LAL de l’adulte

Expérience du GRAALL

Nicolas Boissel

Hôpital Saint-Louis

Paris

Société Tunisienne d’Hématologie

Journées de Tozeur

2008

Acute Lymphoblastic Leukemia –

Progress in Children, Less in Adults

Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia –

30 Years' Experience

at St. Jude Children's Research Hospital

D. Hoelzer, 1994

G.K. Rivera, 1994

Incidence de la LAL

Hétérogénéité clinique

Chessells, Leukemia, 1998

Age at presentation

1-9 10-14 15-19 20-39 40+

(%) (%) (%) (%) (%)

Sexe 57 60 67 64 58

Liver not enlarged 34 44 65 72 75

Spleen not enlarged 39 37 46 59 75

Nodes not enlarged 21 31 44 53 71

WBC>100 G/L 11 20 18 19 12

Hb ≥ 10 g/dL 10 30 32 41 41

T-ALL 6 22 19 20 8

B-ALL 86 68 70 60 75

Hétérogénéité cytogénétique

Children Adult

(%) (%)

Hyperdiploidy >50 25 6

Hypodiploidy <45 1 4

TEL-AML1 t(12;21) 22 2

E2A-PBX1 t(1;19) 5 3

BCR-ABL t(9;22) 4 25

MLL rearrangements 11q23 6 7

Random 28 41

Pui, NEJM, 1998

Cortico/chimiosensibilité

In vitro Résistance : adulte > enfant

CTC > L-Aspa > AraC > DNR > VCR

Pas de différence pour LAL-T

Pas de différence entre LAL-T et LAL pré-B chez l’adulte

Styczynski, BJH, 2000

In vivo

0

5

10

15

20

25

<10 10-14 15-20 15-19 20-34 35-60

LAL-B

0

10

20

30

40

50

60

70

<10 10-14 15-20 15-19 20-34 35-60

LAL-T

% C

ort

icoR

GRAALL-03 FRALLE-93 GRAALL-03 FRALLE-93

LAL de l’adolescent

Age

(année)

Pts CR

(%)

EFS

(%)

France FRALLE 93 15-20 77 94 67

LALA 94 100 83 41

Holland DCOG 15-18 47 98 69

HOVON 44 91 34

UK ALL97 15-17 61 98 65

UKALLXII 67 94 49

Sweden NOPHO92 15-20 36 99 74

Adult ALL Group 23 90 39

USA CCG 16-20 197 90 63

CALGB 124 90 34

LAL de l’adolescent

FRALLE vs LALA

Boissel, JCO 2003

0

,2

,4

,6

,8

1

0 1 2 3 4 5 6

FRALLE-93

LALA-94 EF

S

years

P<0.0001

41 % (± 14)

67 % (± 13)

Comparaison des traitements

FRALLE vs LALA

Induction Prednisone: 1260 mg/m2 (FRALLE) vs 840 mg/m2 (LALA)

L- asparaginase: 6 x 10,000 UI/m2 (FRALLE) vs 0

Intensifications retardées (2 vs 0)

Dose / Intensité Doses cumulées

Délais de consolidation

19

4,340

180,000

24 mois

6

840

9,000

30 mois

LALA-94-SR FRALLE-93-C1

VCR / VDS (#)

Prednisone (mg/m2)

L-ASPA (UI/m2)

Comment progresser

chez l’adulte ?

Le « copier – coller » Dana Farber Cancer Institute (US)

CALGB/CCG : Intergroup trial C10403 (US)

PETHEMA (E)

Hôtel-Dieu (F)

L’ ̀inspiration ́ pédiatrique GRAALL-03 (F)

GMALL 07/2003 (D)

PETHEMA ALL-96

AJA 15-18 ans vs 19-30 ans

LAL de risque standard

(WBC ≤ 30 G/L, pas de t(9;22), de t(1;19), de 11q23)

Ribera, JCO 2008

Hôtel-Dieu / Paris :

FRALLE « intégral »

Haiat, EHA 2007

EORTC ALL HR-4

1998-2001

20

33 [18-56]

FRALLE 2000

2001-2006

20

23 [16-54]

N=

Age (années)

GRAALL-2003

L’approche « inspirée »

Approche pédiatrique

Préphase de corticoïdes

↑ doses cumulées :

PDN, VCR, and L-aspa

Consolidation renforcée

Intensification retardée

Entretien de 2 ans

Approche adulte

Séquence HyperC

Irradiation SNC

Greffe allogénique pour

les patients à haut-

risque

Introduction précoce du

G-CSF

GRAALL-2003

Facteurs de risque

Baseline factors Leucocytes ≥ 30 G/L (LAL-B)

SNC +

t(1;19) et/ou E2A-PBX1

t(4;11) et/ou MLL-AF4

Low hypodiploidy ou near triploidy

Poor early response CsR et/ou ChR

Absence de RC en 1 cure

MRD élevée à la rémission

Prophase, Induction Consolidation 1 & 2

Late intensification Consolidation 3

CNS irradiation Maintenance VCR-PDN (12 mo)

MTX-6MP (24 mo)

GRAALL-2003

Protocole

allogeneic SCT if high-risk

*

*

* *

* MRD 1, 2, 3, 4

PDN DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM

CMP-ASPA DXM VCR VP16

ASPA ASPA-6MP MTX

IT IT (2) IT

GCSF G-CSF GCSF GCSF

DNR-PDN-VCR HDAC HDMTX HDCPM

CMP-ASPA DXM VCR VP16

ASPA ASPA-6MP MTX

IT (1) IT

GCSF G-CSF GCSF GCSF

GRAALL-2003

Induction

Day 15 Day 8 Day 22

750 mg/sqm/d

Day 1

30 mg/sqm/d 50 mg/sqm/d

MTX-IT triple IT triple IT

Day -7

CsR : > 1 G/L PB blasts at Day 1

ChR : > 5% BM blasts at Day 8

CycloPh.

Vincristine

Daunorubicin

L-Aspa

Prednisone

6,000 IU/sqm/d

2 mg/d

HyperC sequence IIII 500 mg/sqm x 4

GRAALL-2003

Doses cumulées

PDN (mg) 840 7,260 4,340

VCR (mg) 6 22 19

L-ASPA (IU.103) 9 144 180

VP16 (mg) 0 450 1,200

CPM (g) 12.5 6 or 7* 0

Ara-C (g) 4,3 or12** 24 0.96

LALA-94 GRAALL-2003 FRALLE 93

* single dose or repeted bolus

** without or with intensive consolidation

GRAALL-2003

Résultats de l’induction

B-lineage

N= 149

T-lineage

N= 76

All

N= 225

CR / 1 course 131 73 204

CR / 2 courses 4 2 6

CR rate 135 (91%) 75 (99%) 210 (93.5%)

Refractory Disease 1 0 1

Induction death 13 (9%) 1 (1%) 14 (6%)

CsR 18% 38% 25%

ChR 41% 33% 39%

Huguet, JCO in press

GRAALL-2003

Résultats

0 6 12 18 24 30 36 42 48

months

Overall survival

0 6 12 18 24 30 36 42 48

months

LAL-T

LAL-B

Event-free survival

Huguet, JCO in press

OS à 42m : 60% (43-66) EFS à 42 mois

LAL-T 62% (50-72)

LAL-B 52% (42-59)

GMALL 07/2003

GB > 30.000 si LAL-B,

RC retardée (>3sem),

Pro-B , early-T, T mature

Ph1/BCR-ABL

t(4;11)/ALL1-AF4

SR :Risque standard SR

HR : Haut Risque HR≥1 facteur

VHR : Très Haut Risque = BCR-ABL

Induction

MR

D

HD-MTX

HD-ARAC

Conso 2

5 cycles SR Réinduction Entretien

Géno > Phéno > Auto HR

selon MRD

MR

D

Survie à 5 ans = 54% SR 64%, HR 52%, VHR 43%

<35 ans = 64%

CR = 89 % Phéno = Géno

Gökbuget, ASH2007

GRAALL vs LALA

Comparaison historique (1)

GRAALL

N= 214

LALA

N= 712

P

RC / 1 cure 194 550 <0.001

RC / 2 cures 6 75

RC (%) 200 (93%) 625 (88%) 0.02

Résistance (%) 1 (0.5%) 54 (8%) <0.001

Décès précoce (%) 13 (6%) 33 (5%) 0.37

GRAALL vs LALA

Comparaison historique (2)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 months

LALA-94

GRAALL-2003

Event-free survival

EFS à 42 mois, 57% (50-63) versus 33% (29-36); P<.001

GRAALL-2003

Impact de l’âge (1)

Meilleur cutoff = 45 years 172 patients ≤ 45 ans

53 patients de 46 à 60 ans

Patients > 45 ans : Moins bonne compliance au protocole

Taux de décès lié au treitement plus élevé

Risque de rechute identique

GRAALL-2003

Impact de l’âge (2)

15-45 ans 46-60 ans P

Patients (N) 172 53 -

Taux de RC 95% 87% .05

DC en induction 4% 13% .02

IC de DC toxique (42 m)* 5% 23% <.001

IC de DC en RC (42 m) 5% 22% <.001

IC de rechute (42 m) 32% 30% .97

* Risque compétitif = greffe allogénique

GRAALL vs LALA

Résultats par âge

0 6 12 18 24 30 36 42 48

months

age = 15-45 years/trial = LALA-94 age = 15-45 years/trial = GRAALL-2003 age = 46-55 years/trial = LALA-94 age = 46-55 years/trial = GRAALL-2003

Event-free survival

GRAALL-2003

Résultats par risque

0 6 12 18 24 30 36 42 48 months

Standard risk

High Risk

Disease-free survival (censure à l’allogreffe)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 months

No donor

n=58

Donor

n=74

Disease-free survival High Risk

P=.05 P=.43

Impact de la MRD IgH/TcR

à la rémission

Beldjord, ASH 2006

127 CR patients (82 BCP-ALL and 45 T-ALL)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 months

mrd = less than 10E-3

mrd = 10E-3 or more

Cumulative incidence of relapse

0 6 12 18 24 30 36 42 48 months

DONOR = 0

DONOR = 1

Disease-free survival in poor MRD responders

Conclusions du GRAALL-03

L’approche “pédiatrique” du GRAALL a permis une

amélioration des résultats par rapport au protocole

LALA-94.

Les résultats sont meilleurs chez les patients les

plus jeunes (≤ 45 ans) en raison d’une meilleure

tolérance.

Adaptation des doses/protocoles, amélioration

des soins de support ?

Quelle place pour la greffe allogénique …?

Meilleur critère = MRD post-induction ?

Et les adolescents ?

GRAALL-03 vs FRALLE-2000

LAL-B

0

,2

,4

,6

,8

1

0 1 2 3 4

FRALLE-2000

GRAALL-2003

Event-free survival

years

p=0.001

3-y 88 % (± 9)

3-y 66 % (± 13)

GRAALL-03 vs FRALLE-2000

LAL-T

0

,2

,4

,6

,8

1

0 1 2 3 4

FRALLE-2000

GRAALL-03

Event-free survival

years

p=0.61

3-y 63 % (± 24)

3-y 75 % (± 17)

GRAALL-2005

LAL Ph1 neg, 18-60y

Deux randomisations

Séquence HyperC (induction/intensfication)

Tous les patients (LAL-B/T)

Bon et mauvais répondeurs précoces

Rituximab, toutes les phases du traitement

LAL-B CD20+

303 patients randomisés (octobre 2008)

Remerciements Centres investigateurs du GRAALL

(France, Belgique, Suisse)

Services cliniques

V. Lhéritier

F. Huguet, A. Buzyn, Y. Chalandon,

A. Delannoy, JP. Vernant,

N. Ifrah, H. Dombret

Laboratoires d’Hématologie

K. Beldjord, JM. Cayuela, H. Cavé,

N. Grardel, M. Bakkus, B. Schäfer,

E. Macintyre

R. Garand, MC. Béné

*

Induction

Consolidation

Further Tx in non-

transplanted patients

HyperCVAD-1

IM 800 D1-14

Randomization at Day 1

AFR07

IM 800 D1-28

HyperCVAD-2

IM 800 D1-14

*

No HCR :

off study

HyperCVAD-3/4/5/6/7/8

IM 600 D1-14

•Donor MR or MU (55y or less)

•Other, but MRD-2 <10-4

6MP-MTX

IM 600 D1-14

6MP-MTX

IM 600 D1-14

PBSC collection if Auto

HyperCVAD-maintenance/9/10

IM 600/d

13 months

Interphase

Transplant SCT

*

*

* : MRD

GRAAPH 02/2005 Design