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Cours 2
2016-2017
LA CELLULE ET LES
MÉCANISMES DES
MALADIES CELLULAIRES
Yoshinori Ohsumi est
professeur à l'institut
Technologique de Tokyo,
Japon, et il a gagne le prix
Nobel pour la Medecine
dans l”annee 2016.
Il est spécialisé dans le
domaine de la biologie
cellulaire, et le prix Nobel
lui a été décerne pour ses
découvertes dans le
domaine des mécanismes
de l'autophagie cellulaire.
LE PRIX NOBEL POUR LA MEDECINE 2016
La cellule animale est programmée pour
réaliser des nombreuses fonctions à l’aide
d’un programme métabolique très précis,
qui est génétiquement réalisé et contrôlé.
Normalement les cellules animale sont
capable de répondre à leurs besoins
physiologiques et de maintenir un état
biologique optimale - appelé la homéostasie.
DES RÉPONSES CELLULAIRES A L’ACTION
DE FACTEURS ENDOGÈNES ET EXOGÈNES
LE RÉPONSE CELLULAIRE AU
ACTION DE FACTEURS PATHOGENES
- induite directement par une stimulation autocrine –au cours de laquelle les cellules sont stimulées par la présence de facteurs synthétisés par la cellule elle-même.
- induite par la stimulation hétérocrine - les cellules sont stimulées par des médiateurs biochimiques synthétisés par d'autres cellules qui se trouvent dans le même tissu.
Le réponse cellulaire adaptive peut mener à une prolifération cellulaire, un processus appelé hyperplasie, tandis que la croissance du volume cellulaire est hypertrophie.
L'hyperplasie est causée principalement par une augmentation dans la synthèse locale de facteurs de croissance, ou l'augmentation de récepteurs de facteurs de croissance sur les membranes cellulaires, ou par des protéines portant l'activité accrue du signal.
- Le tissue hyperplasique a un grand potentiel (susceptibilité) pour la transformation maligne/neoplasique:
- il est plus sensibles à l'action de facteurs carcinogènes.
ADAPTATION CELLULAIRE IMPLIQUE
DES DIVERS MÉCANISMES MOLÉCULAIRES
AUTRE CHANGEMENTS CELLULAIRE AVEC
UNE CARACTÈRE ADAPTATIF ET PATHOLOGIQUE
Hypertrophie - augmentation de volume d'un
tissu ou d'organe en raison de l'augmentation de
ses composants cellulaires.
Hyperplasie - également connu comme
hipergenezie - définit un processus physiologique
de prolifération cellulaire accrue qui se déroule
dans un tissu ou un organe.
La Métaplasie - définit le processus du
remplacement d'un type de cellule spécialisée
avec un autre type de cellule adulte.
La métaplasie est atteint par la reprogrammation
de cellules souches en cellules mésenchymateux
dans le tissu conjonctif qui est affectées .
Dysplasie – définit une modification avec un
caractère pathologique, ce qui signifie le
développement de cellules anormales.
L’atrophie cellulaire est obtenue par l’augmentation de la dégradation des protéines - à la fois cytoplasmique et les protéines nucléaires, qui sont d'abord conjugués avec l'ubiquitine et dégradée par les protéosomes.
- Certaines protéines résistent au processus de digestion restants comme corps résiduels dans le cytoplasme - c'est le cas des granules de lipofuscine.
- La dégradation des protéines est stimulée par le facteur de nécrose tumorale, les glucocorticoïdes et les hormones thyroïdiennes et l 'insuline a des effets inhibiteurs.
L’ATROPHIE CELLULAIRE EST UNE RÉPONSE ADAPTATIVE
DÉFINI PAR LA DIMINUTION DU VOLUME DE LA CELLULE
Les processus cellulaires lésionnels se produisent lorsque les
cellules sont incapable pour relever les défis qui sont au -delà
de leur possibilité d'adaptation fonctionnelle et d'ajustement.
DES ÉVÉNEMENTS CELLULAIRE
AYANT UN CARACTÈRE LÉSIONNEL
L'hypoxie - un appauvrissement en oxygène dans les cellules et tissues - provoque une inhibition de la respiration aérobie et c’est la cause de la mort cellulaire.
Ischémie – c’est la diminution locale du débit et de l'apport sanguin aux tissus.
Hyperémie post-ischémique - est une accumulation de sang dans un tissu après la reprise de la circulation.
Espèces réactives de l'oxygène (ERO) – ou des radicaux libre - sont impliqués dans la pathogenèse des dommages cellulaires dans l ’hyperémie post-ischémique.
- Les facteurs physiques - des agents mécaniques (irritation, traumatismes), températures extrêmes (brûlures ou gelures), le rayonnement (UV, X) et l'électricité ionisants.
- Les agents chimiques qui endommagent les cellules sont d'une très grande diversité, comme origine et mécanismes d’action:
- avec action directe (ADN) ou indirecte (ROS).
FACTEURS IMPLIQUÉ DANS LA PATHOGENÈSE
DES DYSFONCTIONS/DES LÉSIONS CELLULAIRE
Ils vont déclencher la mort cellulaire.
- Lésions réversibles - permettent la survie de la cellule lorsque l'action de facteurs pathogènes s'arrête:
– ce type de lésions sont dues à la réduction de la respiration aérobic (phosphorylation oxydative) et a l'épuisement des molécules d'ATP.
- Lésions irréversibles - entraîne la mort cellulaire, qui est précédé par augmentation de la perméabilité de la membrane, l'acidification du milieu intracellulaire, dégranulation lysosomale et la libération des enzymes lysosomales dans le cytoplasme.
LA GRAVITÉ DES LÉSIONS DÉPEND DE
NOMBREUX FACTEURS ET PEUVENT ÊTRE
RÉVERSIBLES OU IRRÉVERSIBLES
Le moment cr i t ique de l ' instal lat ion du phénomène de la
mor t cel lu lai re est la destruct ion des mitochondries et la
l ibérat ion de cytochrome C dans le cytoplasme, suiv ie par la
per te totale de la fonct ion des membranes ce l lulai res .
Illustration des étapes parcourue par les cellules exposée à l’action des stimuli pathogène vers le
processus de Nécrose, respectivement d’Apoptose. Les facteurs pathogène agissent au niveau
cellulaire, déterminant dans la première phase le développement des lésions réversible.
- Ultérieure, on remarque la délimitation des lésions cellulaire réversible de ceux qui
sont irréversible, dépendant de la durée et de l’intensité d’action des facteurs pathogène.
Séquence de changements biochimiques
et morphologiques dans la cellule blesse.
Mitochondrial
Permeability
Transition
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2005, 7th edition, Kumar-Abbas & Fausto
Les cellules ne sont pas pleinement protégé aux actions pathogène des agents nocifs - leur réponse est constitué par des mécanismes spécifiques et non spécifiques, très bien conservé.
Les mécanismes non-spécifiques de la protection des cellules sont impliquées dans un grand nombre de mécanismes potentiellement pathogènes.
Le Facteur nucléaire kB (NFkB) - est un complexe de protéine nucléaire qui contrôle la transcription de l 'ADN dans le noyaux des cellules.
La protéine de choc thermique - Protéine du stress - Ont été identifiés dans des cellules soumises aux action des grandes catégories de facteurs toxiques tels que l'hypoxie, le stress oxydative, la déficience cellulaire en glucose, l 'empoisonnement par les métaux lourds, les infections bactériennes, l ' inflammation, l 'exercice, les toxines et radiations.
LES MÉCANISMES DEFENSIVES CELLULAIRE
Les agents pathogènes peuvent avoir des effets différents au niveau cellulaire et tissulaire:
- mais quelle que soit la nature des facteurs pathogènes les mécanismes communs sont activés, et produisent l'altération de la fonction cellulaire.
Les principales cibles de pathogènes cellulaires sont:
- La respiration cellulaire aérobic - effectué au niveau de la mitochondrie (e.g: la phosphorylation oxydative);
- Les membranes cellulaires - responsables de l'échange d'ions entre la cellule et le milieu interstitiel;
- Fonctions d'organelles intracellulaire;
- La synthèse des protéines au niveau du ribosomes;
- Cytosquelette de la cellule;
- L'intégrité de la macromolécule d'ADN.
ALTÉRATIONS FONCTIONNELLES CELLULAIRES
PRODUIT PAR L'ACTION D'AGENTS PATHOGÈNES
Fu n c t ion a l a n d
m o r p h o log ic
c o n se qu enc es o f
d e c r e a sed i n t r a c e l lu la r
AT P d u r in g c e l l i n ju r y .
Robbins & Cotran
Pathologic Basis of
Disease, 2005,
7th edition,
Kumar-Abbas & Fausto
1) Production endogène à la suite des
processus physiologiques métaboliques:
- à partir de l'oxygène moléculaire dans la respiration aérobic est successivement réduite par l'addition de quatre électrons pour générer H2O.
- cette transformation a lieu sous l'influence d'enzymes d'oxydation dans le réticulum endoplasmique, les mitochondries, les lysosomes et les peroxysomes.
2) Production exogène de radicaux libres peut être effectuée par absorption d'énergie de rayonnement (e.g. ultraviolet, X), qui peut déclenchent des réactions de hydrolyse et la formation de l'ion hydroxyle (OH-), les ions hydrogène (H+), résultant différents types de ROS.
RADICAUX LIBRES DE L'OXYGÈNE PEUVENT ÊTRE
GÉNÉRÉES DANS LES CELLULE DE PLUSIEURS FAÇONS:
MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES IMPLIQUÉS DANS LA
PRODUCTION DE RADICAUX LIBRES DE L’OXIGEN ET LEUR
RÔLE DANS PATHOGENÈSE DES LÉSION CELLULAIRE
Agression exercée sur la cellule augmente les processus d'oxydation au niveau cellulaire, complétées par la production de quantités accrues de radicaux libres.
La sénescence cellulaire est le résultat d'une baisse progressive de la capacité de prolifération et métabolique cellulaire, consécutive de l’accumulation progressive ultérieure des altérations au niveau moléculaires et cellulaires.
Le vieillissement est associé à une réduction significative de la fonction cellulaire, par des mécanismes biologique qui incluent:
- la réduction de la phosphorylation oxydative au niveau des mitochondries cellulaire,
- la réduction de la synthèse des acides nucléiques,
- la réduction des facteurs de transcription cellulaires,
- la réduction des récepteurs membranaire,
- la réduction des enzymes et des protéines structurales.
Les vieilles cellules présentent une capacité réduite d'absorber les nutriments et à réparer les lésions chromosomiques.
- ce qui explique le maladies dégénératives (eg: cancer, diabète sucre, cardiomyopathies, néphropathie etc)
LA SÉNESCENCE CELLULAIRE
MÉCANISMES DE LA SÉNESCENCE CELLULAIRE
Genetic factors and environmental insults combine to produce the cellular abnormalities characteristic of aging.
1) Sénescence réplicative ou théorie de l'horloge cellulaire (phénomène Hayflick) soutient que les cellules ont un nombre limité de divisions.
- tous les cellules se multiplient de maximum 60 fois.
2) La théorie du contrôle génétique suggère l'existence des gènes cellulaires spécialise qui contrôlent le processus de vieillissement cellulaire.
- les gènes impliques dans le processus d’apoptose.
3) La théorie de l'accumulation des altérations métabolique et génétiques est l'une des théories qui ont essayé d'expliquer le vieillissement cellulaire.
- les pigments métaboliques qui s'accumulent dans les cellules.
THÉORIES QUI EXPLIQUENT
LE VIEILLISSEMENT CELLULAIRE
SÉNESCENCE INTRINSÈQUE DÉCLENCHÉE PAR
L'ÉROSION TÉLOMÉRIQUE ET SÉNESCENCE
EXTRINSÈQUE DÉCLENCHÉE PAR DIFFÉRENTS STIMULI
Mécanisme physiopathologique par lequel les
raccourcissent des télomères influences la durée de
vie prolifératives des fibroblastes humains in vitro.
Senescence intrinseque
REPRÉSENTATION SCHÉMATIQUE DE
L'HORLOGE MITOTIQUE DES TÉLOMÈRES.
- L'absence de télomères dans les cellules somatiques provoque un raccourcissement progressif des télomères des chromosomes à chaque mitose/division cellulaire.
- Lorsque les télomères ont atteint une taille critique (limite de Hayflick), les cellules rentrent en sénescence et arrêtent de se diviser.
- L'inactivation de gène qui codent la p53 ou la Rb permet d'échapper à la sénescence réplicative.
- L'érosion télomérique se poursuit au fur et à mesure des divisions cellulaire jusqu'à la crise finale au cours de laquelle la majorité des cellules meurent.
- L'émergence de cellules immortelles s'effectue si un mécanisme de maintien des télomères est activé.
- Dans 85 % des cas de tumeurs humaines, il s'agit de la télomérase, et dans les 15 % restant il s'agit du mécanisme ALT basé sur la recombinaison homologue entre les télomères.
Dans les cellules germinales, la télomérase est active
et la tail le des télomères est maintenue au cours de
chaque division qui implique les cellule somatiques.
Les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être
séparés en deux catégories en fonction de leurs
effets sur la phénomène de la sénescence cellulaire
- La progeria de Hutchinson-Gilford est une affection caractérisée par un vieillissement prématuré de début postnatal. Les signes cliniques et radiologiques principaux comprennent une alopécie, une peau fine, une hypoplasie des ongles, une absence de graisse sous cutanée, et une ostéolyse. Les patients décèdent précocement dans un contexte d'athérosclérose, de maladie cérébro-vasculaire ou de dénutrition. La plupart des observations sont sporadiques, dues à une mutation de novo tronquant dominante et récurrente du gène LMNA qui code pour la lamine A , qui a été retrouvée chez majorité des patients atteints de progeria.
- Le syndrome de Werner (SW) - est un syndrome héréditaire rare caractérisé par un vieillissement précoce qui apparaît au cours de la trentaine avec pour caractéristiques principales une cataracte bilatérale, une petite tail le, des cheveux prématurément gris et fins, des maladies cutanées et l 'apparition d'autres anomalies liées au vieillissement.
Les mécanismes impl iqués dans la reconnaissance et la
réparation des al térat ions du matériel génét ique ont
également un rôle cr i t ique dans le contrôle du v ie i l l issement.
La mort cellulaire peut ainsi être divisée en 3 types :
- l‘Apoptose - ou mort cellulaire de type 1;
- l‘Autophagie - ou mort cellulaire de type 2;
- la Nécrose - ou mort cellulaire de type 3.
L'existence de processus létaux cellulaire ne présentant pas les caractéristiques morphologiques et biochimiques de l'apoptose, de l'autophagie et de la nécrose définit un groupe particulières de morts cellulaires dites atypiques dont l'étude ne fait que débuter mais qui semblent également impliqués dans plusieurs processus physiopathologiques.
LA MORT CELLULAIRE
(NECROSE ET APOPTOSE)
HETEROPHAGIE ET AUTOPHAGIE
Heterophagy is the process
of lysosomal digestion of
materials ingested from the
extracellular environment.
Extracellular materials are
taken up by cells through
the process of endocytosis.
Uptake of particulate matter
is known as phagocytosis;
Uptake of soluble smaller
molecules is pinocytosis.
Autophagy is a common
phenomenon involved in the
removal of damaged organelles
during cell injury and the cellular
remodeling of differentiation,
and it is particularly pronounced
in cells undergoing atrophy
induced by nutrient deprivation
or hormonal involution.
Ce néologisme, qui vient du grec ancien apoptosis en référence à
la chute des feuilles des arbres en automne (apo -
l'éloignement, ptosis - la chute), désigne de façon métaphorique
une mort cellulaire à la fois naturelle, inéluctable et intrinsèque.
L‘APOPTOSE
Les cellules apoptotiques perdent tout contact avec les cellules avoisinantes, puis commencent à s'arrondir.
À la suite de phénomènes d'altération du noyau cellulaire, avec pycnose (condensation chromatinienne), caryorrhexis (fragmentation nucléaire) et fragmentation de leur cytoplasme, ces cellules implosent et produisent de petits corps cellulaires avec une membrane plasmique intacte et contenir morceaux de noyaux et de cytoplasmes.
- ces corps apoptotiques sont ultérieurement éliminés par des cellules phagocytaires sans produire une réaction inflammatoire au niveau tissulaire.
Bien qu'essentiellement fondés sur des observations morphologiques, ces travaux servent de référence pour définir la mort cellulaire par apoptose et ont permis d'identifier et de caractériser d'autres processus létaux.
L’apoptose - défini une nouvelle forme de mort
cellulaire qui était distincte
morphologiquement de celle de la Nécrose.
De nombreuses évidences montrent qu’il existe des cas de mort cellulaire programmée chez les végétaux (au cours du développement ou en réponse à des pathogènes) mais les évènements cellulaires et cytologiques associés ne sont pas comparables à ceux mis en jeu dans l’apoptose.
La mort cellulaire programmée s’oppose à la Nécrose.
La nécrose est un processus dégénératif qui intervient dans des cellules ayant subi des dommages d’origine physiques, chimiques et/ou osmotiques.
- Initialement considéré comme un processus accidentel et non contrôlé, cependant il y a de plus en plus d’évidence montrant que les morts par nécrose et apoptose présentent des similarités, la nécrose serait donc également un mode de mort cellulaire régulée.
La mort cel lulaire programmée désigne une mort cel lu laire
physiologique impl iquant un processus act i f et sous le contrôle
d’un programme codé génét iquement par la cel lu le e l le -même.
De nombreux facteurs interviennent pour susciter l’apoptose, mais tous aboutissent à une voie commune passant par la mitochondrie, les protéine Bcl-2 et les caspases.
• Les principaux facteurs mettant en route le mécanisme de mort cellulaire programmée sont :
– Le traitement des cellules par des substances cytotoxiques;
– L’atteinte de l’ADN par des radiations ionisantes (protéine P53);
– L’hypoxie;
– Une infection par des virus;
– La transmission d’un signal de mort provenant de l’extérieur de la cellule (récepteur Fas des lymphocytes cytotoxiques, Natural killer, Facteur de nécrose tumorale);
– La privation de facteurs de croissance.
FACTEURS ET MÉCANISMES BIOCHIMIQUES IMPLIQUE
MITOCHONDRIA DYSFUNCTION IN CELL INJURY.
Mitochondria are important
targets for virtually all types of
injurious stimuli: hypoxia & toxins.
Cell injury is frequently
accompanied by morphologic
changes in mitochondria.
Mitochondria can be damaged by
increases of cytosolic Ca2 + , by
oxidative stress, by breakdown of
phospholipids through the
phospholipase A 2 and
sphingomyelin pathways, and by
lipid breakdown products.
Le stage terminale de l’apoptose – une fois finalise le processus de la mort cellulaire par l’apoptose, les corps apoptotiques se forment, et puis ils sont phagocite par les macrophages tissulaire
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