fortement de
• De l’orthographe des gènes pour les protéines
• De l’environnement physico-chimique pour les métabolites
X
X
Variation Mono génique
5% de la variation normale et pathologique
Variation Multifactorielle
(G1 et G2 et G3 ET E1) ou
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou
( G9 et G10 ET E4)
Variation Multifactorielle
(G1 et G2 et G3 ET E1) ou
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou
( G9 et G10 ET E4)
95% de la variation normale et pathologique
La plupart des maladies rares sont
Monogéniques
100 patients atteints d’une maladie commune
• 3 ont une forme Monogénique
Ga ou Gb ou Gc
• 97 ont une forme Multifactorielle
– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)
– Le plus souvent polygénique avec environnement
(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)
OU (G9 et G10) ET (E4)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
=SNP(Single Nucleotide Polymorphism)
... A C T T T G A ...
. A T T T T G A ...Genome sequence
SNP and genes
GENES
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
Gene
AllelesProtein Activity
Polymorphism
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
One Gene
Several Alleles Protein Activity
Polymorphism
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
One Gene
Alleles Protein Activity
Polymorphism
27%
10%
28%
15%
20%
Frequency
GENETIC COMPLEXTY
J K L … P Q R
Population gene bar coding
J K L … P Q R
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
ONE GENE=
HEREDITARY
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
100 patients atteints d’une maladie commune
• 3 ont une forme Monogénique
Ga ou Gb ou Gc
• 97 ont une forme Multifactorielle
– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)
– Le plus souvent polygénique avec environnement
(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)
OU (G9 et G10) ET (E4)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
Fp
Protéines
Primary function
Fe
RNA
Protein
Gène
Elaborated function
Fp
RNAs
ProteinS
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Gene
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe FeFe Fe
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
Population gene bar coding
J K L … P Q R
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
J K L … P Q R
controls
cases
Utilité de l’analyse génétique globale
• Identifier « TOUS » les gènes associés
• Déduire les réseaux perturbés sans connaitre les facteurs non génétiques
• Identifier les protéines cibles thérapeutiques
• 5% des protéines sont déjà ciblées par des médicaments déjà existants pour d’autres indications : un des principes fondamentaux de la Pléothérapie
1000malades
1000contrôles
Analyse Génétique Globale
500 à 1000Gènes
Associés
réseaux perturbés
GATA-3
PLCB1
GRM5
mTOR
ABCA1
PITPNC1
PITPNC1
SNCA
GRK5
GRK2
autotaxin
ENPP6
AGPAT5 sPLA2
PLA1
BIN1
PLD1
DGKB
DGKH
THEM2
PCTP
ACHE
CHAT
MAT2B
CUBN
PLD1/2
PLD2
EDG2
RhoA
ROCK
NFĸB1
GNAI
GNA12/13
IĸB
PKCD IL-8
PDGF-B
MGST2
EDG4
EDG7
PLA2
EDGs
autotaxin
SGPP2
ADCY2
PDEs
ADCY2
PAM
DRD2
D5
PPARγ
PDGF
PAP1
CYSLTR1/2
ATP10a
MTR
ANXA1
APPSW
PPARγ
GNA12/13
PSEN
Alzheimer PXT Path 5
DHFR
ANGPT2
HAS2
CD44
réseaux perturbés
Cibles thérapeutiquespotentielles
Nouveaux médicamentsAnciens médicaments
Monothérapie peu efficace et toxique
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
La Pléothérapie
• Identifier les réseaux perturbés ( analyse génétique)
• Identifier des mélanges de médicaments existant ( pléiotropie)
– Plus efficaces car action multifactorielle– Moins toxiques car doses plus faibles de
médicaments déjà approuvés– Économiques car médicaments existants
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
Diseases 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Existing drugs
PLEOTHERAPIE
Efficacité clinique des pléomolécules séparées chez le Rat après 16 semaines de traitement
Efficacité clinique d’un mélange de 7 pléomolécules diluées 7 fois chez le Rat après
4 semaines de traitement
Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment
0
2
4
6
8
10
12
m WT pla m TG pla m TG pxt7001
fall
num
ber
p < 0.035
Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment
0
5
10
15
20
25
30
35
40
m WT pla m TG pla m TG pxt7001
laten
ce (s
ec)
p < 0.008
Pxt7001 is a mixture of 7 drugs all active individually. Each drug was added in the mix at a 1/7th of the individually active dose
1st results with a 7 drug combination in CMT1A Rat modelAfter 4 weeks of treatment
33CONFIDENTIAL
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
Sous type 1 A B C
Sous type 2 C D E F
Sous type 3 C F H I J
PLEOTHERAPIE
Sous type 1 D G
Sous type 2 D F G
Sous type 3 G J
La carte d’identité génétique seulepas d’utilité pratique
– Diagnostic prédictif– Pronostic prédictif– Théranostique : prédictif de la réponse au traitement – Seulement une probabilité si test ADN à cause de de
l’environnement– Prédiction plus fiable si multiplexée
• Protéines des réseaux détectables dans les fluides périphériques
• Gènes pour les protéines non détectables dans les fluides• Autre facteurs dés qu’ ils sont connus
