1S110 A n n P a t h o l 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 S 1 1 0 - 1 S 1 1 7

© M a s s o n , P a r i s , 2 0 0 4

SYMPOSIUM

Conduite à tenir devant une tumeur maligne d’origine inconnue

Organisé par THIVOLET F (Lyon) et GUILLOU L (Lausanne) sous l’égide de la Société Française de Pathologie et de la Société Française de Cytologie Clinique

La cytopathologie a-t-elle une place dans la prise en charge initiale d’une tumeur maligne d’origine inconnue ?

THIVOLET F (1), RANCHERE D (2)

(1) Hôpital cardiovasculaire et pneumologique Louis Pradel (HCL), 28 avenue du Doyen Lépine-69677 Bron Cedex, (2) Centre Léon Bérard, 28rue Laennec -69373 Lyon Cedex 8.

Une tumeur maligne d’origine inconnue peut être dé-finie comme « une tumeur primitive de nature incon-nue ou le plus souvent métastatique pour laquelle le si-te de l’origine n’est pas initialement suggéré par lesantécédents, l’examen clinique, l’examen radiologique,le bilan biologique, et l’examen histopathologique ». Leterme histopathologique est sciemment utilisé car lediagnostic cytopathologique d’une tumeur maligned’origine inconnue est souvent contesté. Certains auteurss’opposent même à l’utilisation de la cytopathologiedans la stratégie diagnostique car le diagnostic de certi-tude ne pourrait être fait sur des prélèvements cytolo-giques [1, 2].

La tumeur maligne d’origine ou de nature inconnueest un défi diagnostique et un problème thérapeutique.Il s’agit d’un diagnostic d’élimination reposant à la foissur les données cliniques et sur celle de l’anatomopa-thologie. Apparemment, l’incidence des tumeurs mali-gnes d’origine inconnue est variable mais relativementpeu élevée, considérée dans les études de la littératurecomme représentant de 0,5 à 2 % de tous les cancers.

Elle se traduit cliniquement soit par une tumeurviscérale, soit plus souvent par une adénopathie cer-vicale ou enfin par une carcinose c’est à dire par uncarcinome disséminé intéressant plusieurs organes.La topographie initiale de la tumeur primitive doitimpérativement être recherchée pour trois raisons :un possible traitement curatif, un traitement palliatifplus efficace et la prolongation de la qualité de viepour les patients. Il est donc recommandé de prati-quer à quelques exceptions un bilan d’investigationdiagnostique limité pour le confort et le bénéfice despatients.

Le but de cet exposé est donc de discuter le rôle de lacytopathologie dans le bilan diagnostique initial enfonction des différentes présentations cliniques.

Dans quels cas la cytopathologie reste-t-elle incontournable ?

La première manifestation clinique de certaines tu-meurs malignes est représentée par un épanchement auniveau d’une séreuse pleurale, péritonéale voire péri-cardique. Dans ces circonstances, la ponction de l’épan-chement est réalisée à titre systématique à visée tantdiagnostique que thérapeutique pour soulager immé-diatement le patient. L’étude cytopathologique du li-quide d’épanchement est donc incontournable dans ladémarche diagnostique. Cette démarche procède parétapes et consiste d’une part à affirmer la malignitéc’est-à-dire la présence de cellules tumorales au niveaude l’épanchement, puis dans un deuxième temps à défi-nir le type de tumeur maligne : le plus souvent un car-cinome, parfois un lymphome et exceptionnellementun sarcome et enfin d’essayer d’en préciser l’origine tis-sulaire. Le diagnostic de mésothéliome malin reste ex-ceptionnel malgré sa prévalence relative en constanteaugmentation dans les pays industrialisés. Dans une sé-rie rétrospective autopsique de 215 tumeurs malignesdiagnostiquées sur une ascite, le diagnostic initial demalignité est cytologique dans 57 % des cas tout sexeconfondu [3].

La recherche de la tumeur primitive repose à la foissur les caractéristiques cytologiques morphologiques,mais également sur le bilan immunohistochimique quipeut être pratiqué en fonction des habitudes techniquesdu laboratoire sur des étalements ou culots séchés à l’air,sur cellules fixées et incluses en blocs de paraffine. Larentabilité de cette technique complémentaire est élevée[4]. Il existe un pourcentage non négligeable de chancesde trouver l’origine tissulaire de la tumeur. Dans une sé-rie de 145 prélèvements de cytopathologie non gynéco-logique [5], l’immunohistochimie est utilisée essentielle-ment dans les épanchements (89 cas), les cytoponctions

Jeudi 18 novembre 2004 14 h 30 - 16 h 30 (Salle 101)

1S111

© M a s s o n , P a r i s , 2 0 0 4

A n n P a t h o l 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 S 1 1 0 - 1 S 1 1 7

à l’aiguille fine (28 cas), dans les liquides céphalorachi-diens (11 cas) et dans 17 autres prélèvements de naturevariée. Les résultats obtenus sont indispensables à l’éta-blisement du diagnostic dans 41 cas (28 %), confirmentle diagnostic morphologique dans 37 cas (26 %), et sontnon contributifs dans 67 cas (46 %). Cette démarche dia-gnostique est réalisée en connaissance du contexte clini-que et de la topographie de l’épanchement.

Dans quel cas la cytopathologie est-elle un préalable fortement recommandé ?

La présentation d’un grand nombre de tumeurs mali-gnes d’origine inconnue est celle d’une masse superficielleinitiale qui se révèle être une lymphadénopathie souventcervicale. Le caractère très superficiel de ces adénopathiesjustifie pour beaucoup de cliniciens la réalisation d’em-blée d’une cytoponction à l’aiguille fine plutôt que d’unebiopsie exérèse ganglionnaire de première intention.

Dans un série déjà ancienne de 266 cas de cytoponc-tions d’adénopathies superficielles, Martelli et al. [6] ob-tiennent des résultats variables en fonction du type de latumeur : la sensibilité de la cytoponction pour le dia-gnostic de métastase d’un carcinome est excellente -96,5 % sans faux positif et avec 9 faux négatifs alors quela sensibilité de la technique n’est que de 67,5 % pour lediagnostic d’un lymphome. La mise en évidence dansun nombre de cas non négligeable d’une métastase gan-glionnaire d’un carcinome dont il est possible de préci-ser l’origine tissulaire sur des critères morphologiques,sur des critères immunohistochimiques ou en fonctiondu contexte clinique, permet d’éviter la réalisation d’unebiopsie ganglionnaire et diminue la morbidité de la pri-se en charge thérapeutique. La cytopathologie permetdans la plupart des cas la confirmation rapide de lamalignité, au minimum un diagnostic d’orientation per-mettant de programmer les investigations cliniquesorientées, voire souvent un diagnostic de certitude.

Dans quel cas la cytopathologie mérite-t-elle d’être conservée ?

Il s’agit là de la présentation sous la forme d’unemasse tumorale profonde. L’obtention de tissu repré-sentatif de la tumeur maligne est le plus souvent la pre-mière étape du diagnostic.

Les progrès techniques de la radiologie permettent lalocalisation précise de la masse et l’utilisation d’aiguillesde calibre fin pour effectuer des prélèvements essentiel-lement de type cytologique. L’utilisation d’aiguilles decalibre fin permet de diminuer la morbidité liée à la pra-tique de la ponction, en particulier pour les organes con-sidérés comme potentiellement hémorragiques aprèstraumatisme (pancréas) ou pour des masses situéesautour de structures vasculaires comme dans le médias-tin ou pour de très jeunes patients (nourrisson). Les cy-toponctions transpariétales ramènent un matériel cellu-laire plus ou moins abondant en fonction du type del’organe prélevé, coloré immédiatement avec une techni-que de Diff Quick rapide qui permettent un diagnostic

de cellularité initiale et coloré pour le reste du prélève-ment suivant les habitudes du laboratoire : étalementfixé à l’alcool et coloré par la coloration de Papanico-laou ; étalement fixé à l’air et coloré par le MayGrünwald Giemsa ; suspension en phase liquide ou culotd’inclusion cytologique complémentaire. Ces deux der-nières techniques permettent la réalisation de techni-ques histochimiques et d’études immunocytochimiques.Les colorations spéciales les plus utilisées sont le PASdiastase ou le mucicarmin et la mélanine. L’immunocy-tochimie après blocage des peroxydases ou des phospha-tases endogènes permet la recherche des anticorps sui-vants les plus fréquents : cytokératines de bas et de hautpoids moléculaire, ACE, alpha-foeto-protéine, antigènecommun leucocytaire, S100, synaptophysine et/ou chro-mogranine [7]. L’utilisation d’anticorps à expression nu-cléaire comme les récepteurs des oestrogènes et de laprogestérone, importants pour une éventuelle indicationde traitement hormonal ou comme le TTF1, nécessiteune mise au point technique particulière en particulierpour les cellules en suspension en phase liquide. Le ma-tériel cytologique se prête particulièrement bien à uneétude ultrastructurale, qui nécessite un très petit nombrede cellules tumorales. Certains auteurs considèrent quela microscopie électronique est une technique trop peuutilisée en cytopathologie [8]. Moins de 1 % des cas né-cessite ce type d’analyse complémentaire.

La technique de cytoponction à l’aiguille fine est sensi-blement identique à celle préalablement décrite au ni-veau d’une adénopathie superficielle : il faut insister surla nécessité d’obtention d’un matériel cellulaire ; le repé-rage radiographique est réalisé le plus souvent en effetsous tomodensitométrie et la réalisation d’un examen ex-temporané du prélèvement cytologique permet de dimi-nuer le nombre de prélèvements non significatifs par dé-faut de cellules et d’améliorer la rentabilité du diagnostic.

Plus récemment les progrès techniques réalisés ontpermis l’utilisation d’aiguilles de ponction de calibresupérieur autorisant la pratique d’authentiques mi-crobiopsies tissulaires dont l’examen est égalementcomplétée par des empreintes cytologiques. L’associa-tion cytoponction-microbiopsie augmente la rentabilitédiagnostique.

Certains pratiquent systématiquement une apposi-tion cytologique lors de l’exérèse chirurgicale à viséediagnostique d’un certain nombre de masses tumorales.Ces appositions font l’objet de séchage à l’air puisd’une coloration au Diff Quick ou au bleu de toluidine,ce qui permet à la fois un diagnostic rapide de maligni-té et souvent par comparaison l’établissement d’un dia-gnostic lésionnel cytohistopathologique.

Toutes ces techniques cytologiques ont l’avantage depréserver le tissu tumoral, de porter rapidement le dia-gnostic de malignité et d’autoriser une gestion optimaleet ciblée du matériel tissulaire (biopsie et microbiopsie)souvent peu abondant.

Conclusion

La place de la cytopathologie reste très importantevoire incontournable d’une part dans l’étude cytopatho-

1S112 A n n P a t h o l 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 S 1 1 0 - 1 S 1 1 7

© M a s s o n , P a r i s , 2 0 0 4

logique des épanchements, dans l’analyse morphologi-que et cytologique des ponctions ganglionnaires superfi-cielles ainsi que dans la corrélation cytohistopathologiquedes masses tumorales profondes. Il s’agit le plus souventd’un diagnostic fiable et simple d’investigation des tu-meurs malignes d’origine inconnue.

Par contre, la cytopathologie cède le pas de toute fa-çon devant l’histopathologie dans tous les cas dont lediagnostic initial n’a pas été établi d’emblée sur les cri-tères morphologiques avec ou sans étude complémen-taire histochimique, immunohistochimique, ultrastruc-turale ou moléculaire.

Références

[1] Greco FA, Hainsworth JD. Tumors of unknown origin. CA : ACancer Journal for Clinicians 1992 ; 96-115.

[2] Hainsworth JD, Wright EP, Johnson DH, Davis BW, Greco FA.Poorly differential carcinoma of unknown primary site : clinicalusefulness of immunoperoxidase staining. J Clin Oncol 1991 ; 9 :1931-38.

[3] Di Bonito L, Falconieri G, Colautti I. The positive peritoneal ef-fusion : a retrospective study of cytopathologic diagnosis withautopsy confirmation. Acta Cytol 1993 ; 37 : 483-8.

[4] Bedrossian CW. Special stains, the old and the new : the impactof immunohistochemistry in effusion cytology. Diagn Cytopa-thol 1998 ; 18 : 141-9.

[5] Lai CR, Pan CC, Tsay SH. Contribution of immunohistochemis-try in routine diagnostic cytology. Diagn Cytopathol 1994 ; 14 :221-5.

[6] Martelli G, Pilotti S, Lepara P et al. Fine needle aspiration cyto-logy and superficial lymph nodes : analysis of 266 cases. Eur JSurg Oncol 1989 ; 15 : 13-6.

[7] Reyes CV, Thompson KS, Jensen JD, Choudhury AM. Metasta-sis of unknown origin : the role of fine-needdle aspiration cyto-logy. Diagn Cytopathol 1998 ; 18 : 319-22.

[8] Turbat-Herrera EA, Knowles K. Cytology : screening or dia-gnostic tool ? Hum Pathol 1998 ; 29 : 1356-66.

Rôle de l’histopathologie dans la prise en charge d’une tumeur maligne d’origine inconnue

VOIGT JJ

Service d’Anatomie et Cytologie Pathologiques, Institut Claudius Regaud, 20/24 rue du Pont Saint Pierre, 31052 Toulouse Cedex.

La tumeur maligne d’origine inconnue est un défipour le pathologiste.

Il est rapidement sûr du diagnostic de malignité de latumeur qui peut être primitive (nature inconnue) ousecondaire (origine inconnue). En fait, le rôle de l’his-topathologie est similaire ou successif.

Mais déjà la situation clinique est déterminante : parexemple une adénopathie suivant son siège ou des no-dules pulmonaires périphériques orientent différem-ment la démarche diagnostique.

En pratique, d’emblée la morphologie dirige vers uneconduite à tenir histopathologique selon que la tumeurest indifférenciée ou un adénocarcinome ou un carcino-me épidermoïde.

Ainsi, en fin de compte, le rôle de l’histopathologiedans la prise en charge d’une tumeur maligne d’origineinconnue peut avoir comme référence le « Standards,Options et Recommandations pour la prise en chargedes patients atteints de carcinome de site primitif in-connu » [1-3].

Les CArcinomes de site Primitif Inconnu (CAPI)sont des métastases de carcinome sans site primitifidentifié au terme du bilan préthérapeutique. Ils ontété individualisés sous l’abréviation de CUP (carcino-ma of unknown primary) par les anglo-saxons [4].

Les CAPI représentent 5 à 7 % des cancers de l’adul-te. L’âge moyen est de 60 ans.

Les adénopathies métastatiques sont le site le plusfréquent (plus de 30 % des cas) avec par ordre de fré-quence, les adénopathies sus-claviculaires, médiastina-les, axillaires, rétro-péritonéales et inguinales. Les autreslocalisations fréquentes (30 %) sont les métastases hé-patiques, pulmonaires et osseuses. Plus rares sont les

localisations secondaires pleurales (plus de 10 %), céré-brales (8 %), péritonéales (6 %), surrénaliennes (5 %)et cutanées (2 %). En fait, près de deux tiers des pa-tients ont au moins deux sites métastatiques [5].

L’histoire naturelle des CAPI est caractérisée par unfaible développement local et un fort potentiel métas-tatique. À l’autopsie, les sites primitifs les plus fré-quents sont le pancréas, le poumon, le tube digestif etle rein. Cependant, le site reste occulte dans 20 à 50 %des cas.

Ainsi l’enquête diagnostique chez un patient porteurd’un CAPI doit être limitée.

Le pathologiste doit rechercher un type tumoral ac-cessible à un traitement ciblé bénéfique malgré le pro-nostic habituellement sévère des CAPI (survie médianede 6 mois) [5-7].

Stratégie diagnostique

La stratégie diagnostique est assez bien connue main-tenant et a été déjà présentée ; elle est actualisée danscette présentation [8-11].

EN FONCTION DE LA LOCALISATION ANATOMIQUE

Adénopathies

Elle est envisagée dans l’exposé de L. Guillou.

ADÉNOPATHIES CERVICALES

Devant un carcinome indifférencié, une hybridationin situ avec mise en évidence du virus d’Epstein Barr