La réponse immunitaire dans la tuberculose

Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007

2 à 3 millions de morts par an8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux

La tuberculose

R. Koch (1843-1910)Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant

paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique

L’agent

Mycobacterium tuberculosis

Chez immunocompétents

<10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire)

=> dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène

La maladie

Chez immunodéficients (HIV+)

primo-infection et réactivation, dissémination

=> existence de gènes de susceptibilité

NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein),

récepteur à la vitamine D,

Mannose Binding Protein

Les différentes formes de tuberculose

Tuberculose pulmonaire

Tuberculose miliaire: dissémination hématogène

tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique

Pathogenèse de la tuberculose

Aérosol

Inhalation par les voies respiratoires

phagocytose par macrophages alvéolaires

Survie dans le macrophage

Déclenchement de la réaction immunitaire

Formation du granulome (tubercule)

Dissémination Élimination de Mt Dormance de Mt

www.phac-aspc.gc.ca/.../ tb-transmission_f.html.

Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage

1ère étape: contact avec le macrophage

Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage

Fc récepteur, scavenger receptor (SR),récepteur au mannose (MR),récepteur du complément (CR3)

cholestérol

=> Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à l’entrée

=> La réponse dépend du mode d’entrée

Entrée par le récepteur des fragments Fc

Activation du macrophage

Elimination de Mt

Entrée par le récepteur CR3

Pas d’activation du macrophage

Survie de Mt

phagolysosome

Mt vivant

TACO

M. tuberculosis

endosome tardif lysosome

endosome précoce

si Mt tué

faible acidification (exclusion de la pompe à proton)

présence de Rab5, absence de Rab7

Rab5, Rab7TACO acidification

Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt

2ème étape: Mécanisme de survie de Mt

3ème étape: activation du SI

M CMH II

CMH I

CD8TCRT

phospholigandInduction du granulome

CD1glycolipides

IFN

lyse

IFN

=> rôle essentiel de l ’IFN

TCRCD4Th1

TNFIL-12

+

+

+

IFN

CD8 ouDN

Rôle essentiel de l’IFNdans la réponse anti-Mt

Souris IFN -/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis

souris type sauvage%

sur

vie

jours après infection par le BCG

60

souris knock-out pour l’IFN50

0

100

20

=> intervention de cellules T productrices d’IFN (Th1)

patient avec déficience en récepteur pour IFN

Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG

M

IFN

NO, O2...

Récepteur IFN

iNOs

Effet bactéricide

Mode d’action de l’IFN

Cours de J. Kuby

4ème étape: formation du granulome

Cellules DTH

Macrophage activés

Macrophage avec bacilles

Centre caséeux

bacilles

Macrophage activés

www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

www.md.huji.ac.il/ mirror/webpath/

www.asnom.org/ 428_tuberculose.html.

5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt

En cas d’immunodépression réactivation possible

-> pas d’élimination lors de la primo infection

Adaptation de Mt liée à la présence de conditions d’anaérobie dans le granulome

=> protection contre le SI

=> protection contre antibiothérapie

Arrêt de la réplication mais pas mort

5ème étape (bis)La dissémination

La vaccination contre la tuberculose est-elle possible?

1890 1ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec

1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis> 3 milliard d’administrations

protection contre tuberculose disséminée chez l ’enfant faible protection chez l adulte

Stratégies actuelles:

les vaccins sous-unitaires (Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...)

Pb : activation d’un nombre limité de clones de LT

les vaccins vivants atténués

mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine)

infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire?

les vaccins combinés

prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)