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Lahcen MAHRAOUI Faculté de médecine Xavier - Bichat ***************** « Physiologie des épithéliums » - Passage des médicaments à travers la barrière intestinale - Mars 2007 Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)

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Lahcen MAHRAOUI

Faculté de médecine Xavier - Bichat

*****************

« Physiologie des épithéliums »- Passage des médicaments à travers la barrière intestinale -

Mars 2007

Dr. Lahcen MAHRAOUI (ph.D)

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L’épithélium Intestinal : barrière et site d’absorption

monocouchecellulaire

Côté apical

Côté basolatéral

Lumière intestinale

Milieu sanguin

Médicament

?

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Plan du coursLe passage à travers la barrière digestive ou absorption ou résorption.

@ Facteurs influençant l’absorption d’un médicament :

- Les caractéristiques physicochimiques du médicaments :- Les caractéristiques liés à l’individu

@ Les mécanismes de franchissement du passage du médicament à travers la barrière gastro-intestinale :

- La diffusion passive- La diffusion facilitée- Le transport actif- Autres voies de passages.

@ Les transformations que peut subir le médicament dans les différents organes avant d’atteindre la circulation générale.

@ La biodisponibilité.

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Hydro/lipo solubilité :(pour être absorbé, le médicament doit être dissous)

Nature chimique, pKa et état d’ionisation :(la forme non ionisée d'un médicament est absorbée plus facilement)

Le coefficient du partage :est le reflet de la liposolubilité de la forme non ionisée du médicament. Plus sa valeur est grande, plus la substance médicamenteuse est liposoluble. La valeur de ce paramètre a la plus grande importance puisque seule la forme liposoluble du composé peut être absorbée.

Taille et morphologie de la molécule :(plus la taille est petite, plus elle peut franchir l’épithélium)

La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) : qui détermine la vitesse de dissolution du médicament

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

La solubilité : - Hydro solubilité / Liposolubilité :

(pour être absorbé, le médicament doit être dissous)

Qu’est ce que la solubilité ?C’est l’aptitude d’un médicament à se dissoudre dans un liquide, hydro soluble ou liposoluble.un médicament liposoluble traverse aisément les membranes.

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

La solubilité et Ionisation : Un ion est une particule chargéeL’ionisation diminue la solubilité

Un médicament liposoluble est peu ioniséUn médicament hydrosoluble a une ionisation aisée.

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Solubilité, Ionisation et pH :

pH = - log [ H3O+] ou [ H3O+] = 10-pH (La [ H3O+] est en mol/l )

Echelle pH

7.0

0 14

acide alcalin

eau = 7.0 neutralité

estomac = 1.2 sang = 7.4

Les médicaments sont des acides ou des bases, dans le tractus digestif, ils existent sous forme ionisée et non ionisée. Le rapport de ces deux formes dépend du pH du milieu et du pKa du médicament

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Acides et bases ?

Un acide est une espèce chimique (AH) susceptible de céder un proton H+

au cours d’une réaction avec l’eau (H2O).

Si cette réaction est totale on a un acide fort:

AH + H2O A- + H3O+

Si cette réaction est limitée on a un acide faible

AH + H2O A- + H3O+

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Acides et bases ?

Une base est une espèce chimique (B) susceptible de capter un proton H+

au cours d’une réaction avec l’eau (H2O).

Si cette réaction est totale on a une base forte :

B + H2O BH+ + OH-

Si cette réaction est limitée on a une base faible

B + H2O BH+ + OH-

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Couple acide - base

Soit la réaction :

HA + H2O A- + H3O+ (HA forme non ionisée et A- forme ionisée)Acide base

Les espèces HA (acide) et A- (base conjuguée) apparaissent simultanémentDans l’équation – bilan da la réaction avec l’eau.

Elles forment un couple acide – base : HA /A-

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Ka et pKa d’un couple acide - base

Soit la réaction :

HA + H2O A- + H3O+

Acide base

On définit :- la constante d’acidité Ka par : Ka =

- le pKa du couple HA/A- par : pKa = -log Ka

Le Ka est une constante qui ne dépend que de la température.Elle est sans unité.

[A-] . [H3O+][HA]

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Henderson-Hasselbach

L’équation de Henderson-Hasselbach permet de déterminer la fraction non ionisée du composé en fonction de son pKa et du pH.

[Forme ionisée]pH = pKa + log

[Forme non ionisée]Pour les acides :

pH = pKa + log [Forme non ionisée]

[Forme ionisée]Pour les bases :

Lorsque les deux formes sont en équilibre, pH = pKa ( car log 1 = 0)

[Forme non ionisée]=[Forme ionisée]

A un pKa bas correspond soit un acide fort, soit une base faible

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments

% d’ionisation Acides Bases

pKa + 3pKa + 2pKa + 1pKapKa - 1pKa - 2pKa - 3

99,9 99 1 90 10 50 50 10 90 1 99 99,9

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Ex . de l’influence du pH du milieu sur l’ionisation des médicaments

pH

% d’ionisation Ac. Salicylique Aminopyrine pKa = 3 pKa = 5

1234567

1 10 99,9 50 99 90 90 99 50

99,9 10 1

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Solubilité et polarité

Polarité = pôles positif & négatif

exemple H2O

H

HO -+

Une molécule polaire est une molécule hydrophile (ionisation facile), elle passe mal les membranes

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Solubilité et polarité Une molécule apolaire est hydophobe

exemple : Ethanol

Une molécule apolaire est une molécule hydrophobe (non ionisée), elle passe facilement les membranes

C

H

OHC

H

H

H H

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Taille et morphologie de la molécule :(plus la taille est petite, plus elle peut franchir

l’épithélium)

- La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du

médicament

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Conditions de franchissement de la barrière intestinale

Caractéristiques physicochimiques du médicament

Plus Kp sera grand, plus le médicament sera liposoluble.

Le coefficient de partage

C’est le rapport des concentrations d’un médicament à l’équilibre dans deuxSolvants non miscibles.

Kp =

Concentration dans solvant 1

Concentration dans solvant 2Si le solvant 2 est l’eau, le solvant 1 est un solvant non polaire tel que l’huile, le benzèneet le n-octanol

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L’épithélium gastro-intestinal : une barrière à franchir

Caractéristiques liés à l’individu

- Le pH digestif - La vitesse de vidange gastrique- la mobilité intestinale - L'alimentation : repas riche en graisses… - La prise associée de médicament (pansements digestifs, -- modificateurs de vidange gastrique) - L'âge - Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution

débit…)

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Mécanismes d’absorption

Diffusion passive

Diffusion facilitée Transport actif

Autres voies mineures

Voie lymphatique

Pinocytose

Phagocytose

Via les pores des membranes

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Mécanismes d’absorption

Diffusion passive

C’est le mode de diffusion le plus répandu par les médicaments dont les caractéristiques sont :

- se fait selon le gradient de concentration - ne nécessite pas d’apport d’énergie- pas de transporteur spécifique- pas d’inhibiteur spécifique- n’est pas saturable

Cette diffusion dépend de l’hydrosolubilité,de la lipo solubilité et de la proportion de la forme non ionisée du médicament

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Mécanismes d’absorption

I- Diffusion facilitée

Caractéristiques :- le transport se fait

selon le gradient de concentration

nécessite un transporteur qui est : - Saturable,

SpécifiqueNe nécessite pas de l’énergie

-- Inhibition

En raison de leurs tailles et / ou de leurs coefficients de partage certaines moléculessont inaptes à traverser les membranes, elles peuvent traverser à l’aide de transporteurs

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Mécanismes d’absorption

Transport actif

Caractéristiques :- le transport ne se fait pas

selon le gradient de concentration

- un transporteur,

- Saturable,SpécifiqueNécessite de l’énergie

Inhibition

ATP ADP + Pi

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Mvt contre le gradient de concentrationgradient de concentration Non

Diffusion facilitée Transport actif

Non

Oui

Oui

OuiOui

Vit. B12

Utilisation d’énergie

Saturation

Exemples

Caractéristiques des transports facilités et actifs

Diffusion passive

Via transporteur

Concentration

V

itess

e d

’ab

sorp

tion

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Mécanismes d’absorption

autres voies d’absorption

Passage par voie lymphatique

Ce mode de passage concerne les médicaments très liposolubles qui peuvent être absorbés par l’intermédiaire du cholestérol ou des chylomicrons qui franchissent la membrane, migrent dans le cytosol et pénètrent dans le système lymphatique avant de rejoindre la circulation générale.

i

i

Vo

ie d

’ab

sorp

tio

n

des

lip

ides

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Mécanismes d’absorption

autres voies d’absorption

Pinocyose et Phagocytose

iT

ran

s-cy

tose

via

cep

teu

r

Il y a invagination de la membranebiologique et séquestration de liquideextracellulaire (pinocytose) ou de particulessolides (phagocytose).

C’est le mode d’absorption pour les grosses molécules telles que les protéineset les globules lipidique.

Remarque : ce mode d’absorption est peu probable pour les médicaments.

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Mécanismes d’absorption

L’absorption : résumé des mécanismes

C ell m onolayer

Apical s ide

Basolatera l side

Para cellulaire Trans-cellulaire

ii

Dif

fusi

on p

assi

ve

Dif

fusi

on fa

cili

tée

i

i i

Tra

ns-

cyto

se v

ia

réce

pte

ur

Vo

ie d

’ab

sorp

tio

n

des

lip

ides

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- La dissolution du médicament

- La vidange gastrique

- Le flux sanguin

Les modulateurs de l’absorption

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Absorption : Coefficient d’absorption

Le coefficient d’absorption (f) est la fraction ou la % de la dose administrée qui se trouve absorbée au niveau de la muqueuse gastro-intestinale

Quantité administrée (mg) 100 100 100 100

Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3

Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30

molécule molécule molécule molécule A B C D

- Les molécules A et B sont totalement absorbées- La molécule C subit une légère perte de 20 %- La molécule D est peu absorbée seulement (30%)

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Absorption : Effet du premier passage intestinal

Il s’agit d’une perte de médicament par métabolisme au niveau de l’intestinLe coefficient d’extraction intestinale (EI) : c’est la fraction du médicament absorbée extraite lors du premier passage au niveau intestinal.La perte du médicament peut se faire par la Pgp (efflux intestinal).

Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administréearrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30

molécule molécule molécule molécule A B C D

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Absorption : Effet du premier passage intestinal

Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administréearrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30

molécule molécule molécule molécule A B C D

La fraction administrée arrivant dans la veine porte est au produit f.fIL’extraction intestinale EI (EI = 1-fI) ne s’exerce que sur la fraction de médicament absorbée.

Les molécules A et D échappent à l’activité des enzymes intestinalesLes molécules B et C subissent un léger effet de premier passage intestinal.

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Absorption : Effet du premier passage hépatique

Quantité administrée (mg) 100 100 100 100Coefficient d’absorption (f) 1 1 0,8 0,3Quantité absorbée (mg) 100 100 80 30Coeff.. Extrac. Intestinal (EI) 0 0,2 0,2 0Fraction échappant aumétabolisme intestinal (f. I) 1 0,8 0,8 1Fraction de dose administrée arrivant dans la veine porte 1 0,8 0,64 0,3Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4 métabolisme hépatique fH 1 0,2 0,8 0,6Fraction de dose administréeatteignant les veines sus-hépatiques 1 0,16 0,51 0,18(f.fI.fH)Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18

molécule molécule molécule molécule A B C D

Une nouvelle perte partielle du produit initial et de l’effet thérapeutique

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Absorption : Effet du premier passage hépatique

molécule molécule molécule molécule A B C D

Quantité administrée (mg) 100 100 100 100

Quantité arrivant dans la Veine porte (mg) 100 80 64 30

Extraction hépatique EH 0 0,8 0,2 0,4

La fraction de dose administrée arrivant dans les veines sus-hépatiques est égale au produit f.fI.fHEn effet, l’extraction hépatique ne s’exerce que sur la fraction atteignant le foie (f.fI).

La molécule A n’est pas extraite.La molécule B subit un effet du premier passage hépatique intense.La molécule D est moyennement extraite.La molécule C est faiblement extraite

Qté arrivant dans les veines sus-hépatiques (mg) 100 16 51 18

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Absorption : Effet du premier passage pulmonaire

Le poumon est le dernier site de perte potentielle de médicament avant l’arrivée dans la circulation générale.

On parle du coefficient d’extraction pulmonaire : il correspond à la fraction du médicament absorbée qui a échappé au métabolisme intestinal et hépatique, extraite au niveau pulmonaireet donc soustraite à la circulation générale.

Après le passage au niveau des poumons, le médicament est déversé dans la circulation généraleet va pouvoir rejoindre ses sites d’action.On parle de la quantité biodisponibilité

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Médicament

Le médicament dans l’organisme : Biodisponibilité

Tube digestif

Autres tissus

Reins

PoumonsFoie

Bile

V D

Selles

Air expiré Urines

Coeur

V G

Coeur

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La circulation générale : La biodisponibilité

La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction ou un pourcentage de substance qui, après administration, atteint la circulation générale.

Deux facteurs conditionnent cette biodisponibilité :- La quantité absorbée - La quantité éliminée par différents effets de premier passage.

F = f.Ff : est le coefficient d’absorptionF’ : est la fraction de médicament ayant échappé e aux différents effets de premier passage.

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FIN

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