La recherche PACCI

dans la crise Ebola

Daouda SISSOKO au nom de l’équipe JIKI

Projets JIKI, PSP-FVP, JIKIMAP, FORCE

Abidjan, 17-18 janvier 2017

Journées Scientifiques 2017 Site ANRS Côte d'Ivoire-Programme PACCI

0

100

200

300

400

500

600

700

DEC-13 FEV-14 AVR-14 JUN-14 AOU-14 OCT-14 DEC-14 FEV-15 AVR-15 JUN-15 AOU-15 OCT-15 DEC-15 FEV-16 AVR-16 JUN-16 AOU-16

Décès communautaires probables

Décès communautaires confirmés

Décès en Centres de traitement

Guéris en Centres de traitement

Inci

den

ce d

écla

rée

Mois de début des signes cliniques

Dernier cas guéri(F 3 semaines)

16 novembre 2015

2

Courbe épidémique mensuelle MVE (Déc. 2013 - Août 2016)

Cohorte Clearance EBOV sperme

26 avril-15 Dec 2015

1er Arrêt transmission

interhumaine Guinée29 décembre 2015

Dernier cas guéri (M 70 ans Guérisseur)

19 avril 2016

2e Arrêt transmission

interhumaine Guinée1er juin 2016

Essai JIKI (FVP)Sept14-08 Avril 2015

Cohorte Thp (FVP)12 Mars-30 Juin

2015

Essai JIKIMAP (FVP/ZMapp)

01 JUL 14-30 Oct. 2015

Adapté de Pr René Migliani (Actualités du Pharo 2016)

APERCU GENERAL

FORCEa/c du 24 Avril 2016

Arrivée Équipe JIKI10 avril 2014 (Demande

MAEDI)

JIKI

• Contexte: – létalité élevée (75%)*, tensions sociales extrêmes– Identification par OMS de 8 traitements prioritaires à tester

• Objectifs: Evaluer l’efficacité du Favipiravir pour réduire la mortalité chez les personnes EBOV+ (RT-PCR) âgées de plus d’un an en Guinée

• Design: essai séquentiel, ouvert, non-comparatif, preuve de concept, de phase IIb. FVP-Administration orale (dose de charge J0 et doses d’entretien J1-9)

• Critère de jugement:

– Mortalité à J14 (principal); – Charge virale infectieuse et ARN plasmatique du virus Ebola ; – Effets indésirables (EI) de grade 3-4

3Image fournie par Pr Migliani; * WHO Team-NEJM 2014;

Huit victimes des réticences à Womey en septembre 2014

4

Résultas JIKI (111 patients)

• Efficacité non concluante, mais encourgeante chez les patients avec cT ≥ 20

• Tres bonne tolérance

• Lecons importantes sur la conduite d’essais cliniques en période per-épidémique et en étroite collaboration avec les ONG et la communauté

• Monothérapie FVP chez patients avec cT ≥ 20 mérite des evaluations ultérieures

• Doses plus élevées à évaluer

Mortalité observée

Cible pré-essai

Sissoko D et al. PLoS Med 2016

JIKIMAP

• Contexte:

– Dynamique Epidémie en forte décroissance (second semestre 2015)

– Post-publication des résultats préliminaires JIKI*

• Objectifs: Evaluer la tolérance et l’efficacité potentiel du ZMappTM chez les personnes EBOV+ (RT-PCR)

• Design:

Patients EBOV+ (Guinée-Sierra-Leone et Liberia) randomisés 1:1

– 3 infusions de 50 mg/kg ZMappTM 3 tous les 3 j + Tt standard optimisé(TSO) (bras combination) vs. TSO seul (bras témoins) †

Stratification en fonction du CT ARN EBOV (Ct ≤ 22 versus Ct > 22)

• Critère de jugement:

– Mortalité

5

*Sissoko D et al. 22nd- CROI Seattle Feb 23-26, 2015. Abstract 103-ALB; † Bras témoin incluait

FVP en Guinée

Mortalité totale

PREVAIL writing & study groups (PACCI en Guinée) . NEJM 2016

Mortalité par strates

PREVAIL writing & study groups (PACCI en Guinée) . NEJM 2016

Clairance EBOV Sperme

• Contexte en Mars 2015: – Kikwit (1995): ARN EBOV + et culture+ jusque 101 et 82j post-infection (PI)*– Possible transmission sexuelle non investiguée en Guinée en Mars 2015– Liberia: Transmission sexuelle documentée à J179-PI † en Mars 2015– Sierra-Leone: 26% EBOV+ J 211-300-PI ‡– Aucune donnée longitudinale

• Objectifs: Evaluer la decroissance de l’ARN EBOV dans le spermedes survivants de la MVE

• Design: Cohorte prospective d’hommes âgés de 18-65 ans sortisguéris entre 20 Janv-30 Jul 2015. Collecte sperme 3-6 sem jusqu’ànégativation sur deux prlvts consécutifs (OMS)

• Critère de jugement: Délai de négativation

8*Rodriguez et al. JID 1999; † Mate et al. NEJM 2015; ‡ Deen et al. NEJM 2015

Clairance EBOV Sperme

19 of 26 (73%) avaient un sperme EBOV+ au 1er

prlvt (median: 55j-PI)

Pente de décroissance lente de l’ARN -0.59 log10 RNA copies /mois

Forte variabilité

Un patient avec sperme ARN+ à 408 j PI

Culture+ jusqu’à J210

Sissoko D, Duraffour S, Kerber R et al. Lancet Glob. Heal, 2017 9

50% detectable up t0 108 days DO

10% detectable up to 325 days DO

FORCE

10Diallo B, Sissoko D et al. Clin Infect Dis. 2016;63:1353-1356

Contexte: Transmission sexuelle tardive et présence de l’ARN dans le sperme à J 531-PI

Suite des recherches

QUESTIONS POSEES

- Comment traiter les patients de la MVE lors de la prochaine épidémie ? (phase aigue)

• Avec quelle(s) molécule(s) ?

- Favipiravir, Zmapp, association, autres…

Posologie ?

• Quelles ressources humaines?

- Peut-on/doit on traiter les personnes « guéries » d’Ebola (stérilisation des réservoirs)

• Avec quelle molécule ?

- Favipiravir ? Autre

- Posologie ? durée ?

Emerging and Reemerging Infectious Diseases: The Dichotomy Between Acute Outbreaksand Chronic Endemicity Catharine I. Paules, MD; Anthony S. Fauci, MD JAMA. Publishedonline January 12, 2017. doi:10.1001/jama.2016.21079

11

Leçons apprises

12

Science

• Traitements disponibles• Dosages des molecules et extension

indications• Pré-discussion du design des

études

Infrastructures

• Centres de traitement nationaux• Laboratoires de Virologie et de

biologie de routine robustes avec capacité de constituer des biobanques

• Equipes pluridsciplinairesqualifiees

Humains

• Implication des medécins locaux• Liens avec les ONG• Acceptation par les populations• Approbation par les comités

éthique• Staff de recherche clinique

Politique/Argent

• Volonté politique et engagement effectif des fonds dediés

• Procedures simplifiées et rapidespour les Grants

• Transfert rapide

Conclusion: Défis &

Recommandations

• Trois défis1. ANTICIPATION: être prêts à temps et non à la fin de l’épidémie2. REACTIVITE: Identifier rapidement les gaps et mettre en oeuvre

des actions permettant de répondre aux preoccupations locales et internationales et Intégration dans la réponse nationale

3. ACCEPATABILITE: Rendre les interventions acceptables localementavec l’aide des leaders d’opinion, ONG, spécialistes de promotion de la santé et de sciences sociales

• Trois recommandations (hors épidémies)1. Conduire des études in vitro, animales et de phase I sur les

maladies re/émergentes traitements potentiels et dosages adéquats

2. Construire des liens solides avec les chercheurs, epidemiologisteset cliniciens, ONG dans le Sud (formation, échangesacadémiques,…)

3. Protocoles génériques et équipes rodées pour intervenir à temps

13

Remerciements

14

Special thanks to:

• All patients who accepted to participate in the study

• Scientific Advisory Board: L Abel, G Carson, G Davies, A Diallo, P Frange, B Godard, A Kelly, F Le Marcis, N Morgensztejn,

A Ndjeyi Mbiguino, VK Nguyen, C Semaille, AM Taburet, JM Treluyer, Y Yazdanpanah

• Data Safety Monitoring Board: D Baush, B Bazin, E Bottieau, A Faye, R Garraffo, R Porcher, P Redfield

• Sponsor (Inserm): T Damerval, JF Delfraissy, Y Levy, C Levy-Marchal,

• Ethics Committees of Inserm (CEEI/IRB), MSF (MSF ERB), and Republic of Guinea (CNERS)

• Toyama Chemical Co., Ltd, for the donation of favipiravir: H Kitaguchi, K Yamada

The JIKI study group is constituted as follows:

– Guinea Ebola Task Force: S Keita

– Centre de Formation et de Recherche en Santé Rurale de Maferinyah: AH Beavogui

– MSF: I Arnould, A Antierens, N Bangoura, E Berbain, D Camara, FS Camara, S Carazo, AM Camara, L Delamou, B

Draguez, E Folkeson, MC Lamah, A Lefevre, T Leno, M Loua, K Malme, E Manfrin, A Maomou, S Ombelet, P Piguet,

M Poncin, OO Sakovogui, AY Sidiboun, A Tounkara, M Van Herp, D van Hoeydonck, I Verreckt

– ALIMA: B Abdoul, A Augier, G Baret, TS Barry, S Berrette, A Bongono, C Camara, M Conde, I Defourny, JM Dindart,

R Doumbouya, G Leduc, M Loua, R Lolamou FR Koundouno, S Harouna, V Massala, A Moumouni, P Mumbere, JP

Olele, R Palich, F Petitjean, O Peyrouset, C Provost, S Shepherd, C Sekou, A Soumah

– Croix Rouge Française: G Colin, D Dougo, P Gorovogui, E Olivier, Y Ruaux, B Simon, T Tran Minh, FT Simpogui

– Inserm: X Anglaret, M Cervantes-Gonzalez, S Eholie, X de Lamballerie, C Laouenan, D Malvy, F Mentre, R Moh, B

Murgue, C Nchot, L Nguessan, B Siloue, D Sissoko

– P4 Lyon Mérieux: S Baize, H Raoul

– EMLab: J Akoi Bore, M Carroll, S Diederich, S Duraffour, J Hinzmann, RF Koundouno, A Kraus, B Liedigk, P Maes, D

Ngabo, M Rudolf, R Thorn

– BFAST: Y Deccache, C Dumont, JF Durant JL Gala, L Irenge, B Smiths, N Toufic, S Van CauwenbergheSSA: H

Dampierre, V Foissaud, F Janvier, C Rapp, H Savini

– ADERA: O Fouassier, J Rivenc

– Solthis: A Abadie, R Benhamou, E Dortenzio, PE Martineau, L Pizarro

15