La physiopathologie de la douleur...La physiopathologie de la douleur † 27 ment. De plus, l’inﬂ ammation va sensibiliser les ﬁ bres C et Aδ avec augmentation des réponses

C H A P I T R E 2

La physiopathologie de la douleur

Le Tableau 2.1 présente les mécanismes spécifiques de plusieurs types de douleur retrouvés en clinique. Chacune d’entre elles est associée à des particularités neuropathologiques dont la compréhension permet une meilleure prise en charge pharmacologique des patients.

1. INFLAMMATION ET DOULEURS MUSCULOSQUELETTIQUES

L’infl ammation, ou réaction infl ammatoire, est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression. C’est un processus habituellement bénéfi que dont le but est d’éli-miner un agent pathogène et/ou de réparer les lésions

1. INFLAMMATION ET DOULEURS MUSCULOSQUELETTIQUES1.1 Activation et

sensibilisation du nocicepteur

1.2 Sensibilisation centrale et infl ammation

1.3. Douleurs musculosquelettiques

2. DOULEURS POSTOPÉRATOIRES

3. DOULEURS NEUROPATHIQUES

4. DOULEURS VISCÉRALES

5. DOULEURS CANCÉREUSES

6. DOULEURS OROFACIALES6.1 La migraine6.2 La névralgie du trijumeau

7. INSENSIBILITÉ CONGÉNITALE À LA DOULEUR

TABLEAU 2.1 Différents types de douleurs (modifi é d’après la Haute Autorité de Santé, 2008)

Infl ammatoire/Musculosquelettique

Aiguë/postopératoire

Neuropathique Viscérale Cancéreuse Orofaciale Autres

Lombalgie Traumatisme : entorse, fracture

Post-herpétique Côlon irritable Aiguë Céphalées Anémie falciforme (drépanocytose)

Ostéoarthrose Intervention chirurgicale

Diabétique Pancréatite Métastases Migraine Hémophilie

Polyarthrite rhumatoïde Provoquée par les soignants et/ou les soins

Syndrome douloureux régional complexe

Maladies infl ammatoires chroniques de l’intestin

Chroniques Névralgiedu trijumeau

Fibrose kystique (mucoviscidose)

Temporo-mandibulaire Brûlure Membre fantôme Pelvienne et périnéale

Fibromyalgie Médicamenteuse Colique néphrétique

Douleur myofasciale Infectieuse (VIH) Angine de poitrine

02_Chapitre 2.indd 2302_Chapitre 2.indd 23 13-08-22 13:4413-08-22 13:44

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tissulaires. Une lésion de nature mécanique, thermique ou chimique produira une cascade d’événements provoquant la libération de substances potentiellement algogènes (fac-teurs humoraux), on parle de « soupe infl ammatoire », et la mise en jeu des cellules du système immunitaire (poly-nucléaires, macrophages, lymphocytes).

1.1 Activation et sensibilisation du nocicepteurAprès un traumatisme tissulaire, le processus infl amma-toire se développe impliquant différents médiateurs qui vont soit stimuler soit sensibiliser le nocicepteur. Les pro-tons (ions H+) et l’ATP libérés par les cellules lésées, la sérotonine (5-HT), l’histamine et la phospholipase A2 (cette dernière est une enzyme clé dans la formation des prostaglandines), le facteur de croissance nerveux (NGF, nerve growth factor), la bradykinine, les cytokines (TNFα[tumour necrosis factor], l’interleukine [IL]-1, IL-6) libérés respectivement par les plaquettes, les mastocytes et les macrophages activés, la substance P et le CGRP (calcitonin gene-related peptide) libérés par les neurones sensitifs, vont

tous participer à ces phénomènes (Figure 2.1), ainsi que de nombreux autres médiateurs.

Ainsi, cette amplifi cation de la réactivité du nocicep-teur participe aux phénomènes cliniques de réduction du seuil nociceptif (allodynie) et d’amplifi cation de la douleur après stimulation au-dessus du seuil nociceptif (hyper algésie) observés en clinique. Le phénomène infl ammatoire pourra produire une hyperalgésie primaire (au niveau de la lésion) et secondaire (à distance) (Figure 2.2).

1.2 Sensibilisation centrale et infl ammationLa sensibilisation est une caractéristique des nocicepteurs au cours de laquelle les réponses aux stimuli sont accen-tuées au niveau du site de la lésion. La sensibilisation périphérique induite par l’inf lammation va accroître l’importance des infl ux nociceptifs projetés vers le sys-tème nerveux central. Les infl ux nociceptifs génèrent une activation des neurones centraux et, dans certains cas, une sensibilisation de ces neurones. On appelle sensibili-

FIGURE 2.1 Activation du nocicepteur au niveau périphérique (d’après Meyer et al., 2006)

PKA PKC

H+

PAF

TRPV1

Chaleur

5HT

H1

EPB2/B1

IL1-R

TrkA

P2X3

ASICA2

iGluR

mGluR1,5

GlRK

GABAA

SSTR2a

M2

SP

NGFATP

CRHIL-1

TNFIL-6LIF

TTXr(Nav 1.8

or 1.9)

Histamine

Adénosine

Glutamate

EndorphinesBradykinine

PGE2

Ca2+

IL-1

H+

Plaquettes

Macrophage

Mastocyte

Extravasation plasmatique et

vasoconstriction

Plaquettes

Inhibition

Régulation génique

Lésion tissulaire

Cellules immunitaires

Kératinocytes

5-HT : 5-hydroxytryptamine ; A2 : adénosine 2 ; ASIC : acid-sensing ion channel ; ATP : adénosine triphosphate ; B2/B1 : bradykinine 2/1 ; CRH : corticotropin releasing hormone ; EP : récepteur de la prostaglandine E ; GABAA : acide γ-aminobutyrique ; GIRK : canaux potassiques à recti-fi cation entrante ; H1 : histamine 1 ; iGluR : récepteur glutamate ionotropique ; IL : interleukine ; LIF : leukemia inhibitory factor ; M2 : muscari-nique 2 ; mGluR : récepteur glutamate métabotropique ; NGF : nerve growth factor ; P2X3 : purinergique 2X3 ; PAF : platelet activating factor ; PGE2 : prostaglandine E2 ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; SP : substance P ; SSTR2a : récepteur 2a de la somatostatine ; TNFα : tumor necrosis factor α ; trkA : tyrosine kinase A ; TRPV1 : transient receptor potential 1 ; TTXr : tétrodotoxine résistant.


La physiopathologie de la douleur • 25

FIGURE 2.2 Hyperalgésie/allodynie et sensibilisation centrale et périphérique

A Sensation normale (modifi ée d’après Woolf, 2011)

Stimulationthermique,

mécanique ouchimique

Nocicepteur Douleur

Toucher

Toucher

Mécanocepteur à faible seuil

Nocicepteur


Douleur

B Sensibilisation centrale démontrant les phénomènes d’hyperalgésie et d’allodynie (modifi ée d’après Woolf, 2011)

Nocicepteur Hyperalgésie

Toucher


Nocicepteur


Allodynie

Toucher

Stimulationthermique,

mécanique ouchimique



sation centrale une réponse accrue des neurones (noci-cepteurs) du système nerveux central à une stimulation afférente normale ou inférieure au seuil. L’amplitude de la sensibilisation centrale dépend de nombreux facteurs en périphérie, notamment le type de tissu et l’étendue de la blessure. Les mécanismes de cette sensibilisation impliquent des mécanismes variés et de nombreux média-teurs comme les acides aminés neuroexcitateurs, les kinines, les facteurs de croissance et les prostaglandines (Figure 2.3). Ainsi, le phénomène de wind up1 représente une forme élémentaire de la sensibilisation dépendante du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et des acides aminés neuroexcitateurs.

1. Réponse croissante des neurones à une stimulation constante et répétée sans doute par un phénomène de sommation temporelle lié au fait que les potentiels postsynaptiques générés par les fi bres C sont lents et se superposent lorsqu’ils sont répétés à intervalles brefs.

En résumé, l’infl ammation va créer une sensibilisation du système nerveux et une amplifi cation du message noci-ceptif par une association de facteurs périphériques, cen-traux, humoraux (Fletcher, 2005).

1.3 Douleurs musculosquelettiquesLe système musculosquelettique comprend les os, les muscles, les tendons, les ligaments, les articulations, le cartilage et d’autres tissus conjonctifs. Les maladies mus-culosquelettiques sont généralement accompagnées de douleurs (variant de légères à intenses), de limitations du fonctionnement physique et de fatigue et portent atteinte à la qualité de vie. Les plus importantes sont les lombal-gies, les microtraumatismes répétés, l’arthrose, la polyar-thrite rhumatoïde et la fi bromyalgie. Les troubles muscu-losquelettiques sont la raison la plus fréquente de consultations médicales : par exemple, une lombalgie est extrêmement fréquente, touchant 30 à 40 % des adultes de la population générale.

L’arthrose, qui est causée par la dégénérescence du car-tilage d’une articulation, un remodelage osseux et une infl ammation, touche essentiellement les membres infé-rieurs (hanches et genoux). Le cartilage se déshydrate, s’amincit, se fi ssure et devient alors incapable d’assumer l’absorption des chocs et la transmission des pressions. Les conséquences sont que l’os se condense et se durcit aux extrémités avec apparition d’ostéophytes. Des débris du cartilage et/ou de l’extrémité osseuse pénètrent dans la cavité synoviale et entraînent une synovite. La mem-brane synoviale agressée et les chondrocytes libèrent à leur tour des cytokines pro-inf lammatoires (IL-1 et TNFα) qui provoquent de nouvelles lésions cartilagi-neuses, et un cercle vicieux s’installe avec sensibilisation des nocicepteurs périphériques et sensibilisation centrale (voir section 1.2).

La polyarthrite rhumatoïde est une affection multifac-torielle relevant de facteurs génétiques, hormonaux, envi-ronnementaux, neuropsychologiques et immunologiques. La synovite infl ammatoire est la lésion élémentaire res-ponsable de la destruction articulaire. Elle est liée à des anomalies de l’immunité à médiation cellulaire, avec activation des lymphocytes T. Il existe une réponse infl ammatoire non spécifi que avec accumulation locale de monocytes/macrophages qui produisent des cytokines pro-infl ammatoires comme l’IL-1, le TNFα et l’IL-6. La membrane synoviale est richement innervée par des fi bres C mais également dans une moindre mesure par des fi bres Aδ et des fi bres sympathiques tandis que le cartilage n’a pas d’innervation propre. Dans la polyarthrite rhuma-toïde, il va y avoir perte de fi bres C au profi t des fi bres Aβ (proprioceptives), responsable de la douleur au mouve-

FIGURE 2.2 (suite)

C Sensibilisation périphérique (modifi ée d’après Ma et Woolf, 2007)

Transduction du signal

BradykininePGE2NGFIL1H+

ATP

PKCPKAPI3KERK

pNav1.7, 1.8 et 1.9

TRPV1pTRPV1

Trafic

Seuil réduit

Sensibilisation périphérique

Excitabilité augmentée

ActivineTNFCCL3GDNF

Protéases

B1/B2EPTrkAILR1ASICP2Y

Sensibiliseurs Récepteurs

ASIC : acid-sensing ion channel ; ATP : adénosine triphosphate ; B2/B1 : bradykinine 2/1 ; CCL3 : chemokine (C-C motif) ligand 3 ; EP : ré-cepteur de la prostaglandine E ; ERK : extracellular signal-regulated kinase ; GDNF : glial-derived nerve factor ; IL : interleukine : ; NGF : nerve growth factor ; P2Y : purinergique 2 Y ; PGE2 : prostaglandine E2 ; PI3K : phosphatidyl-inositol 3-kinase ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; TNFα : tumor necrosis factor α ; trkA : tyro-sine kinase A ; TRPV1 : transient receptor potential 1.



ment. De plus, l’infl ammation va sensibiliser les fi bres C et Aδ avec augmentation des réponses au mouvement ou à la pression. Cette sensibilisation est causée par de nom-breux médiateurs, dont les prostaglandines, la bradyki-nine. Les récepteurs opioïdes présents au niveau de la membrane synoviale ont une expression augmentée par l’infl ammation articulaire.

La fi bromyalgie est un syndrome rhumatismal carac-térisé par un état douloureux musculaire diffus évoluant de façon chronique associé à une fatigue, des troubles du sommeil et de l’humeur, la présence de points douloureux caractéristiques à la palpation et divers autres symptômes. Elle affecte environ 5 % de la population canadienne, en majorité des femmes. On suggère présentement que la fi bromyalgie résulte d’interactions complexes entre des stresseurs externes (hyporéactivité de l’axe hypothalamo-hypophysaire), des construits comportementaux, des perturbations hormonales, des neurotransmetteurs et des systèmes sympathique et immunitaire. Il en résulte un abaissement du seuil douloureux et le syndrome polyal-gique diffus caractéristique. On remarque une augmen-tation de la substance P et du NGF ainsi qu’une diminution de la sérotonine dans le liquide céphalorachidien des fi bromyalgiques. Un dysfonctionnement du contrôle inhi-

biteur diffus nociceptif descendant (voir Chapitre 1) a également été proposé récemment.

2. DOULEURS POSTOPÉRATOIRES

Les patients ayant subi une intervention chirurgicale res-sentent une douleur provoquée par le fait que divers tissus sont endommagés, notamment la peau, les muscles, les os, les tendons, les ligaments ou les organes viscéraux. Les symptômes varient selon le type de tissu endommagé et en fonction de l’importance de la lésion chirurgicale.

La douleur postopératoire associe un excès de nocicep-tion et une sensibilisation du système nerveux central qui amplifi ent la perception douloureuse. Ainsi, la douleur postopératoire est due essentiellement à l’infl ammation qui fait suite au traumatisme chirurgical. La sensibilisa-tion des nocicepteurs produit une hyperalgésie primaire au niveau du site chirurgical, ce qui génère une douleur continue au repos et accentue la nociception/douleur pendant et après l’intervention chirurgicale. La sensibili-sation centrale amplifi e la transmission de la stimulation depuis les tissus périphériques et produit une hyperalgésie secondaire, c’est-à-dire une réponse douloureuse accrue évoquée par les stimuli appliqués sur le tissu en dehors de

FIGURE 2.3 Le phénomène de sensibilisation centrale (d’après Basbaum et al., 2009)

1

3

2

GluSPCGRPATP

Couches I-II int.

NocicepteursC et Aδ

Fibres afférentes Aβ

NMDATrkB

Glu Gly

Glu Gly

Gly-R

NMDA

P2-R

Toll-R

CX3CR1

FractalkineATP

CytokinesBDNF

Activation de la microglie

Voie de signalisation: NMDA

GABA

Gly-R/GABA-R

Cerveau

Douleur

Cerveau

Toucher

PKC

Ca2+MAPK

PKCP13K PKA

Src

Désinhibition

Le phénomène de sensibilisation centrale comporte trois composantes : (1) une sensibilisation en lien avec le glutamate (récepteurs NMDA) ; (2) une désinhibition ; (3) une activation de la microglie.

ATP : adénosine triphosphate ; BDNF : brain-derived neurotrophic factor ; Ca2+ : calcium ; CGRP : calcitonin gene-related peptide ; CX3CR1 : récep-teur des chimiokines CX3C1 ou de la fractalkine ; GABA : acide γ-aminobutyrique ; GABA-R : récepteur GABA ; Glu : glutamate ; Gly : glycine ; Gly-R : récepteur de la glycine ; MAPK : mitogen-activated protein kinase ; NGF : nerve growth factor ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate ; P2-R : récepteurs purinergiques 2 ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; SP : substance P ; TNFα : tumor necrosis factor α ; Toll-R : récep-teur toll ; trkB : tyrosine kinase B ; TRPV1 : transient receptor potential vanilloid 1.



la zone de la lésion (voir section 1). La présence d’une surface d’hyperalgésie péricicatricielle en territoire non infl ammatoire (hyperalgésie second aire) a été rapportée dans divers types de chirurgies (laparotomies en particu-lier) et a été associée à une augmentation de l’intensité de la douleur postopératoire et à une consommation accrue d’opioïdes en période postopératoire, ainsi fi nalement qu’à une incidence accrue de douleur chronique post-chirurgicale.

Les mécanismes centraux responsables d’allodynie et d’hyperalgésie sont en relation avec un état d’hyperexci-tabilité des neurones nociceptifs dans lequel le récepteur NMDA du glutamate (un acide aminé neuroexcitateur), entre autres neurotransmetteurs, a retenu l’attention. En effet, il a été maintenant démontré que l’adjonction d’un traitement antihyperalgésique avec un antagoniste des récepteurs NMDA (kétamine à faible dose, gabapentine et anesthésiques locaux) à un protocole d’analgésie mul-timodale (voir Chapitre 10) est particulièrement effi cace pour la prévention et le contrôle de la douleur postopé-rato ire. En effet, contrairement à la plupart des autres analgésiques, les opioïdes augmentent l’hyperalgésie de la chirurgie de manière dose-dépendante. Cette hyperal-gésie aux opioïdes (voir Chapitre 6) est à l’origine de la tolérance aiguë qui peut être prévenue par les antihyper-algésiques (voir Chapitre 10). Ces derniers permettent de développer une analgésie préventive par le blocage des mécanismes de sensibilisation. Leur action dépasse la durée d’action du médicament et peut être encore pré-sente plusieurs mois après la chirurgie. Par ailleurs, des lésions nerveuses lors de la chirurgie sont aussi respon-sables de cette douleur. Ainsi, la douleur postopératoire a plusieurs composantes, celles de la douleur infl ammatoire mais aussi de la douleur neuropathique (voir section 3).

Néanmoins, des études récentes indiquent que la dou-leur postopératoire ou incisionnelle diffère des douleurs inf lammatoires ou neuropathiques. L’hyperalgésie retrouvée autour de l’incision chirurgicale est due à une sensibilisation des fi bres Aδ et C. De plus, l’implication des récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionate) du glutamate a été avancée pour expliquer la douleur, l’hyperalgésie et la sensibilisation spinale. Un phénomène ischémique, avec augmentation de la concentration de lactate et diminution du pH, au niveau de la peau et des muscles après une incision chirur-gicale expliquerait la douleur postopératoire.

L’hyperalgésie qui participe à la sévérité de la douleur postopératoire peut être à l’origine du développement de douleurs chroniques post-chirurgicales (DCPC) long-temps non reconnues ou sous-estimées (Tableau 2.2). Le traitement optimal de la douleur aiguë postopératoire est

un facteur important dans la prévention des DCPC. Ainsi, une douleur chronique qui fait suite à une chirurgie est présente chez environ un quart des patients d’une clinique de la douleur. En fait, il a été montré qu’une DCPC va se développer chez 20 à 50 % des patients, même après des chirurgies mineures. La douleur est sévère chez 2 à 10 % de cette population. Certains auteurs ont revu récemment les éléments prédictifs et protecteurs d’un passage de la douleur aiguë à la douleur chronique. Ils insistent sur les facteurs tels que le catastrophisme, la dépression et l’an-xiété présents chez les patients avant une chirurgie et qui vont infl uencer grandement les douleurs postopératoires à court et long terme.

3. DOULEURS NEUROPATHIQUES

La défi nition de la douleur neuropathique actuellement acceptée indique qu’il s’agit d’une douleur à la suite d’une lésion du système somatosensoriel. Les douleurs neuropathiques sont toujours pathologiques et sont le refl et de dysfonctionnements du système nociceptif phy-siologique.

La classification et les causes de douleurs neuro-pathiques sont présentées dans le Tableau 2.3.

De nombreuses études expérimentales portant sur des modèles de lésions nerveuses périphériques ont permis de proposer plusieurs mécanismes dans la génération des douleurs neuropathiques (Figure 2.4).

Une lésion nerveuse entraîne des modifi cations péri-phériques et centrales :

• Décharges spontanées et ectopiques et la mise en jeu de certains canaux ioniques, c’est-à-dire canaux sodiques (Nav 1.3, Nav 1.7, Nav 1.8), canaux calciques (surexpres-

TABLEAU 2.2 Incidence des douleurs chroniques post-chirurgicales (DCPC) en fonction du type de chirurgie (modifi é d’après de McRae, 2008)

Type d’intervention Incidence des DCPC

Mastectomie 20-50 %

Césarienne 6 %

Amputation 50-85 %

Chirurgie cardiaque 30-55 %

Chirurgie herniaire 5-35 %

Cholécystectomie 5-50 %

Prothèse totale de hanche 12 %

Thoracotomie 5-65 %



TABLEAU 2.3 La classifi cation et les causes de douleurs neuropathiques (modifi é d’après Baron et al., 2010)

Classe Causes

Neuropathies périphériques douloureuses • Douleurs fantômes, lésions nerveuses, névralgies (postherpétique, diabétique, du trijumeau), vasculite, neuropathie ischémique, plexopathie radique, compression vasculaire…

Polyneuropathies • Métabolique et nutritionnelle : diabète, alcoolisme, amyloïdose, hypothyroïdie

• Médicamenteuses : antirétroviraux, cisplatine, ethambutol, isoniazide, nitrofurantoïne, thalidomide, méthylthiouracil, vincristine, métronidazole, taxoïdes…

• Toxiques : acrylamide, arsenic, dinitrophénol, thallium…• Héréditaires : amyloïdose, maladie de Fabry, maladie de Charcot-Marie-Tooth,

neuropathies sensitives et autonomiques…• Malignes : carcinome, myélome• Infectieuses et immunes : Guillain-Barré, VIH, borréliose

Syndromes centraux douloureux • Lésions vasculaires centrales• Sclérose en plaques• Lésions de la moelle épinière et cérébrales• Syringomyélie• Tumeurs• Abcès• Maladies infl ammatoires : syphilis, myélites• Épilepsie• Maladie de Parkinson

Syndromes douloureux régionaux complexes • Type I• Type II

Syndromes douloureux mixtes • Lombalgies chroniques• Douleurs cancéreuses

FIGURE 2.4 Mécanismes des douleurs neuropathiques périphériques (d’après D. Bouhassira, 2009)

Changementsphénotypiques

Galanine, CCK, VIPNPY, 2 ...

SP, CGRP, opioïdes

Changementsphénotypiques

SP

Fibre Aβ

Fibre C

Déchargesectopiques

Déchargesspontanées

Altérations dansl’expression de

canaux ioniques

Glutamatepeptides

Activationmicroglie

Altération des contrôlesdescendants

Douleurs neuropathiques

Réduction inhibitionsegmentaireGABA, glycine, KKC2

SP ?

Hyper-excitablilité

neuronesnociceptifs

Lésion

CCK : cholécystokinine ; CGRP : calcitonin gene-related peptide ; GABA : acide γ-aminobutyrique ; KKC2 : potassium chloride cotransporter 2 ; NPY : neuropeptide Y ; SP : substance P ; VIP : vasoactive intestinal peptide.



sion de la sous-unité α2δ des canaux calciques dépendant du voltage) et des récepteurs de la famille de TRP (tran-sient receptor potential) dans ces phénomènes ;

• Conduction par l’intermédiaire de « courts-circuits » entre fi bres de gros et de petit calibre (conduction éphaptique) ou phénomène de « couplage électrique » entre fi bres nerveuses entraînant une activation de fi bres contiguës se prolongeant au-delà de la décharge initiale et aboutissant à une sensibilisation du noci-cepteur ;

• Ramifi cations ou « sprouting » des neurones afférents primaires et des neurones sympathiques ;

• Modifi cations métaboliques au niveau des corps cellu-laires de neurones afférents primaires : modifi cations de la synthèse et de la libération des neuropeptides et modifi cations de l’expression de nombreux gènes (plu-sieurs centaines). Ces gènes ne sont pas forcément impliqués dans le phénomène douloureux mais plutôt dans les processus de dégénérescence et régénération nerveuses ;

• Transformations phénotypiques touchant les fi bres Aβ (message non nociceptif) qui pourraient se comporter comme des nocicepteurs et synthétiser des neuromé-diateurs pronociceptifs, participant ainsi au dévelop-pement d’une sensibilisation centrale ;

• Sensibilisation centrale correspondant à une hyperex-citabilité des neurones nociceptifs centraux de la corne postérieure de la moelle. La libération de substance P et de BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ainsi que de nombreux autres médiateurs de la corne dorsale de la moelle activent les acides aminés excitateurs comme le glutamate par l’intermédiaire de ses récep-teurs AMPA mais surtout NMDA qui jouent un rôle essentiel dans cette sensibilisation centrale ;

• Altération des systèmes de modulation de la transmission des messages nociceptifs. Il y aurait un phénomène de désinhibition segmentaire par réduction de la concen-tration en GABA (acide γ-aminobutyrique) dans la corne postérieure. La destruction ou le dysfonctionne-ment d’interneurones inhibiteurs locaux ont également été avancés. Finalement, certains ont aussi proposé une perte d’effi cacité ou une inversion de fonction dans l’inhibition neuronale médiée par le GABA ou la gly-cine due à une altération spécifi que d’un cotranspor-teur potassium/chlore perturbant ainsi l’entrée des ions chlore et donc le fonctionnement de ces canaux ioniques inhibiteurs ;

• Phénomènes de neuroplasticité. Il existerait des ramifi -cations des neurones de gros calibre non nociceptifs (véhiculant l’information tactile) vers les couches

superfi cielles de la moelle (couche II), donnant ainsi une explication anatomique au phénomène d’allo-dynie. Ces phénomènes de réorganisation pourraient également avoir lieu au niveau central (thalamus ou cortex) ;

• Activation des cellules gliales. Des mécanismes neuro-immunitaires faisant intervenir les cellules gliales pourraient expliquer l’hyperexcitabilité des neurones nociceptifs. En effet, une lésion neuronale périphérique entraîne une activation importante de la microglie (les cellules microgliales dans le système nerveux central sont l’équivalent des macrophages).

Les douleurs neuropathiques centrales, quant à elles, seraient dues à une sensibilisation centrale et/ou une désinhibition thermosensorielle. Cette dernière théorie indique que les douleurs centrales sont dues à une réduc-tion de l’inhibition qui s’exerce physiologiquement par le système spinothalamique latéral qui se termine dans le cortex cingulaire.

4. DOULEURS VISCÉRALES

La douleur viscérale représente des désordres des organes internes : estomac, rein, vessie, intestins, vésicule biliaire… Les viscères sont insensibles aux pressions, coupures et brûlures mais par contre sont sensibles à la traction, la distension ou à des réactions sous forme de spasmes (colique hépatique ou néphrétique) et aux processus infl ammatoires. L’ischémie est un facteur essentiel au niveau musculaire et responsable des douleurs angineuses. À noter que le cerveau est insensible à la douleur mais qu’il existe des douleurs d’origine méningée (voir section 6). La douleur viscérale est profonde, lancinante, sans loca-lisation précise et associée à des phénomènes végétatifs (sueurs, nausées, diarrhée, etc.).

La convergence viscéro-somatique fait se connecter sur le même neurone secondaire des afférences viscérales et des afférences cutanées, plus nombreuses et moins dis-persées. Ceci est à l’origine des douleurs dites référées ou projetées (Figure 2.5). Il existe également une convergence viscéro-viscérale liée à une interaction entre pathologies de deux viscères différents ayant une innervation sensitive partiellement commune, par exemple : pathologie isché-mique cardiaque et lithiase de la vésicule biliaire, syn-drome du colon irritable et dysménorrhée ou lithiase urinaire et dysménorrhée.

La douleur provenant des organes internes est très souvent rencontrée en clinique et représente un motif fréquent de consultation médicale. La douleur thoracique d’origine cardiaque, la douleur abdominale du côlon irri-



table ou des maladies infl ammatoires chroniques de l’in-testin, de la pancréatite chronique, ou la douleur pelvienne ou périnéale récurrente ou chronique chez la femme en sont des exemples.

5. DOULEURS CANCÉREUSES

L’étiologie de la douleur cancéreuse peut être due à une lésion tissulaire directe ou à un processus associé tel que l’infl ammation. Les recherches ont porté en particulier sur les douleurs osseuses (somatiques ou viscérales) et les douleurs associées à une lésion nerveuse (neuropa-thiques). Les trois quarts environ des patients avec des douleurs chroniques d’origine cancéreuse ont des syn-dromes qui sont directement reliés au cancer tandis que le reste des patients ont une symptomatologie causée par le traitement anticancéreux.

Dans une population de patients atteints de tumeurs solides, la prévalence de la douleur chronique varie de 15 à 75 %, en fonction du type de cancer et de son stade. Les douleurs cancéreuses ont des origines diverses. Les dou-leurs osseuses sont les plus fréquentes, étant présentes chez

28 à 45 % des patients atteints de métastases osseuses. Ces douleurs ont plusieurs formes : douleurs lancinantes qui s’accentuent avec la progression de la maladie, douleurs spontanées et douleurs lors de la mobilisation. L’innerva-tion des os est complexe et fait intervenir des fi bres sensi-tives et sympathiques. Toutes les composantes des os, périoste, os minéral et moelle osseuse, sont innervées mais en particulier le périoste dont l’innervation est accompa-gnée d’un vaste réseau de fi bres contenant du CGRP.

Le squelette est continuellement en remodelage par l’activité de résorption des ostéoclastes et celle de synthèse osseuse des ostéoblates. La résorption osseuse est contrôlée par une triade de récepteurs et cytokines (Figure 2.6) :

• le receptor activator of nuclear factor kappa b (RANK) exprimé par les ostéoclastes et leurs précurseurs ;

• la cytokine osteoprotegerin (OPG), un inhibiteur de la résorption osseuse ;

• un ligand de RANK (RANKL), le déclencheur de la résorption osseuse.

La résorption osseuse stimulée par une tumeur va être responsable d’une douleur. De plus, la tumeur relâche des

FIGURE 2.5 Douleurs référées

Moelleépinière

Infarctus

Site de la douleur

Ganglion sympathique

Ganglion rachidien

Fibres nerveuses sensitives

Peau

Terminaisons libres



substances pronociceptives qui contribuent à cet état douloureux. Ceci inclut les prostaglandines, le NGF, le TNFα, les endothélines et des interleukines (IL-1) (Figure 2.7). En réduisant l’expression de ces substances, la dou-leur est réduite.

6. DOULEURS OROFACIALESLes douleurs de la sphère orofaciale peuvent être classées en 3 groupes (Woda et Pionchon, 2009) :

• douleurs aiguës de maladies organiques d’origine infectieuse : sinusites, otites aiguës, etc. ;

• maladies neurologiques chroniques : migraine, névralgie du trijumeau, algie vasculaire de la face ;

• douleurs orofaciales idiopathiques : algie faciale aty-pique, odontalgie atypique, stomatodynie, arthromyal-gies faciales.

Seules les physiopathologies de la migraine et de la nociception trigéminale sont présentées ici.

FIGURE 2.6 Contrôle de la résorption osseuse (modifi ée d’après Middlemiss et al., 2011)

3

21

RANKL

OPG

OPG

Ostéoclaste

Ostéoclaste

RAN

K

OPG

Ostéoclaste

RAN

KRANKL

Différenciationdes ostéoclastes

Différenciationdes ostéoclastes

RAN

KRANKL

RANKL se lie à RANK, situé sur les ostéoclastes ou leurs précurseurs, pour stimuler la résorption osseuse. OPG en se fi xant sur RANKL l’em-pêche de se lier à RANK.

OPG : cytokine osteoprotegerin ; RANK : receptor activator of nuclear factor kappa b ; RANKL : ligand de RANK.



6.1 La migraineLa migraine, ou céphalée d’origine migraineuse, est la cause de consultation la plus fréquente d’un patient chez un neurologue. Elle touche 12 à 15 % de la population occidentale et trois fois plus souvent une femme qu’un homme. La migraine se présente sous deux formes prin-cipales identifiées comme la migraine sans aura et la migraine avec aura (Trudeau et al., 2010).

La physiopathologie de la migraine est encore débattue mais un défaut de l’excitabilité cérébrale (hyperexcitabilité corticale) probablement d’origine génétique semble à l’origine de la répétition des crises et de la sensibilité des patients migraineux aux divers facteurs déclenchants de crises (Dallel et Lanteri-Minet, 2009). La dépression cor-ticale envahissante est une vague de dépolarisation suivie d’hyperpolarisation, probablement causée par une aug-mentation de glutamate dans la fente synaptique, qui est considérée comme la base physiopathologique de l’aura et ainsi comme point de départ d’une attaque migraineuse (Trudeau et al., 2010). La dépression corticale envahis-sante se caractérise par des changements dans le potentiel de repos du cortex, une augmentation transitoire de K+,

de glutamate et de monoxyde d’azote (NO), et s’accom-pagne d’une augmentation puis d’une diminution sou-tenue du débit sanguin cérébral (Trudeau et al., 2010). Par ailleurs, les manifestations de la céphalée sont reliées à l’activation du système trigéminovasculaire et à des chan-gements dans la modulation de la douleur (voir ci-des-sous). Ainsi, l’activation des neurones du ganglion de Gasser (ganglion du V ou nerf trijumeau) qui innervent les vaisseaux méningés de la dure-mère et les artères céré-brales à la surface du cerveau seraient responsables de la sensation douloureuse associée à la migraine (Trudeau et al., 2010).

Un autre mécanisme évoqué pour expliquer les cépha-lées est un dysfonctionnement des noyaux du tronc céré-bral impliqués dans les contrôles descendants de la douleur. L’activation de ces centres pendant une crise migraineuse modulerait secondairement la douleur céphalique ou n’aurait qu’un rôle facilitateur sur le déclen-chement de la migraine. Finalement, la sensibilisation périphérique des afférences méningées va induire une hyperexcitabilité ou une sensibilisation centrale des neu-rones trigéminovasculaires du sous-noyau caudal (Dallel

FIGURE 2.7 Mécanisme de la douleur cancéreuse (modifi ée d’après Mantyh, 2006)

Cellulesinflammatoires

Tumeur

Glutamate

Substance P

TNF

IL-1

ET-1

ILs

PGInstabilité

mécanique

Ostéoclastes

ET-1 : endothéline 1 ; IL : interleukine ; PG : prostaglandines ; TNFα : tumor necrosis factor α.



et Lanteri-Minet, 2009). Cette sensibilisation centrale pourrait également expliquer l’allodynie cutanée retrouvée dans la région périorbitaire accompagnant fréquemment la céphalée.

La Figure 2.8 montre que les afférences sensitives pro-venant de la tête et du cou sont des fi bres trigéminales passant par le ganglion trigéminal (TG) (mauve) tandis que les afférences provenant du grand nerf occipital passent par le ganglion cervical (CG) et font synapse sur les neurones de projection dans le complexe trigémino-cervical (TCC) (bleu clair). Les neurones du TCC se pro-jettent sur le faisceau quinthalamique, déçussent dans le tronc cérébral et forment des synapses dans le thalamus (bleu foncé). Il existe également une connexion réfl exe des neurones du TCC vers les neurones du noyau salivaire supérieur (SuS) au niveau de la protubérance, et de là vers les vaisseaux du crâne à travers le ganglion sphénopalatin (SPG), porteur de l’innervation parasympathique du

crâne. Ainsi, l’activation d’un réfl exe trigéminal contribue à la symptomatologie autonomiq ue retrouvée dans les céphalées primaires (rose). Des neurones de second ordre dans le TCC envoient également des projections directes vers plusieurs structures du tronc cérébral comme le locus coeruleus (LC), la substance grise périaqueducale (PAG) (ligne pointillée) et des structures supérieures incluant l’hypothalamus et le thalamus qui à leur tour envoient des signaux ascendants vers le cortex cérébral. Il existe aussi de nombreuses projections descendantes du cortex vers les structures thalamiques et hypothalamiques ainsi que le LC, le noyau dopaminergique A11 et la moelle ros-troventromédiale (RVM) (rouge).

Les terminaisons nerveuses libèrent certains peptides, dont la substance P, la neurokinine A, et, plus particuliè-rement, le CGRP qui est directement impliqué dans les processus nociceptifs reliés à la migraine (Figure 2.9). Lorsqu’il est libéré, le CGRP peut agir sur des récepteurs

FIGURE 2.8 Voies neuronales impliquées dans la physiopathologie de la migraine (modifi ée d’après Askerman et al., 2011)

Vaisseaux

Influx cervicaux

CG

Thalamus

Hypothalamus

A11

Pont

SuSTG

SPG

PAG

LC

RVM

TCC

Cortex

A11 : A11 dopaminergic nucleus ; CG : cervical ganglion ; LC : locus coeruleus ; PAG : periaqueductal grey ; RVM : rostral ventromedial medulla ; SPG : sphenopalatine ganglion ; SuS : superior salivatory nucleus ; TCC : trigeminocervical complex ; TG : trigeminal ganglion.



stratégiquement localisés sur les vaisseaux sanguins crâ-niens, les mastocytes ou les afférences trigéminovascu-laires périphériques ou centrales dans le nucleus trigeminalis caudalis (ou sous-noyau caudal) où le CGRP transmet l’information nociceptive des vaisseaux intra-crâniens au système nerveux central via la transmission orthodromique (de la zone d’émission vers la destination fonctionnelle) bilatérale du ganglion de Gasser (Trudeau et al., 2010). La sensibilisation des nocicepteurs trigémi-novasculaires par ces substances serait responsable du caractère pulsatile de la douleur ainsi que de son aggra-vation par des efforts physiques, la toux ou des mouve-ments de la tête.

Une intervention au niveau des afférences périphé-riques trigéminovasculaires (vaisseaux) et/ou centrales (nucleus trigeminalis caudalis) constitue une cible théra-peutique de premier plan pour le traitement symptoma-tique de la migraine (Trudeau et al., 2010). Ceci est présenté sur la Figure 2.9 où parmi les traitements anti-migraineux, on distingue les traitements prophylactiques qui agissent majoritairement via des mécanismes cen-traux, soit en inhibant i) le développement et/ou la pro-gression de la dépression corticale envahissante et de l’aura qui en résulte, ii) la transmission de la douleur ou sa modulation, ou iii) la neurotransmission sérotoniner-gique qui augmente au début des crises de migraine. Au contraire, la plupart des traitements symptomatiques

agissent au niveau périphérique en inhibant (agonistes 5-HT1) i) la libération du CGRP et son action sur les vais-seaux cérébraux et les mastocytes et, au niveau central, sur la transmission de la douleur et, vraisemblablement, ii) en induisant une contraction des vaisseaux cérébraux (récepteurs vasculaires 5-HT1B). Les antagonistes des récepteurs du CGRP agiraient en bloquant les effets du CGRP tout en étant dépourvus d’effets vasoconstricteurs directs.

6.2 La névralgie du trijumeauL’IASP défi nit la névralgie du trijumeau comme une dou-leur soudaine, brève, sévère, comme un coup de poignard, habituellement unilatérale, et récurrente dans la distribu-tion d’une ou plusieurs branches du nerf trijumeau (V).

Deux hypothèses ont été proposées dans la physiopa-thologie de la névralgie du trijumeau : (1) l’hypothèse périphérique selon laquelle la névralgie essentielle du tri-jumeau relève d’une atteinte périphérique du nerf, qui justifi e un traitement chirurgical ; (2) l’hypothèse centraleselon laquelle les douleurs fulgurantes sont le fait d’une activité paroxystique du système trigéminal comparable à celle d’une crise d’épilepsie, qui explique l’effi cacité des antiépileptiques.

En fait, il semble que les facteurs périphériques et cen-traux s’associent pour générer une névralgie essentielle du

FIGURE 2.9 Sites d’action des antimigraineux (d’après Trudeau et al., 2010)

Vaisseaux cérébraux

Agonistes5-HT1B

Agonistes5-HT1D/1F? GG (V)

CGRP

Dilatation

Contraction

Dilatation

AINS

Neuro-inflammation

Dégranulationdes mastocytes

AntagonistesCGRP-R

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–

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–

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–

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11

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2

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Bloqueurs descanaux calciques

Dépressioncorticale

envahissante

Inhibiteurs desjonctions lacunaires

Cortex

Aura

Douleur

Antidépresseurs

Agonistes5-HT1B/1D

Thalamus

Noyauxdu raphé

NTC

Agonistes5-HT1?

-bloquantsAntiépileptiques

MÉCANISMES PÉRIPHÉRIQUES MÉCANISMES CENTRAUX

Traitements prophylactiques (en blanc) et traitements symptomatiques (en orange).

AINS : anti-infl ammatoires non stéroïdiens ; CGRP : peptide relié au gène de la calcitonine ; CGRP-R : récepteurs du CGRP ; GG : ganglion de Gasser ; V : nerf trijumeau ; NTC : nucleus trigeminalis caudalis ou sous-noyau caudal.


36 • L A D O U L E U RTA

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trijumeau, les premiers déclenchant et pérennisant les seconds.

7. INSENSIBILITÉ CONGÉNITALE À LA DOULEUR

La perception des douleurs aiguës est un processus adap-tatif qui signale la présence de phénomènes potentielle-ment dangereux pour l’organisme et permet une réponse adaptée par échappement au stimulus par exemple ou par diminution de l’utilisation de la zone douloureuse (Carroll et al., 2009). L’insensibilité congénitale à la douleur (ICD) est un syndrome clinique très rare qui se caractérise dans sa forme la plus sévère par une absence ou une diminution radicale de la sensation douloureuse depuis la naissance et qui peut se présenter sous des formes cliniques variées (Danziger et Willer, 2009). Elle entraîne chez l’enfant une diminution marquée de la sensation au niveau des bras et des jambes. Le jeune se développe normalement mais il est insensible à la douleur et aux températures extrêmes. Il se coupe et se brûle plus facilement. Les blessures guérissent lentement, ce qui entraîne de nombreux traitements avec des antibiotiques, des hospitalisations prolongées. Pour l’instant, le traitement se limite à la prévention des bles-sures et au traitement précoce des infections. Malheureu-sement, les infections osseuses mènent souvent à des amputations chirurgicales. L’ICD est systématiquement liée à une atteinte des fi bres sensitives de petit calibre dans le cadre d’une polyneuropathie héréditaire ou névrite héréditaire sensitive et autonomique (hereditary sensory autonomic neuropathy ou HSAN) de type II (Tableau 2.4). Comme indiqué ci-dessus, ceci démontre le rôle fonda-mental de la douleur comme signal d’alarme contribuant à la survie de l’espèce. Le degré et l’étendue de l’insensibi-lité à la douleur varient considérablement selon la forme clinique. De plus, le rôle crucial joué par le NGF dans le développement et la survie des fi bres nociceptives a été mis en évidence chez des sujets atteints. Des mutations tou-chant le canal sodique voltage-dépendant Nav 1.7, qui est exprimé préférentiellement au niveau des nocicepteurs périphériques et des ganglions sympathiques, ont été iden-tifi ées dans des cas d’ICD présentant une biopsie nerveuse normale.

L’ICD constitue un modèle d’étude susceptible d’amé-liorer nos connaissances sur les mécanismes neurophy-siologiques de la nociception et d’ouvrir des pistes thérapeutiques nouvelles. En effet, les futures recherches de génétique moléculaire avec des familles de patients atteints d’ICD devraient permettre d’identifi er des pro-téines jouant un rôle clé dans la transmission des infor-mations nociceptives et dont l’altération pourrait rendre

compte, soit d’une insensibilité à la douleur, soit d’une hyperexcitabilité douloureuse anormale (Danziger et Willer, 2009).

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Documents

La physiopathologie de la douleur...La physiopathologie de la douleur † 27 ment. De plus, l’inﬂ ammation va sensibiliser les ﬁ bres C et Aδ avec augmentation des réponses