Lahcen MAHRAOUI Faculté de médecine Xavier - Bichat ***************** « Physiologie des épithéliums » - Passage des médicaments à travers la barrière intestinale

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  • Lahcen MAHRAOUI Facult de mdecine Xavier - Bichat ***************** Physiologie des pithliums - Passage des mdicaments travers la barrire intestinale - Mars 2007 Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)
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  • Lahcen MAHRAOUI Lpithlium Intestinal : barrire et site dabsorption Lumire intestinale Milieu sanguin Mdicament ?
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  • Lahcen MAHRAOUI Plan du cours Le passage travers la barrire digestive ou absorption ou rsorption. @Facteurs influenant labsorption dun mdicament : - Les caractristiques physicochimiques du mdicaments : - Les caractristiques lis lindividu @ Les mcanismes de franchissement du passage du mdicament travers la barrire gastro-intestinale : - La diffusion passive - La diffusion facilite - Le transport actif - Autres voies de passages. @ Les transformations que peut subir le mdicament dans les diffrents organes avant datteindre la circulation gnrale. @ La biodisponibilit.
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Hydro/lipo solubilit : (pour tre absorb, le mdicament doit tre dissous) Nature chimique, pKa et tat dionisation : (la forme non ionise d'un mdicament est absorbe plus facilement) Le coefficient du partage : est le reflet de la liposolubilit de la forme non ionise du mdicament. Plus sa valeur est grande, plus la substance mdicamenteuse est liposoluble. La valeur de ce paramtre a la plus grande importance puisque seule la forme liposoluble du compos peut tre absorbe. Taille et morphologie de la molcule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir lpithlium) La forme galnique (sirop, comprim, glule) : qui dtermine la vitesse de dissolution du mdicament
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament La solubilit : - Hydro solubilit / Liposolubilit : (pour tre absorb, le mdicament doit tre dissous) Quest ce que la solubilit ? Cest laptitude dun mdicament se dissoudre dans un liquide, hydro soluble ou liposoluble. un mdicament liposoluble traverse aisment les membranes.
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament La solubilit et Ionisation : Un ion est une particule charge Lionisation diminue la solubilit Un mdicament liposoluble est peu ionis Un mdicament hydrosoluble a une ionisation aise.
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Solubilit, Ionisation et pH : pH = - log [ H 3 O + ] ou [ H3O+] = 10 -pH (La [ H3O+] est en mol/l ) Echelle pH 7. 0 0 14 acide alcalin eau = 7.0 neutralit estomac = 1.2 sang = 7.4 Les mdicaments sont des acides ou des bases, dans le tractus digestif, ils existent sous forme ionise et non ionise. Le rapport de ces deux formes dpend du pH du milieu et du pKa du mdicament
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Acides et bases ? Un acide est une espce chimique (AH) susceptible de cder un proton H + au cours dune raction avec leau (H 2 O). Si cette raction est totale on a un acide fort: AH + H 2 O A - + H 3 O + Si cette raction est limite on a un acide faible AH + H2O A - + H3O +
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Acides et bases ? Une base est une espce chimique (B) susceptible de capter un proton H + au cours dune raction avec leau (H 2 O). Si cette raction est totale on a une base forte : B + H 2 O BH + + OH - Si cette raction est limite on a une base faible B + H2O BH + + OH -
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Couple acide - base Soit la raction : HA + H2O A - + H3O + (HA forme non ionise et A - forme ionise) Acide base Les espces HA (acide) et A - (base conjugue) apparaissent simultanment Dans lquation bilan da la raction avec leau. Elles forment un couple acide base : HA /A -
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament K a et pK a dun couple acide - base Soit la raction : HA + H2O A - + H3O + Acide base On dfinit : - la constante dacidit K a par : K a = - le pKa du couple HA/A - par : pK a = -log K a Le K a est une constante qui ne dpend que de la temprature. Elle est sans unit. [A - ]. [H3O + ] [HA]
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Henderson-Hasselbach Lquation de Henderson-Hasselbach permet de dterminer la fraction non ionise du compos en fonction de son pK a et du pH. [ Forme ionise ] pH = pK a + log [ Forme non ionise ] Pour les acides : pH = pK a + log [ Forme non ionise ] [ Forme ionise ] Pour les bases : Lorsque les deux formes sont en quilibre, pH = pK a ( car log 1 = 0) [ Forme non ionise ] = [ Forme ionise ] A un pK a bas correspond soit un acide fort, soit une base faible
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Influence du pH du milieu sur lionisation des mdicaments % dionisation Acides Bases pKa + 3 pKa + 2 pKa + 1 pKa pKa - 1 pKa - 2 pKa - 3 99,9 99 1 90 10 50 50 10 90 1 99 99,9
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Ex. de linfluence du pH du milieu sur lionisation des mdicaments pH % dionisation Ac. Salicylique Aminopyrine pKa = 3 pKa = 5 12345671234567 1 10 99,9 50 99 90 90 99 50 99,9 10 1
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Solubilit et polarit Polarit = ples positif & ngatif exemple H 2 O H H O - + Une molcule polaire est une molcule hydrophile (ionisation facile), elle passe mal les membranes
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Solubilit et polarit Une molcule apolaire est hydophobe exemple : Ethanol Une molcule apolaire est une molcule hydrophobe (non ionise), elle passe facilement les membranes C H OH C H H H H
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Taille et morphologie de la molcule : (plus la taille est petite, plus elle peut franchir lpithlium) - La forme galnique (sirop, comprim, glule) qui dtermine la vitesse de dissolution du mdicament
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  • Lahcen MAHRAOUI Conditions de franchissement de la barrire intestinale Caractristiques physicochimiques du mdicament Plus K p sera grand, plus le mdicament sera liposoluble. Le coefficient de partage Cest le rapport des concentrations dun mdicament lquilibre dans deux Solvants non miscibles. K p = Concentration dans solvant 1 Concentration dans solvant 2 Si le solvant 2 est leau, le solvant 1 est un solvant non polaire tel que lhuile, le benzne et le n-octanol
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  • Lahcen MAHRAOUI Lpithlium gastro-intestinal : une barrire franchir Caractristiques lis lindividu - Le pH digestif - La vitesse de vidange gastrique - la mobilit intestinale - L'alimentation : repas riche en graisses - La prise associe de mdicament (pansements digestifs, -- modificateurs de vidange gastrique) - L'ge - Les pathologies associes : digestives, cardiaques (diminution dbit)
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  • Lahcen MAHRAOUI Mcanismes dabsorption Diffusion passive Diffusion facilite Transport actif Autres voies mineures Voie lymphatique Pinocytose Phagocytose Via les pores des membranes
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  • Lahcen MAHRAOUI Mcanismes dabsorption Diffusion passive Cest le mode de diffusion le plus rpandu par les mdicaments dont les caractristiques sont : - se fait selon le gradient de concentration - ne ncessite pas dapport dnergie -pas de transporteur spcifique - pas dinhibiteur spcifique -nest pas saturable Cette diffusion dpend de lhydrosolubilit, de la lipo solubilit et de la proportion de la forme non ionise du mdicament
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  • Lahcen MAHRAOUI Mcanismes dabsorption I- Diffusion facilite Caractristiques : - le transport se fait selon le gradient de concentration ncessite un transporteur qui est : - Saturable, Spcifique Ne ncessite pas de lnergie -- Inhibition En raison de leurs tailles et / ou de leurs coefficients de partage certaines molcules sont inaptes traverser les membranes, elles peuvent traverser laide de transporteurs
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  • Lahcen MAHRAOUI Mcanismes dabsorption Transport actif Caractristiques : - le transport ne se fait pas selon le gradient de concentration - un transporteur, - Saturable, Spcifique Ncessite de lnergie Inhibition ATP ADP + Pi
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  • Lahcen MAHRAOUI Mvt contre le gradient de concentration gradient de concentration Non Diffusion facilite Transport actif Non Oui Vit. B12 Utilisation dnergie Saturation Exemples Caractristiques des transports facilits et actifs Diffusion passive Via transporteur Concentration Vitesse dabsorption
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  • Lahcen MAHRAOUI Mcanismes dabsorption autres voie