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Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 851—854 ÉDITORIAL La transplantation pulmonaire : les lec ¸ons du passé et les progrès à venir Lung transplantation: Lessons from the past and advances to come La transplantation pulmonaire, introduite dans l’arsenal thérapeutique au milieu des années 1980, s’est progres- sivement imposée comme un traitement reconnu de l’insuffisance respiratoire chronique parvenue au stade terminal de son évolution dans certaines affections et situa- tions bien précises. Cet « éditorial de clôture » est l’occasion de remercier l’ensemble des auteurs des sept articles de cette série pour la qualité de leur contribution [1—7]. Ces articles font le point sur les éléments récents concer- nant différents aspects de la transplantation pulmonaire et offrent aux pneumologues une synthèse sur les conditions de recours et d’accès à la transplantation, les possibilités techniques, les résultats et les complications à court et à long terme de cette « nouvelle affection chronique » que constitue la greffe pulmonaire. Cette série aborde, en premier lieu, le domaine de la disponibilité des greffons et les conditions optimales de leur utilisation [1]. Les dernières années ont été marquées en France par une forte croissance du nombre de gref- fons pulmonaires disponibles, avec comme corollaire une augmentation parallèle du nombre de greffes pulmonaires, passant de 92 en 2003 à plus de 250 en 2009. Cette situation est la ranc ¸on des efforts soutenus et conjoints des ser- vices de coordination de l’Agence de la biomédecine dans le recensement des greffons et des équipes de transplantation pour les utiliser plus largement. Ce résultat est, en effet, en partie imputable à une remise en cause de la validité des critères « classiques » d’acceptation des greffons, dont le niveau de preuve pour certains était faible, qui a permis de vaincre un certain degré de réticence des équipes et de pro- poser des critères d’acceptabilité plus larges d’un greffon. Néanmoins, le nombre de prélèvements pulmonaires reste pour l’heure insuffisant et des progrès restent à faire, en particulier, sur le pourcentage des refus qui est immuable- ment élevé et sur la trop grande disparité régionale. Encore en marge mais en réponse à l’insuffisance de disponibilité d’organes issus de donneurs en état de mort encéphalique, de nouvelles pistes d’obtention de greffon se dessinent : les donneurs à cœur arrêté ou non battant, déjà utilisés en transplantation pulmonaire dans certains pays avec des résultats encourageants, posent encore, en France, divers problèmes d’organisation, de législation et d’éthique ; le « reconditionnement » ex vivo des greffons, technique développée récemment à des fins cliniques dans quelques pays, paraît également prometteur. Il consiste à améliorer ex vivo durant quelques heures la qualité fonction- nelle des poumons considérés comme « limites » ou dits « marginaux » avant d’être implantés chez le receveur de fac ¸on programmée. Il augmenterait ainsi significati- vement le pool des greffons disponibles. Il est probable que la transplantation pulmonaire aborde une ère nouvelle et se situe à l’aube de changements quant aux modalités de prélèvement et de l’utilisation des gref- fons. Même si des perspectives de disponibilité plus grande de greffons se profilent, le principe même d’une res- source limitée implique une sélection rigoureuse des receveurs potentiels. Celle-ci se fonde sur l’évaluation du bénéfice—risque de la transplantation pulmonaire en terme de survie (avec ou sans greffe) qui constitue l’objectif principal, mais aussi en termes de qualité de vie (objec- tif secondaire). Si la majorité des contre-indications, dites « absolues », semble immuable, d’autres (âge, ventilation mécanique,... pathologie VIH comprise) seront vraisem- blablement revisitées avec l’amélioration des résultats en termes de survie et une plus grande accessibilité à la greffe. Une des difficultés principales rencontrées par les 0761-8425/$ — see front matter © 2010 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rmr.2010.09.005

La transplantation pulmonaire : les leçons du passé et les progrès à venir

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Page 1: La transplantation pulmonaire : les leçons du passé et les progrès à venir

Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 851—854

ÉDITORIAL

La transplantation pulmonaire : les lecons du passéet les progrès à venir

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La transplantation pulmonaire, introduite dans l’arsenalthérapeutique au milieu des années 1980, s’est progres-sivement imposée comme un traitement reconnu del’insuffisance respiratoire chronique parvenue au stadeterminal de son évolution dans certaines affections et situa-tions bien précises. Cet « éditorial de clôture » est l’occasionde remercier l’ensemble des auteurs des sept articles decette série pour la qualité de leur contribution [1—7].Ces articles font le point sur les éléments récents concer-nant différents aspects de la transplantation pulmonaire etoffrent aux pneumologues une synthèse sur les conditionsde recours et d’accès à la transplantation, les possibilitéstechniques, les résultats et les complications à court et àlong terme de cette « nouvelle affection chronique » queconstitue la greffe pulmonaire.

Cette série aborde, en premier lieu, le domaine de ladisponibilité des greffons et les conditions optimales deleur utilisation [1]. Les dernières années ont été marquéesen France par une forte croissance du nombre de gref-fons pulmonaires disponibles, avec comme corollaire uneaugmentation parallèle du nombre de greffes pulmonaires,passant de 92 en 2003 à plus de 250 en 2009. Cette situationest la rancon des efforts soutenus et conjoints des ser-vices de coordination de l’Agence de la biomédecine dans lerecensement des greffons et des équipes de transplantationpour les utiliser plus largement. Ce résultat est, en effet,en partie imputable à une remise en cause de la validité descritères « classiques » d’acceptation des greffons, dont leniveau de preuve pour certains était faible, qui a permis devaincre un certain degré de réticence des équipes et de pro-

poser des critères d’acceptabilité plus larges d’un greffon.Néanmoins, le nombre de prélèvements pulmonaires restepour l’heure insuffisant et des progrès restent à faire, enparticulier, sur le pourcentage des refus qui est immuable-

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Il est probable que la transplantation pulmonaire abordene ère nouvelle et se situe à l’aube de changements quantux modalités de prélèvement et de l’utilisation des gref-ons.

Même si des perspectives de disponibilité plus grandee greffons se profilent, le principe même d’une res-ource limitée implique une sélection rigoureuse deseceveurs potentiels. Celle-ci se fonde sur l’évaluation duénéfice—risque de la transplantation pulmonaire en termee survie (avec ou sans greffe) qui constitue l’objectifrincipal, mais aussi en termes de qualité de vie (objec-if secondaire). Si la majorité des contre-indications, dites

absolues », semble immuable, d’autres (âge, ventilationécanique,. . . pathologie VIH comprise) seront vraisem-lablement revisitées avec l’amélioration des résultats enermes de survie et une plus grande accessibilité à lareffe. Une des difficultés principales rencontrées par les

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neumologues reste souvent celle du choix du momentptimal du recours à la transplantation pulmonaire. Cetteuestion est au centre de trois articles de cette série2—4]. Elle obtient une réponse à travers les recom-andations de l’International Society for Heart and Lung

ransplantation revues en 2006 [8]. Néanmoins, ces recom-andations qui reposent sur des études rétrospectives,es données de registres et des opinions d’experts, nerennent pas en compte la conjoncture locale propre àhaque pays (durée d’attente, modalités d’attribution desreffons. . .). Des études fondées sur des méthodes statis-iques de type modélisation de la survie avant et aprèsransplantation pulmonaire, adaptées à différentes patho-ogies et pays ou organismes de régulation pourraientaciliter le choix du moment de l’inscription sur liste deransplantation à l’instar du travail effectué par Thabutt al. dans l’emphysème [9]. Quelles que soient les dif-cultés d’appréciation de la survie, la pierre angulaireu choix du moment de l’inscription d’un patient donnéur la liste d’attente de greffe, est l’étroite collabora-ion entre pneumologues référents et les équipes médicalese transplantation, et ce, suffisamment tôt en amont de’inscription, pour disposer d’un délai suffisant au bilanédical complet préopératoire et à une bonne préparationla greffe. Ce temps est, en effet, essentiel à la prépa-

ation physique (réhabilitation fonctionnelle et générale)t psychologique (maturation du projet de greffe) du futurandidat à l’intervention. Il augmente les chances d’êtreransplanté avant d’être « trop » sévèrement atteint et dimi-ue le risque de décès en liste d’attente.

Malgré des résultats régulièrement en progrès, laransplantation pulmonaire demeure grevée d’une mor-imortalité précoce et tardive supérieure à celle notéeprès greffe d’autres organes vitaux (foie, cœur, rein). Lesomplications inhérentes à cette procédure font l’objet deeux articles de cette série [5,6]. Elles restent dominées enéri- et postopératoire immédiat par la défaillance primaireu greffon (classiquement nommé œdème de reperfusion),ource d’une mortalité élevée et associée à un pronosticardif péjoratif, en favorisant la survenue d’une dysfonc-ion chronique du greffon (rejet chronique) [10]. Dans ceontexte, le recours précoce en per- ou périopératoire à’assistance respiratoire et/ou circulatoire extracorporelleAREC, ou ECMO des anglosaxons) est un progrès majeurn matière de transplantation pulmonaire [11]. Son utilisa-ion en préopératoire devient de plus en plus large et d’unpport considérable dans certaines circonstances telles queelles de patients déjà placés sur liste, en défaillance respi-atoire malgré une ventilation invasive optimale, les placantésormais en France dans les critères d’attente prioritairen Super-Urgence nationale [12].

Les adaptations régulières du traitement immunosup-resseur d’induction et de maintenance au cours du temps’ont que peu modifié l’incidence du rejet aigu pulmonaireui reste très supérieure (près de 50 % au cours de la pre-ière année) à celle des rejets observés au cours des autres

reffes d’organes solides. Rarement responsable de décès,

e rejet aigu reste un facteur de risque de survenue du rejethronique et pose toujours la question de l’intérêt du dépis-age systématique par les biopsies transbronchiques ditese surveillance [13]. A contrario, la défaillance chroniqueu greffon ou « rejet chronique », dont l’élément anato-

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Éditorial

ique principal est constitué par des lésions de bronchioliteblitérante et qui se traduit sur le plan fonctionnel par unyndrome obstructif proximal et distal, qui caractérise leyndrome de bronchiolite oblitérante (SBO), représente laremière cause de décès des patients au-delà de trois anse greffe. Son incidence demeure élevée, proche de 50 % àinq ans. Si des anomalies cytologiques, biologiques, radio-ogiques peuvent constituer autant de marqueurs précocese SBO, le diagnostic et le stade de gravité du SBO reposentur des critères fonctionnels (VEMS, DEMM25-75) [14]. Le trai-ement, souvent décevant, est basé sur les modificationse l’immunosuppression et sur la correction de facteurs deisque et éléments aggravants associés, comme le refluxastro-œsophagien ou les infections virales, par exemple.nsister sur la nécessité d’études prospectives, nécessaire-ent multicentriques visant à identifier et valider, sur un

ombre important de patients et dans des délais cohérents,es biomarqueurs permettant de définir les populations àaut risque de « rejet chronique », c’est l’objectif que seonne en France le regroupement de tous les centres deransplantation pulmonaire autour du projet « COhort ofung Transplant » (COLT). À la lumière des connaissancescquises en transplantation rénale et cardiaque et de la misedisposition en routine de techniques de détection ultrasen-

ibles des anticorps anti-HLA, le rôle délétère de l’immunitéumorale (médiée par les anticorps anti-HLA spécifiquesu donneur principalement), s’est imposé récemment enransplantation pulmonaire, ouvrant ainsi des perspectiveshérapeutiques. Si la réponse immune humorale s’exprime,n effet, par d’authentiques rejets aigus humoraux, elleoue possiblement un rôle déterminant dans la genèse dea défaillance chronique du greffon [15]. Des études pros-ectives, multicentriques se mettent en place en Francefin de déterminer et valider des marqueurs diagnostiquest pronostiques liés à la réaction humorale post-greffe.

L’article de Knoop et al. collige les différentesomplications qui peuvent jalonner le cours évolutif de lareffe pulmonaire en insistant sur la place qu’occupent lesffections cardiovasculaires, métaboliques et l’insuffisanceénale chronique, et la nécessité d’interventions pré-entives et curatrices adaptés dans les suites de laransplantation [6]. De surcroît, l’allongement régulier dea survie après greffe, d’une part, et le recours à la trans-lantation chez des candidats plus âgés, d’autre part,avorisent l’avènement de telles complications, principale-ent induites par les immunosuppresseurs. Parallèlement,

oujours sous l’influence de l’immunosuppression et de’émergence d’oncovirus, l’incidence accrue de cancersutanés ou gynécologiques, de syndromes lymphoproliféra-ifs mais aussi des complications ophtalmologiques souligne’intérêt d’un suivi régulier et prolongé multidisciplinairees patients greffés pulmonaires. Insistons également sura difficulté, notamment chez les plus jeunes, à concilieretour à une vie « normale » et suivi régulier d’un traitementt d’une autosurveillance méthodique biologique et fonc-ionnelle, difficulté qui implique un contrôle systématiquee l’adhérence au traitement et une éducation thérapeu-ique constamment reconduite pour être optimale [16].

Dans le dernier article de cette série [7], S. Quetant rap-elle le bénéfice individuel que tirent les patients de laransplantation pulmonaire tant en termes de survie, deonction respiratoire et de capacité à l’effort qu’en termes

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de qualité de vie. Il met en perspective les différentes com-posantes de ces résultats : conditions prégreffe, pathologiesous-jacente, type de procédure, délai d’observation aprèsla greffe, autant d’éléments dont la prise en compte per-met, grâce à des modèles statistiques appropriés, de prédirele bénéfice théorique de la greffe pour un patient donné parrapport à la poursuite du seul traitement médical optimal[17]. En matière de transplantation pulmonaire, si l’objectifprincipal est et restera le bénéfice de survie, il faut désor-mais y adjoindre l’objectif de qualité de vie en prenanten compte la qualité exprimée sur des échelles validéeset le degré de satisfaction des patients. Enfin, l’analysemédicoéconomique de la transplantation pulmonaire feranécessairement partie des résultats dans un futur procheen raison de l’accroissement continu des coûts de santé.Encore faudrait-il mettre en balance les dépenses de santéliées à la transplantation avec les recettes générées parle retour d’une partie de la population greffée dans la vieactive, situation cependant encore insuffisamment facilitée[18].

En conclusion, si la transplantation pulmonaire est deve-nue en 25 ans, grâce aux progrès en termes de survie etde morbidité, une thérapeutique efficace et validée del’insuffisance respiratoire terminale dans des conditionsbien précises, elle aborde désormais la période de matu-rité où se mettent en place et s’annoncent de profondschangements encourageants dans de nombreux domainesnotamment :• l’optimisation de la quantité et de la qualité des

greffons disponibles, avec le développement du pré-lèvement sur donneur à cœur arrêté et surtout avecles possibilités de reconditionnement, voire de trai-tement des greffons par les techniques d’ex-vivoreperfusion ;

• la transformation de la prise en charge de la défaillancerespiratoire pré-, per- et périopératoire avec l’utilisationdes techniques d’assistance cardiorespiratoire aux diffé-rents temps de la greffe, permettant entre autres uneattente plus prolongée de la greffe dans le cadre d’unesuper-urgence nationale, ou la prise en charge d’unedéfaillance primaire sévère du greffon ;

• avancées prévisibles dans le domaine du rejet chroniqueavec la constitution d’études prospectives multicen-triques sur de larges cohortes de transplantés, pouvantlaisser espérer un pronostic après transplantation pul-monaire superposable à celui des autres transplantationsd’organes.

Conflit d’intérêt

Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun conflit d’intérêtpotentiel en rapport avec ce manuscrit.

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Adresse e-mail : [email protected]

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M. Sterna,∗, M. Reynaud-Gaubertb

a Service de pneumologie et transplantation

pulmonaire, hôpital Foch, 40, rue Worth, 92150

Suresnes, Franceb Service de pneumologie et transplantation

pulmonaire, hôpital Nord, chemin des Bourrely,13015 Marseille, France

Éditorial

∗ Auteur correspondant.

(M. Stern)

Recu le 1er juillet 2010 ;accepté le 10 juillet 2010