L’immunothérapie en oncologie:- Situation actuelle - Enjeux futurs

G. BerthodService d’oncologie

Hôpital du Valais31.08.2018

octobre 15

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Le principe de l’immunité anti-tumorale

Les «checkpoints inhibiteurs»

Dans quels cancers l’immunothérapie a amené un changement de pratique

Comment augmenter les chances de réponse : les biomarqueurs

Quelles toxicités faut-il redouter?

Perspectives futures: TIL, CARS

octobre 15

Agenda

|| 3octobre 15

Le cancer et son micro-environnement

Le rôle du micro-environnementLes caractéristiques du cancer« the hallmark of cancer »

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L’infiltration lymphocytaire prédit le devenir des patients

Forte infiltration lymphocytairePas d’infiltration lymphocytaire

Bon pronostiqueMauvais pronostique

Survie dans le cancer de l’ovaire(Zhang & Coukos, NEJM, 2003)

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CD3 TIL : survie meilleure (HR:0,58) CD8 TIL: survie meilleure (HR: 0,71) FOX P3 reg TIL: survie moins bonne

(HR 1,19) CD8/FOXP3: survie meilleure (HR:

0.58)

5octobre 15

Système immunitaire et cancer

MJ Gooden, BJC 2011;105:93-103

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Principe de la réponse immune anti-tumorale

1. Relargage desantigènes

2. Présentation des antigènes

3. Activation des lymphocytes

4. Transfert des lymphocytes vers

la tumeur

5. Reconnaissance et destruction des cellules

tumorales

CD8+TCR

MHC‐IMHC‐I

|| 7octobre 15

Immunothérapie actuelle : Les checkpoints inhibiteurs

L’activation des ly T est régulée par une balance de signaux postitifs et négatifs transmis par des co-recepteurs

Ces recepteurs-ligands sont appelés les «checkpoints»

Immunothérapie actuelle = checkpoint inhibiteur, sont des anticorps qui cibles ces récepteurs (interaction entre lymphocytes et cellules dentritiques /tumorale)

Amplifie la réponse immunitaire

Mellman, Naure 2011; 480: 480-489

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Lieux d’action des checkpoints inhibiteurs

1. Anti-CTLA4 (ipilimumab)

2. Anti-PD1/PDL1(Pembrolizumab, Nivolumab,

Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab…)

|| 9octobre 15

1er checkpoint inhibiteur: les anti-CTLA-4Mécanisme d’action de l’ipilimumab

a : activation des lymphocyte T(CD8)

b : up-régulation du CTLA-4 atténuation de la réponse immunitaire

c : Anti-CTLA4, amplifie la stimulation les lymphocytes T

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1ère étude d’immunothérapie montrant un bénéfice de survie dans les tumeurs solides

Analyse de phase II-III montre 20% réponse à long terme : «Plateau» Nouveau concept : «curabilité» des cancers métastatiques

2010: Ipilimumab (Yevoy): Mélanome métastatique

Ipilimumab vs gp100 phase III, 2ème ligne : FS Hodi, NEJM 2010. 2yOS 24 vs 13% Ipilimumab +DTIC vs DTIC phase III 1ere ligne : M Maio JCO 2015 5yOS 19 vs 8 % Pooled analysis of long term survival phase II-III ipilimumab, JCO 2015

|| 11octobre 15

Plateau = contrôle à long terme (guérison?)

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2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1

1. Anti-CTLA4 (ipilimumab)

2. Anti-PD1/PDL1(Pembrolizumab, Nivolumab,

Atezolizumab, Avelumab, durvalumab…)

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PDL1 joue un rôle important dans l’échappement à la réponse immunitaire

13octobre 15

2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1

Ag tumoraux reconnu par les TILs

Up régulation PDL1

Interaction PD1/ PDL1

Dysfontion des cellules T

L.Chen, J Clin Inv 2015; 3384-91

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PDL1 joue un rôle important dans l’échappement à la réponse immunitaire

14octobre 15

2ème checkpoint inhibiteurs étudiés: les anti-PD1

Ag tumoraux reconnu par les TILs

Up régulation PDL1

Interaction PD1/ PDL1

Dysfontion des cellules T

L.Chen, J Clin Inv 2015; 3384-91

Y

|| 15octobre 15

Pembrolizumab vs Ipilimumab dans les mélanomes métastatiques (étude Keynote 006)

Phase III, 837 patients RR: 37% groupe pembrolizumab SD: 11 % groupe pembrolizumab

|| 16octobre 15

Cas clinique: patiente 65 ans

Douleur abdominale, hémorragie digestive haute OGD: volumineuse atteinte gastrique d’une mélanome CT : masse gastrique et carcinose péritonéale Transfusion-dépendante Progression après Ipilimumab Instauration d’un traitement de pembrolizumab

Octobre 2015 Octobre 2016 Septembre 2017

|| 17octobre 15

Immunothérapie : pseudo-progression : 7-10%

|| 18octobre 15

Etudes « pivots » anti-PD1/PD-L1 Pembrolizumab: Mélanome M+ 1ère

ligne: NEJM 2015,372: 2521-32- Taux de réponse: 35% (vs 12%

ipilimumab) Nivolumab: SCC NSCLC M+ 2ème ligne

: NEJM 2015;373:123-135- Taux de réponse: 20% (vs 9% chimio

de TXT) Nivolumab : Adéno NSCLC M+ 2ème

ligne: NEJM 2015, 373: 1627-39- Taux de érponse: 19 vs 12%

Nivolumab: Cancer rénale à cellule claire M+: NEJM 2015, 373 1803-13- Taux de réponse

Nivolumab: Cancer ORL M+ 2ème ligne: NEJM 2016, 375: 1856-67- Taux de réponse

Atezolizumab: Cancer Urothelial M+ 1ère et 2ème ligne

Lancet 2017; 389:67-76 et Lancet 2016; 387:1909-20- Taux de réponse: 23% (26%-18%)

Pembrolizumab: Cancer Urothelial M+ 2ème ligne. NEJM 2017;376: 1015-1026- Taux de réponse 21% (vs 11% chimio)

|| 19octobre 15

Les premières études avec les anti-PD1

Nivolumab: SCC NSCLC M+ 2ème ligne (NEJM 2015;373:123-135) RR 20% vs 9%

Nivolumab: Ca ORL M+ 2ème ligne: RR 15% vs 6%; survie à 1 ans 36 vs 16% Pembrolizumab Ca urothélial 2ème ligne : RR: 21%vs 11%; survie à 1 an 44

vs30%

|| 20octobre 15

Comment mieux sélectionner les patients, nécessité de biomarqueurs

Biomarqueur

PDL1

Clinique

Tumeur mutational

burden

MSI high

- Méta SNC (mélanome)- LDH (mélanome)- Score (ccRCC)

|| 21octobre 15

«PDL1» comme biomarqueur

PDL1 postif plus de chance de réponse

mais hétérogénéité intratumorale / primaire vs métastases

Plusieurs méthodes d’analyses Cut off du PDL1

M.Reck, NEJM 2016, oct 9 Pembrolizumab vs chimiothérapie

métastatique NSCLC 1ère ligne et PDL1 > 50%

MPFS : 10,3 vs 6 mois RR: 45 vs 28% Tox >G3: 26% vs 53%

approbation Pembrolizumab en 1ère ligne dans cette situation

|| 22octobre 15

Anti-PD1 et instabilité microsatellite «MSI haut»

MSH2, MSH6, MLH1, PMS2: gène réparateur ADN instabilité microsatellite

Syndrome de lynch MMR def 10-100 x plus de mutation plus de

néo-antigènes infiltrat lymphocyctaire Impact des anti-PD1

JC Dudley, CCR 2016; 22: 813-820

|| 23octobre 15

Anti-PD1 et MMR déficience

3 Cohortes cancers digestifs M+ ; > 2 lignes de chimio MMR def CRC (N=11) MMR def non CRC M=(9) MMR proef CRC (N=21)

NEJM 2015; 372: 2509-2520

Demande de recherche d’instabilité microsatellite à toutes les tumeur digestives

|| 24octobre 15

Cas clinique:

Traitement de Keytruda(pembrolizumab dès 22 .03.2016

Sortie des soins palliatifs le 01.05.2016

CRC métastatique hépatique, ADP rétropéritonéale, carcinose péritonéale

perte d'expression immunohistochimiquede MSH2

Progression après FOLFOXIRI Hospitalisée soins palliatif en fév. 2016

27.07.201811.03.2016 27.09.2016

|| 25octobre 15

Tumeur mutational burden (TMB) = charge mutationnelle

NSCLC Stade IV, 1ère ligne de traitement

High Tumeur mutational Burden = > 10 mutations/megabase Biomarquer indépendant du PD-1

|| 26octobre 15

Les différentes combinaisons ….

Anti-PD1

Chimio

TKI

Radioth.

Anti-CTLA4

|| 27octobre 15

Ipilimumab et Nivolumab

Carcinome rénale à cellules claires métastatique

Ipi Nivo vs Sutent (1ère ligne)

Taux de réponse: 42 vs 27% Bénéfice ++ groupe à risque

intermédiaire à haut (selon mPFS 11,6 vs 8,4 mois NEJM 2018; 378: 1277-1289

Mélanome métastatique Ipi-nivo vs Nivo vs Ipi

Taux de réponse (57%) Bénéfice ++ PDL1 <1% Toxicité augmentée (50% >G3)

- NEJM 2015; 373: 23-34 Taux de réponse intra-cérébrale 50%

- G.Long, ABC trial

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Mélanome au niveau du dos Breslow 2.8 mm, Clark III, pT3b,pN0 (sn) cM0 octobre 2016

Juin 2017 : Progression multi-métastatique au niveau sous-cutané, pulmonaire et cérébral (4 lésions); LDH; 254 U/l

Mutation BRAF V600 ; PD-L1: 10%

28septembre 18

Femme 53 ans, active, pas de co-morbidité

|| 29septembre 18

Bilan post 4 Ipi-Nivo

|| 30octobre 15

Pembrolizumab et Chimiothérapie

AdénoCa pulmonaire métastatique 1ère ligne de traitement Chimio platine et alimta Randomisation +/- Pembrolizumab

(vs Placebo) mPFS 8,8 vs 4,9 mois OS à 12 mois: 69% vs 49% Bénéfice selon PDL1

- >50%- 1-49%- <1%

Pas plus de toxicité

Ghandi, NEJM 2018

|| 31octobre 15

Toxicité : Effet secondaires immuno-médiés : « IRAE »

Un toxicité différente que les autres traitements oncologiques (chimiothérapie / thérapies ciblées)

Cinétique d’apparition différente Prise en charge différente: basée sur les stéroïdes si toxicité importante (G3-4) Importance de grader les toxicités

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CTCAE v4: Commun Terminology Criteria for Adverse Events version 4

Les grades font référence à la sévérité de l’EI.- Grade 1 : Léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; nécessitant pas de

traitement- Grade 2 : Modéré ; nécessitant un traitement minimal, local ou non-invasif ;

interférant avec les activités instrumentales de la vie quotidienne- Grade 3 : Sévère ou médicalement significatif mais sans mise en jeu

immédiate du pronostic vital ; indication d’hospitalisation ; invalidant ; interférant avec les activités élémentaires de la vie quotidienne

- Grade 4 : Mise en jeu du pronostic vital ; nécessitant une prise en charge en urgence

- Grade 5 : Décès lié à l’EI

32octobre 15

Gradation de la sévérité de la toxicité

|| 33octobre 15

Cinétique des effets secondaires des anti-CTLA4

Moura, Rev Med Suisse 2015, 11: 1108-14

|| 34octobre 15

Toxicité cutanée

Très fréquent

Plus rarement, mais plus grave: maladie bulleuse; éruption lupique

|| 35octobre 15

Diarrhée sous immunothérapie anti-CTLA4

> 4-6 selles/jour Culture selle (bactério

standard, clostridium) CT abdo: Image de

colite? Colonoscopie /Recto-

sigmoidoscopie(biopsie)

Traitement = Stéroide Si cortico-résistant :

anti-TNF (infliximab)

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Endocine IRAEs

Hypophysite: 2-5% Thyroidite Insuff

surrénalienne primaire

Endocrine Side Effects Induced by Immune Checkpoint Inhibitors, SM Corsello, J Clin Endocrinol Metab 98: 1361–1375, 2013)

Mélanome métastatique Post 4ème traitement Ipilimumab (3 mois) 07.04.2015 : légère céphale, pas de

fatigue, pas de diplopie, pas d’EF Schellong N 14.04.2015: augmentation céphalée, pas

de diplopie, fatigue intense. Pas d’EF TA couché: 123/83 mmHg TA debout 1 min: 90/70 mmHg TA debout 3 min: 90/64 mmHg

07.04.2015 14.04.2015

Cortisol (138-690 nmol/l)

98 (16h00) 24(9h00)

ACTH (2,2-10,6 pmol/l) 2,9 2,0

TSH (0,27 – 4,2 mUI/l) 0.17 0.07

T3l (2,8 – 6,6 pmol/l) 4 4,4

T4l (10-24 pmol/l) 11,8 11,5

PRL (4 -15,2 μg/l) 2,8 1,1

FSH (1,5 -12 U/l) 10 6,4

LH (1,7 – 8,6 U/l) 4 1,6

Testostérone (9,9 –27,8 nmol/l)

0,6 0,1

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Diagnostic: Hypophysite avec :

- Insuffisance corticotrope- Insuffisance thyréotrope- Insuffisance gonadotrope

Prise en charge: Stéroide 1mg/kg Avis endocrinologique Sustitution thyroidienne et

surrénale Rare récupération des axes

hormonaux

|| 38octobre 15

Anti PD-1: Tous les organes peuvent touchés

System Effet sec immuno-médiéGastro-intestinal Colite (diarrhée, perforation)

Hépatique Augmentation des transaminase

Pulmonaire Pneumonite (dyspnée, toux)

Rénale Néphrite interstitielle (augm créatinine)

Dermatologique Dermatite spongiotique, Rash, Maladie bulleuse

Endocrine Hypophysite, thyroidite, insuffisance surrénalienne

Neurologique Méningite asceptique, Guillain-Barré, Myasthénie grave

Articulaire Douleur, décompensation arthritique

Toujours y penser !!!

|| 39octobre 15

Incidence des effets secondaires immuno-médiés

|| 40octobre 15

Cinétique des effets secondaires immuns sous anti-PD1

J.S.Weber, JCO 2017; 35: 785-792

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Histologie biopsie transbrochique: Inflammation granulomateuseépithélioide non nécrosante, sarcoidosique.

Patient vient pour 3ème Keytruda (pembrolizumab) Dyspnée d’effort et légère toux sèche depuis une semaine, SaO2 89%

Pneumonite

|| 42octobre 15

Pneumonite

Difficile à diagnostiquer car DD large (lymphangite Ca, Infection, EP…)

Clin : Toux, dyspnée, hypoxie Avoir un seuil de suspicion élevé Rx, rapidement scanner. Infiltrat réticulé en verre dépoli,

plage de consolidation, svtbilatéral svt ou « COP »

Bilan: - Avis spécialisé- Fonction pulmonaire- Bronchoscopie +LBA +/-biospie

Tabchi, Curr Opin Oncol 2016, 28:269–277

|| 43septembre 18

Thyroidite sous Anti-CTLA4 + Anti-PD1

C1J14: Toux, dyspnée, douleur cervicale antérieur, EC: tachycardie, tuméfaction diffuse et douleuse loge thyroidienne.

Labo: Hyperthyroïdie Anti TPO 116 kUI/l, anti TG : N; anti-recepteur TSH :N CT thoracique: pas de pneumopathie, diminution des métastases pulmonaires

Prise en charge: Prednisone 20 mg/j, b-bloquants

14.06: C1J1

|| 44octobre 15

Trouble throïdien et anti-PD1

J.C.Osorio, Annal Oncol 2017;28: 583-589

N: 51 NSCLC st IV 20% dysthyroidie (++G1-2) 6/10 hyperthyroidie transitoire Mediane de survenue hyperth.:

32 jours Mediane de survenue hypoth.: 98

jours Mecanisme: thyroidite

destructrice Pauci-symptomatique pas

d’arrêt de traitement Hyperthyroidie symptomatique:

b-bloquant, petite dose de stéroide

Substitution si TSH > 10

|| 45octobre 15

Méta analyse : incidence trouble thyroidien

J.C.Osorio, Annal Oncol 2017;28: 583-589

|| 46octobre 15

Conduite à tenir chez un patient candidat à une immunothérapie

Champiat, Annals of Oncology 27: 559–574, 2016

Maladie AI?TSH, T4l, T3lHBV,HCV,HIVQuantiferon

Anamnèse,Suivi tests hépatiques, TSH

|| 47octobre 15

Prise en charge en fonction de la sévérité de la toxicité

|| 48octobre 15

Futur…

Virus oncolytiques Autres checkpoints inhibiteurs- Anti-OX40 - Anti-Lag3

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Principe du transfert adoptif avec lymphocytes tumoraux

Biopsie

Expansion

L’approche par transfert adoptif de TILs représente une sorte de court circuit dans le cycle de l’immunité tumorale

Les lymphocytes sont isolés directement de la tumeur

Ils ont donc déjà passé les autres étapes du cycle de l’immunité

Le but est de les potentialiser- Nombre, état

d’activation, …

|| 50octobre 15

Chimeric Antigen Receptor (CAR Tcell)

Récepteur synthétique qui dirige la spécificité des cellules T.

Contre un Ag spécifique (p.exCD19 présent sur tous les lymphocytes B mais peu sur d’autres cellules)

CAVE: nécessite la reproductibilité de la fabrication (manufacturing)- Gène transfère- Culture de celllule

Effet sec:- B-cell aplasia- Cytokine release syndrome- Neurotoxicité (œdème cérébral)

C.H. June, NEJM 2018; 379:64-73

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Le cycle de l’immunité anti-tumorale

Les «checkpoints inhibiteurs» - Les anti-CTLA4 - Les anti-PD1

Dans quels cancers l’immunothérapie a amené un changement de pratique- Mélanome- NSCLC, ccRCC, Cancer ORL, cancer vessie, cancer digestif (MSI high), lymphome de Hodgkin

Comment augmenter les chances de réponses : les biomarqueurs- PDL1 élevé augmente les chances de réponse, mais…- Instabilité microsatellite- TMB : pour quand en routine

Quelles toxicités faut-il redouter?- IRAE Tout organe peut être atteint seuil de suspicion élevé

Perspectives futures: TIL, CARS

octobre 15

Conclusions

|| 52octobre 15