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Docteur Laurent PELLETIER Année universitaire 2011/2012 Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés. UE2 : Biologie cellulaire Chapitre 4 : La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

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Page 1: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Docteur Laurent PELLETIERAnnée universitaire 2011/2012

Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.

UE2 : Biologie cellulaire

Chapitre 4 :La communication inter-

cellulaire via les récepteurs membranaires

Page 2: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

• Propriétés générales

• Mise en évidence – caractérisation

• Structure

• Divers types de récepteurs

Page 3: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires« Ligand »

Récepteur

Milieu extracellulaire

Membraneplasmique

Cytosol« Effecteur

primaire »

« 2nd

messager »

« Transduction »

« Effecteursecondaire »

Page 4: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Page 5: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Ehrlich, 1910 : « Pour qu’une substance puisse agir, elle doit se fixer »

Récepteurs membranaires

R membranaires : protéines membranaires intrinsèquesreconnaissant des molécules hydrophiles(peptides, protéines…)

3 Domaines :- Extracellulaire

hydrophile (glycosylé)site de reconnaissance & fixation spécifique du ligand

- TransmembranaireSéquence(s) hydrophobe(s)

- IntracellulaireDomaine fonctionnel (Transduction)

Mono / multimère

Page 6: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Ligand

libre Récepteur Complexe L-R

Liaison de faible énergieL. hydrogèneL. Van der WaalsL. ioniquesL. hydrophobes

Grand nombre

Sensibles l’environnement (pH, ions…)

Page 7: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Mise en évidence

1. Liaison du ligand marqué (3H, 125I, 14C…)

2. Lavage

3. Mesure du ligand fixé

Page 8: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Interaction ligand-récepteur :

• Réversible

• Haute affinité

• Spécificité

• Capacité limitée

Récepteurs membranaires

K

RLRL

dRL ]][[RL ][

10-8 M

Page 9: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesTous les ligands sont-ils égaux devant un

récepteur ?

Page 10: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Signal intracellulaire

Agoniste

Signal intracellulaire

Antagoniste

AgonisteLigands

Antagoniste - Compétitifs- Non compétitifs

« Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer son activation mais qui peut bloquer l’action d’un médiateur agoniste »

« Agent qui se lie à un récepteur spécifique en induisant son activation »

Ligands / Agonistes / Antagonistes

Page 11: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

- Curare, -bungarotoxine

- Tétracaïne et Proadifen

Ligands / Agonistes / Antagonistes

Page 12: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

FGF

ChondrocytesChondrocytes- Cellules épithéliales (vessie, prostate)- lignée B - Cellules épithéliales (vessie, prostate)- lignée B

Prolifération Prolifération

Carcinome Hypochondroplasie,Nanisme thanatophore

FGF-R3 FGF-R3

Page 13: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

+

VEGF-A

VEGF-R1 VEGF-R2

Membrane plasmique

Cytosol

+1 ligand → x récepteurs

VEGF-B

+

&x ligands → 1 récepteur

Cellule endothéliale

Récepteurs membranairesExemples

-+

Ang-1 Ang-2

Tie-2

Page 14: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

1 ligand → plusieurs récepteurs

Récepteurs membranaires

1 récepteur → plusieurs ligands

Effet cellulaire = F (récepteur, ligand, type cellulaire)Effet cellulaire = F (récepteur, ligand, type cellulaire)

1 ligand + 1 récepteur → plusieurs effets (cellules)

Sans oublier les interactions entre les voies de signalisation !!!

Page 15: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Purification difficile car - concentration basse

- protéines membranaires

Marquage d’affinité

Chromatographie d’affinité

Clonage par expression

Récepteurs membranairesPurification

Page 16: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

L marqué R L-R

NH2│

NH2│

NH2│

NH2│

+

L-R

C — C│ │NH NH│ │

O O

Réactif de pontage

ex : N-hydroxysuccinimide (NHS)

→ Visualisation de R-L*

→ Caractérisation moléculaire (PM en SDS-PAGE)

→ Purification

PurificationMarquage d’affinité

Page 17: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

- Support solide + ligand spécifique

(agoniste / antagoniste)

PurificationChromatographie

d’affinité

- R retenu par liaison au ligand

- R élué par ligand en excès (ou pH, force ionique)

Page 18: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 19: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 20: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 21: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur canal ionique

Ionotropique Métabotropique

Canal ionique = pore aqueux → transport passif d’ions (sens gradient électrochimique)

Page 22: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Ionotropique Métabotropique

Acétylcholine Nicotinique

(muscle squelettique)

Muscarinique

(muscle cardiaque)

Glutamate NMDA, AMPA, kainate mGluR

GABA(Ac. -amino butyrique)

GABAA GABAB

Autres Sérotonine Adrénaline (β-adr.)

Récepteur canal ionique

Page 23: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur canal ioniqueRécepteurs cholinergiques

Ionotropique MétabotropiqueType

nicotinique muscariniqueNom

rapide LenteConduction

SNC (10 %)+ SNP

SNC (90 %)+ SNPExpression S.N.

7 5Sous-types

Excitateur Excitateur / InhibiteurEffet

Cell. Musc. Sq.Musc. card.,Cell. Endo.

Expression périphérique

Page 24: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

pentamérique : 2, ou

Monomère : 4 hélices (M1-M4)

Récepteur nicotinique

Structure

Page 25: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

M2→ Canal

Récepteur nicotinique

Page 26: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Activation

2 Ach → 2

10 000 Na+ / 0.5 s

Récepteur nicotinique

Désensibilisation

Ach rapidement dissociée

AchE

Phosphorylation → fermeture

Page 27: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

AXONE

MUSCLE

Page 28: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

La jonction neuro-musculaire

Sarcoplasme

Myofibrille

SarcolemmeCellule satellite

Page 29: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

La jonction neuro-musculaire

Tubule TCiternes terminales

Triade

MitochondrieSarcolemme

Myofibrille

Myofibrilles Reticulum sarcoplasmique

Filament épaisFilament fin

Page 30: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotiniqueLa jonction neuro-musculaire

Page 31: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

R. à la Dihydropyridine

• Sarcolemme (Tubule T)

• Canal Ca2+

• Voltage-dépendant

R. à la Ryanodine

• Mb R. sarcoplasmique

• Canal Ca2+

La jonction neuro-musculaire

Page 32: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

3.105 Ach /AChE/min

La jonction neuro-musculaire

Page 33: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

Pharmacologie

Pathologie

• Myasthénie

CH2 CH2 N

CH3

OC

CH3

OCH3

CH3

+ CH2 CH2 N

CH3

OC

NH2

OCH3

CH3

+

Acétylcholine Carbachol

Autres : • Tubocurarine• Physostigmine

Page 34: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur nicotinique

Et la toxine botulique ?!

Pharmacologie

CH2 CH2 N

CH3

OC

CH3

OCH3

CH3

+

Acétylcholine

Page 35: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Protéine G

Acétylcholine

Effet biologique

Récepteur muscarinique

Page 36: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Dépolarisation

Hyperpolarisation

Récepteur muscarinique

Page 37: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur canal ionique

Etude des canaux ioniques et de la perméabilité membranaire

Temps (ms)

Patch clamp

ddp

Page 38: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Echelle : 1 canalPatch clamp

Récepteur canal ionique

Page 39: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur canal ionique

LigandIons

Cellule attachée

Récepteur-canal Messager intracellulaire

2nd

messager

« Inside out »

Patch clamp

Page 40: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 41: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Protéine│

OH

Protéine│OI

HO – P = O I

OH

Protéine kinase

Protéine phosphatase

H2OPi

Adénine

Ribose ATP ADP

PhosphorylationGénéralités

Groupements phosphate

Page 42: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Phosphorylation

Tyrosine (Y) Sérine (S) Thréonine (T)

Tyrosine kinases

Récepteurs : EGF-R, Ins-R…

Autres : JAK, Src, MEK…

Sérine-thréonine kinases

Ex : MAPKs, PKA, PKC, ERK1,2, Raf…

Généralités

Page 43: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

cellules en culture

ElectrophorèseSDS-PAGE

-

+

Coloration Autoradiographie

Stimulus- +

Récepteurs à activité TKMise en évidence de la phosphorylation

de protéines in vitro

Na332PO4

ATP 32P

Extraction protéines

stimulus

Page 44: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Phosphorylation

Un interrupteur biochimique

Page 45: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

5’AMP

PhosphorylationProtéine Kinase A(PK AMPc-dépendante)

PKA

Phosphodiesterase(PDE)PP AMPcATP

Page 46: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

PhosphorylationProtéine Kinase A

• AMPc

• PKA

Cytoplasme

Noyau

Page 47: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Glycogène synthase

Glycogène synthase

Glycogènen+1

Glycogène + UDP-glucosen

Phosphorylation

Phosphorylase kinase

Phosphorylasekinase

PKA

Glycogène phosphorylase

Glycogène phosphorylase

Glycogènen

Glycogène n-1+

glucose 1-PGlycolyse

PPPhosphorylasekinase

PPGlycogènePhosphorylase

PPGlycogènesyntase

Page 48: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 49: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Domaine extracellulaire :

N-terminal, glycosylé, riche en cystéines,

Site de reconnaissance du ligand

Récepteurs à activité TKCaractères communs

Domaine transmembranaire :

hélice , 22-25 aa

Domaine intracellulaire

C-terminal, domaine activité TK,

Tyrosines

Protéines transmembranairesN

C

Page 50: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TK

Page 51: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Principe d’activation

Page 52: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Principe d’activation

P

P

P

P

P

P

Page 53: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKMise en évidence de l’autophosphorylation

Méthode historique :

ATP 32P

Na332PO4

EGF

Lysat cellulaire

Electrophorèse + autoradiographie

Page 54: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKMise en évidence de l’autophosphorylation

EGF-R

UnT EGF

170 kDa

Pi-EGF-R 170 kDa

UnT : Non traité (Témoin)EGF : cellules stimulées avec l’EGF

Page 55: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKPrincipe d’activation

??

Page 56: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Opération séduction en Espagnela biocel…

Page 57: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKPrincipe d’activation

Page 58: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Page 59: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

• SH1 : Tyrosine Kinase activity

• SH2 : pTyr-Met/Val-X-Met

• SH3 : R-X-X-P-X-X-P

• SH4 : myristylation

N CSH4 SH3 SH2 SH1

Domaines SH = Src homology domains

Page 60: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Src1911, Peyton ROUS Rous Sarcoma Virus (RSV) Gag, pol, env, src

Oncogène, proto-oncogèneV-src, c-src1966, Nobel

Page 61: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Page 62: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TK

SH3SH2

GRB-2(Growth Receptor Binding protein)

SH3

SOS(Son Of Sevenless)

Pro-richRasGEF

EGF-R

Page 63: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Ras/GDP

Ras

21 kDa

Monomère

GTPase

GTP / GDP

Active / Inactive

Proto-oncogène

Page 64: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

GAP

SOS (GEF)

GEF : Guanine nucleotide Exchange FactorGAP : GTPase Activating Protein

Page 65: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesRécepteur à activité TK

PP

membrane

EGF

RasRas RasGTPGTP MAPKKK

ERK1/2 ERK1/2

Noyau

MAPK

MEK MEKMAPKKPP

PP PP

SOSSOSGRB2GRB2

GDP RafRaf

MAPK… : Mitogen-Activated Kinase (Kinase…)MEK : MAPK/ERK KinaseERK : Extracellular signal-Regulated Kinase

Cytoplasme

Page 66: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

ERK

P P

ERK

P P

MEKATP

ADP

SRF : Serum Response FactorSRE : Serum Response Element

Page 67: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

ERK

P P

ERK

P P

MEKATP

ADP

SRF : Serum Response FactorSRE : Serum Response Element

Page 68: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Page 69: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Page 70: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R - Cross-Talk

P

membrane

GF

PLC

RasGRF

Ras RasGTP

PIP2GDP

DAG

IP3

[Ca2+]Cm

Cm : calmoduline

Ca2+-dependent Ras activation

Voie PLCγ Voie Ras

Page 71: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEGF-R

Page 72: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKPI3K = phosphatidylinositol-3-OH kinaseLipide kinase 3’ du cycle inositol des phospho-inositides membranaires.

PI(4,5)P2 PI (3,4,5)P3 >> PI PI(3)P ; PI(4)P PI(3,4)P2

Hétérodimères :

• p110 (110 kDa) : Sous-unité catalytique

• p85 (85 kDa) : Sous-unité régulatrice (2 domaines SH2)

An aval…• PKB (Akt) & PDK (Phosphoinositide-Dependent Kinase)• Pleckstrin Homology domain (PH)

Page 73: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKPI3K

PIP3PIP2

Page 74: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKIns-R

PI3K Grb2/SOS & RasIRS : Insulin Receptor Substrate

Page 75: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKIns-R

Défaut dans la voie de signalisation de l’insuline Conséquences :

• Hyperglycémie,• Glycosurie,• …

• Type 1

Diabète juvénile ou diabète sucré insulino-dépendant (IDDM)

• Type 2

Diabète sucré non insulino-dépendant (NIDDM)

Pathologie

Page 76: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEn médecine…

EGR, ErbB, Herceptine et Cie…

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1ErbB-2ErbB-2

EGF-R/

ErbB-1

EGF-R/

ErbB-1

ErbB3 ou 4ErbB3 ou 4

EGF

Page 77: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEn médecine…

• EGFR/ErbB-1• 30 % des cancers du poumon• Agressivité, mauvais pronostic

• ErbB-2 (HER2/neu)– Normal: 20 000 - 100 000 recepteurs à la surface d’une cellule– nombreux cancers (cell. épithéliales) → 1-2 106 récepteurs– Cancer du poumon : Agressivité, survie courte– Oncogène +++– Orphelin

• ErbB-3, ErbB-4

EGR, ErbB, Herceptine et Cie…

Page 78: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TKEn médecine…

Surexpression de ErbB-2 : Immunohistochimie

EGR, ErbB, Herceptine et Cie…

Tumeur du poumonErbB-2 +

Tumeur du poumonErbB-2 + + +

Page 79: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

myc cyclin D1

Jun Fos

RR

Effets de l’activation de Tyrosine Kinase de EGFR

K K

Transcription génique et progression du cycle

EGF & cellules cancéreuses

Page 80: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Invasion & metastasesAngiogenèse

myc cyclin D1

Jun Fos

RR

Effets de l’activation de Tyrosine Kinase de EGFR

K K

Transcription génique et progression du cycle

MAPK

MEK

RAS RAFSOS

GRB2

Prolifération

PI3-K

AKT

Inhibition de l’apoptose

PP

P

EGF & cellules cancéreuses

Page 81: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Invasion & metastasesAngiogenèse

myc cyclin D1

Jun Fos

RR

EGR, ErbB, IRESSA, Herceptine & Cie…

K K

Transcription génique et progression du cycle

MAPK

MEK

RAS RAFSOS

GRB2

Prolifération

PI3-K

AKT

Inhibition de l’apoptose

PP

P

EGF & cellules cancéreuses

Page 82: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs à activité TK

En médecine…

Herceptin® (Trastuzumab)

EGR, ErbB, Herceptine et Cie…

• Anticorps monoclonal

• Humanisé

• IV

• ErbB-2

• Inhibiteur

Page 83: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 84: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Erythropoïétine (EPO),

Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF),

Granulocyte Macrophage Colony-stimulating Factor (GM-CSF),

Thrombopoïétine (TPO),

Prolactine (PRL),

Hormone de croissance (hGH)

Cytokines

Interleukines (IL)

Page 85: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Cellulesouche

Cellule hématopoïétique

pluripotente

CSFFlt3L

Erythrocyte

BFU-E

Méga-caryocyte

CFU-GEMMProgéniteur

myéloïde

CFU-GM

Eosinophile

Neutrophile

Mastocyte

Macrophage

Cellule dendritique

Basophile

Progéniteurlymphoïde

Lymphocyte B

pré-T

Lymphocyte T

pré-B

Page 86: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

165 AA ~ 40% glucides

Erythropoïétine

• Produite par le rein

• Progéniteurs érythrocytaires

• Anémie

Page 87: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

Cellule souche BFU-E CFU-E

Réticulocyte Globule rouge

EPOEPO

EPOEPO EPOEPOEPOEPO

ProliférationProlifération

MaturationMaturation

Page 88: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

Page 89: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

EpoR

Epo

IP : anti-EpoRWB : anti PY

- +

Page 90: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

PPPP

PPPP

JAKJAKJAKJAK

JAK = Janus Kinase ou Just Another Kinase

JAKJAKJAKJAKPPPP

Page 91: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Noyau

CytosolCytosol

Récepteurs membranairesEPO-R

PPPP

PPPP

Transcription

JAKJAK JAKJAKPPPP

STATSTAT

STATSTAT

PPPPSTATSTAT

STATSTAT

STATSTAT STATSTATPP PP

STAT : Signal Transducing Transcription Activator

Page 92: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

Page 93: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesEPO-R

PJAK JAK

P

P

JAK JAKP

SHP-1 : SH2- containingphosphotyrosine Phosphatase -1

CIS : Cytokine Inducible SH2-containing proteinsSOCS : Suppressor of Cytokine Signalling

CIS CIS

CISP

PP P

Page 94: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Page 95: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Substrats cytosoliques, membranaires

CD45 / Leucocyte Common Antigen

1 Chaîne transmembranaire.

Cell. hémato. & cell. immun.

Récepteurs membranaires

Récepteur phosphotyrosine phosphatase

Page 96: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteursmembranaires

À activité enzymatique

Sans activitéenzymatique

RTK(RYK)

Canaux ioniques

Couplés Prot G

R cytokines

RTP(RYP)

Récepteurs membranaires

Et les autres !Et les autres !

Page 97: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesRécepteur guanylyl cyclase

Facteur Natriurétique Atrial (ANF)• Détection de l’extension (stretch) des fibres musculaires des

oreillettes

prohormone ANFPro-ANF (126 aa) (28 aa)

Page 98: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Récepteur guanylyl cyclase

Domaine TK

Domaine GC

Mb pl

Page 99: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesRécepteur guanylyl cyclase

• ANF → R Guanylyl cyclase → cGMP → PKG → phosphorylations(→ GMP (PDE))

• Rein : natriurèse (sortie Na+ + H2O) → volume plasmatique

Cellules musculaires lisses : relaxation → vasodilatation

PA

Page 100: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Récepteur guanylyl cyclase

Page 101: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranairesRécepteur guanylyl cyclase

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998

"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system"

Robert F. Furchgott

USASUNY Health Science Center Brooklyn, NY, USA 1916 -

Louis J. Ignarro

USAUCLA School of Medicine Los Angeles, CA, USA 1941 -

Ferid Murad

USA University of Texas, Health Science Center Dallas, TX, USA 1936 -

Page 102: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteur guanylyl cyclaseRécepteurs membranaires

Page 103: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

Récepteurs membranaires

Hanahan and WeinbergCell 100:57

Page 104: La communication inter- cellulaire via les récepteurs membranaires

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