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Revue du Rhumatisme 77 (2010) S23-S31
Correspondance.
Adresse e-mail : [email protected] (Charles Masson)
© 2010 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
L’anémie de la polyarthrite rhumatoïde
Charles Masson
Service de Rhumatologie, CHU d’Angers, Pôle OstéoArticulaire, 4, Rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France.
Mots clés :
Anémie rhumatoïde
Transferrine
Récepteur de la transferrine
Ferritine
Hepcidine
Interleukine-6
Erythropoïétine
R É S U M É
L’anémie rhumatoïde est un exemple typique de l’anémie des maladies chroniques. Elle s’oppose aux
autres anémies, dont les anémies ferriprives ou iatrogènes. Le profi l hématologique est donné : anémie
normochrome, normocytaire, ou moins souvent microcytaire, arégénérative avec thrombocytose,
transferrinémie normale ou diminuée, coeffi cient de saturation de la transferrine abaissé, ferritinémie
normale ou élevée, taux du récepteur soluble de la transferrine (RsTf) non augmenté (contrairement à
l’anémie par carence martiale), rapport RsTf/logarithme de la ferritine < 1. La prévalence et les conséquences
de l’anémie rhumatoïde sont analysées à partir de la littérature. Le métabolisme du fer, absorption,
diffusion, stockage, utilisation médullaire est décrit via les paramètres transferrine, ferritine, et aussi
hepcidine. L’hepcidine a désormais un rôle clé reconnu en lien avec la cytokine interleukine-6 (IL-6) dans
l’anémie rhumatoïde. L’hepcidine, hormone hyposidérémiante, régule le transport transmembranaire
du fer. Elle empêche sa sortie des entérocytes, macrophages et hépatocytes. L’hepcidine inhibe ainsi
l’absorption intestinale du fer et la libération du fer stocké par les macrophages ou les hépatocytes.
Son action passe par une liaison avec la ferroportine, protéine exportatrice du fer. L’expression de
l’hepcidine dans le foie est dépendante d’une protéine appelée hemojuvéline. L’infl ammation provoque
une synthèse accrue d’hepcidine sous l’infl uence de l’IL-6, alors que la carence en fer ou toute situation
stimulant l’érythropoïèse (hypoxie, saignements, hémolyse, dysérythropoïèse) entraîne une répression
de sa synthèse. Le lien de cause à effet entre la synthèse d’IL-6 et l’installation de l’anémie des maladies
chroniques est précisé à partir de données cancérologiques, et après administration d’IL-6 recombinante
humaine. L’IL-6 entraîne une diminution de la proportion de cellules érythroïdes nucléés dans la moelle
osseuse et une hyposidérémie, corrigée par le traitement par un anti-IL-6. La transcription du gène de
l’hepcidine en particulier dans les hépatocytes est stimulée sous l’action de l’IL-6. Quand des hépatocytes
humains sont exposés à un panel de cytokines, l’IL-6 induit la synthèse d’ARN messager de l’hepcidine,
mais pas le TNFalpha ou l’IL-1. Les travaux récents sur les variations de l’hepcidine au cours de la PR sont
présentés. Le contrôle de l’activité systémique de la PR est le meilleur traitement de l’anémie rhumatoïde.
Les places du traitement martial (per os, intraveineux), de l’érythropoïétine sont analysées. La voie de
l’inhibition de l’IL-6 est en première ligne compte tenu des interactions en cascade IL-6, hepcidine, anémie.
© 2010 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
1. Introduction
L’anémie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) que l’on peut appe-
ler anémie rhumatoïde est un exemple de l’anémie infl ammatoire ou
anémie des maladies chroniques (Tableau 1) [1-3]. Sa fréquence en
l’absence d’un traitement effi cace est grande. Différents mécanismes
la provoquent : réduction de la durée de vie des hématies, réponse
érythroblastique médullaire insuffi sante en réaction à l’anémie ou
même diminution de l’érythropoïèse, anomalies du métabolisme du
fer [1-6]. Un dénominateur commun dans sa genèse est la consé-
quence du syndrome infl ammatoire avec la mise en jeu de cytokines
pro-infl ammatoire en particulier le TNFalpha, l’interferon-gamma
(IFN-gamma), l’interleukine-1 (IL-1) et avec en emphase l’interleu-
kine-6 (IL-6) compte tenu de son impact privilégié sur la synthèse
de l’hepcidine, hormone hyposidérémiante ayant un rôle clé dans
l’homéostasie du fer en période d’agression [6]. L’infl uence génétique
d’un polymorphisme des gènes TNFRSF1A et TNFRSF1B pourrait
avoir une implication dans l’expression de l’anémie rhumatoïde [7].
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L’anémie rhumatoïde est l’anémie la plus fréquente au cours
de la PR. Mais chez un patient souffrant d’une PR en fonction
des périodes de la maladie, des différents traitements, d’autres
anémies sont en cause. En premier lieu, une anémie ferriprive par
malabsorption ou plus souvent perte excessive du fer (Tableau 2).
Mais aussi les autres types d’anémie : anémie par carence en folates
(compensée habituellement chez les patients recevant l’antifolate
méthotrexate) ou vitamine B12 (association rare avec une anémie
de Biermer), anémie hémolytique, anémie des syndromes myé-
lodysplasiques, et anémie iatrogène provoquée en particulier par
le méthotrexate, la salazopyrine, le lefl unomide de mécanismes
divers [8-13].
2. Diagnostic de l’anémie rhumatoïde (Tableau 3) [1,3]
L’anémie selon la défi nition de l’organisation mondiale de la
santé (OMS) est un taux d’hémoglobine (Hg) en g/100 ml inférieur
à 12 chez la femme, et inférieur à 13 chez l’homme.
2.1. NFS, transferrinemie, ferritinémie
L’anémie rhumatoïde est en règle générale légère à modérée,
normochrome normocytaire, ou moins souvent microcytaire, et
arégénérative (absence d’augmentation du taux de réticulocytes
sanguins). Une thrombocytose accompagne assez souvent l’anémie
rhumatoïde mais elle est possible aussi au cours d’une anémie par
carence martiale [14].
Le taux de transferrine sérique est normal ou diminué. Le
coeffi cient de saturation de la transferrine (CST) calculé après
détermination de la sidérémie et du taux de transferrine est abaissé.
La ferritinémie est en taux normal ou élevé. Une valeur de
ferritinémie en dessous de 16 ng/ml (ou 12 ng/ml) défi nit une
carence absolue en fer [15]. Mais au cours de la PR, ce seuil peut
être majoré à cause de l’infl ammation qui majore la ferritinémie [3].
2.2. Le récepteur soluble de la transferrine (RsTf)
Le taux du RsTf [16] non infl uencé par l’infl ammation n’est pas
augmenté dans l’anémie rhumatoïde, contrairement à l’anémie par
carence martiale. Siebert et al. [17] ont retrouvé dans la PR une
élévation du taux médian du RsTf au cours des anémies par carence
martiale par rapport à celui des anémies des maladies chroniques.
Mais ces auteurs soulignent la diffi culté d’interprétation d’une
valeur pour un patient donné compte tenu des chevauchements
dans les résultats.
2.3. Le rapport RsTf/logarithme de la ferritine
Le rapport RsTf/log de la ferritine en dessous de 1 est en faveur
d’une anémie infl ammatoire, supérieure à 2 en faveur de la carence
martiale ou de l’association des deux types d’anémie. Suominen et
al. [18] ont étudié 30 patients PR avec anémie et un statut martial
défi ni par la quantifi cation du fer sur biopsie médullaire. Une
supplémentation martiale a été donnée à 18 patients défi citaires
en fer de façon modérée ou importante. Les valeurs du taux de RsTf,
du taux de ferritine et l’index RsTf/log de la ferritine ont permis
de classer les patients dans les deux groupes anémie des maladies
chroniques et anémie ferriprive.
Tableau 1
Étiologies des anémies des maladies chroniques en dehors de l’anémie
rhumatoïde.
1 Infections aiguës, subaiguës et chroniques.
2 Cancers : en particulier cancer du rein, cancer du pancréas.
3 Hémopathies : lymphomes hodgkiniens, non hodgkiniens,
myélome. Maladie de Waldenström.
4 Insuffi sance rénale chronique, sujets hémodialysés.
5 Maladies infl ammatoires chroniques intestinales.
6 Maladies systémiques autres que la PR, en particulier : lupus
érythémateux dissémine, vascularites, maladie de Still de l’adulte.
Tableau 2
Étiologies des anémies par carence en fer.
1 Causes médicamenteuses : AINS, anti-agrégants plaquettaires.
Œsophagite, ulcus gastrique ou duodénal, lésions intestinales.
2 Causes gynécologiques : menstruations, fi brome, cancer de
l’utérus.
3 Causes digestives tumorales, infl ammatoires, systémiques :
œsophage, estomac, duodénum, intestin grêle, côlon, rectum.
4 Malabsorptions digestives, maladie cœliaque.
5 Causes néphrologiques.
6 Cas particuliers :
- Hémosidérose (association PR hémosidérose, très rare) ;
- Syndrome de Heyde (angiodysplasie, sténose aortique,
anomalies acquises du facteur Willebrandt) ;
- Maladie de Rendu-Osler ;
- Pathomimie (syndrome de Lasthenie de Ferjol de Jean Bernard
non décrit dans la PR).
Devant une carence martiale sans cause évidente, la fi broscopie œsogastroduodénale
et la coloscopie permettent d’identifi er une lésion digestive dans plus de la moitié des
cas. La répétition des deux examens dans les cas négatifs redresse le diagnostic dans
6 % des cas [8].
En cas de suspicion d’une tumeur ou d’une autre lésion de l’intestin grêle, se posent
les indications de l’entéroscanner, puis de la vidéocapsule endoscopique (si absence de
sténose), et enfi n de l’entéroscopie possiblement peropératoire après entérotomie [8].
Tableau 3
Marqueurs sanguins martiaux au cours de l’anémie rhumatoïde, l’anémie par carence martiale, ou l’association des deux.
Biomarqueurs Anémie rhumatoïde Carence martiale Les deux
Fer sérique diminué diminué diminué
Transferrinémie normale ou diminuée normale haute ou augmentée normale ou diminuée
Saturation de la transferrine diminuée diminuée diminuée
Ferritinémie normale ou augmentée diminuée normale ou diminuée
Taux sanguin du récepteur soluble de la transferrine normal augmenté normal ou augmenté
Un pourcentage d’érythrocytes hypochromes supérieur à 6 ou 10 %, un contenu en hémoglobine des réticulocytes en dessous de 28 microgrammmes, un dosage augmenté des
protoporphyrines à zinc (précurseurs de l’hème incorporant du zinc en l’absence de fer) sont des éléments en faveur d’une carence martiale [23].
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2.4. Le fer médullaire
La coloration martiale de Perls médullaire est réalisée en situa-
tions cliniques particulières ou en protocole de recherche avec l’accord
du patient. Le fer coloré en bleu-vert est celui de l’hémosidérine, des
mitochondries, et des granules de Pappenheimer (pas la ferritine
ni l’hémoglobine). Le fer macrophagique médullaire est normal ou
augmenté lors de l’anémie rhumatoïde (absent dans les macrophages
et les érythroblastes en cas de carence martiale). La présence de
sidéroblastes (érythroblastes avec du fer), certains en couronne,
oriente vers une anémie sidéroblastique primitive ou secondaire.
3. Prévalence et conséquence de l’anémie dans la PR
3.1. Analyse de la littérature de Wilson et al. [4]
L’anémie rhumatoïde a fait l’objet d’une analyse par Wilson et
al. [4] assez exhaustive intéressant la littérature anglaise de 1966 à
2001, puis jusqu’en 2003 c’est-à-dire avant l’ère des biothérapies.
Ils n’ont pu identifi er que 10 articles. Une anémie avec un taux d’Hg
inférieur à 8 g pour 100 ml a été retrouvée chez 4,5 % des patients
au moment d’une arthroplastie. Une anémie modérée (défi nition
variable) a été retrouvée chez 33,3 % à 59,1 %, en mettant la limite
supérieure à 14 g ou 12 g et la limite inférieure à 9,5 g ou 10 g. Dans
deux études, des limites supérieures ont été défi nies selon le sexe,
13 g pour les hommes, 11,5 g pour les femmes avec une prévalence
de l’anémie pour ces deux études respectivement de 27,0 % et 26,7 %
chez les hommes et les femmes, et 33 % et 41 % [4].
3.2. Expérience de Nikolaisen et al. [19]
Ces auteurs ont retrouvé une anémie dans 25 % des cas de PR
durant la première année d’évolution dans une série de 111 patients
ayant une polyarthrite récente suivie six ans. Le taux d’Hg était
corrélé inversement à celui de l’érythropoïétine en analyse uni-
variée. Mais en analyse multivariée seule la valeur de la vitesse de
sédimentation des hématies (VS) et le taux d’IL-6 sont apparus des
facteurs indépendants de prédiction du taux d’Hg.
3.3. Expérience ERAS [5]
Dans la cohorte multicentrique ERAS « Early RA Study » initiée
en 1986 dans 9 hôpitaux de différentes régions du Royaume-Uni
(1 429 patients, PR de moins de deux ans d’évolution à l’inclusion,
sans traitement de fond, suivi médian 9 ans, âge médian 55 ans, 66 %
de femmes, 26 % de formes érosives), le pourcentage d’anémie dans
la PR avec un taux d’Hg au moins une fois en dessous de 10 g/100
ml pour un recul de 10 ans a été constaté chez 230 patients soit
16 % des cas (versus 32 % de cas avec nodules, 10 % avec syndrome
sec, 5 % avec atteinte pulmonaire). Le pourcentage d’anémie ainsi
défi nie dans cette série a été de 5 % la première année, puis 11 %,
13 %, 16 % les années respectivement 3, 5, et 7 et 7 % à 10 ans.
3.4. Expérience de Wolfe et Michaud [20]
Ces auteurs ont retrouvé une anémie dans la PR dans 31,5 % des
cas de leur banque de données sur 2 120 patients, 26 221 analyses
biologiques, en prenant les valeurs de référence de l’OMS (30,4 %
chez les hommes, 32,0 % chez les femmes). Ce pourcentage est trois
fois plus fréquent que celui constaté dans leur population contrôle
de 7 124 patients sans rhumatismes infl ammatoires. Un taux d’Hg
en dessous de 10 g/100 ml a été retrouvé dans 3,4 % des cas, en
dessous de 11 g/100 ml dans 11,1 % des cas. Les auteurs ont retrouvé
le lien statistique avec l’élévation de la C-Réactive Protéine (CRP) et
de la VS. Une valeur plus grande de l’indice du Health Assessement
Questionnaire (HAQ) (un handicap plus élevé) a été corrélée avec
un taux d’Hg plus faible au temps basal. Une augmentation du taux
d’Hg d’au moins 1 g à la 22e semaine a été retrouvée corrélée de
façon indépendante à l’amélioration du HAQ.
3.5. Conséquences de l’anémie rhumatoïde
L’anémie en elle-même s’est révélée un facteur indépendant
intervenant dans le handicap fonctionnel au cours de la PR à partir
d’une analyse de 2 495 patients issus de trois essais cliniques ayant
intéressé l’infl iximab, le méthotrexate, avec réalisation de l’indice
HAQ au temps initial chez 2 471 patients puis au bout de 22 semaines
chez 2 458 patients [21]. L’anémie selon les critères OMS était
présente chez 37 % des patients, 39 % des femmes, 32 % des hommes.
Selon Furst et al. [22], l’anémie de la PR est associée à la sévérité
de la maladie et la présence de certaines comorbidités d’après
les données du registre CORRONA d’octobre 2001 à février 2007,
comportant 10 397 patients PR, avec 16,7 % de patients ayant une
anémie (défi nition OMS).
4. Le fer [6,8,16-18,23,24,27]
4.1. Le fer ubiquitaire, rare, indispensable, dangereux
La teneur en fer (métal le plus abondant sur la terre) d’un
organisme humain adulte est de l’ordre de 4 à 5 grammes, avec un
recyclage continuel entre les sites d’absorption digestive (duodé-
num), d’utilisation (moelle osseuse) et de stockage (foie, rate), ainsi
qu’entre les différents compartiments intracellulaires.
Le fer est stocké sous forme soluble dans la ferritine et
« sé questré » sous forme insoluble en intracellulaire dans la lacto-
ferrine et l’hémosidérine. L’organisme humain ne possède pas de
moyen pour éliminer le fer absorbé en excès.
Le fer est un facteur essentiel à la croissance d’agents infectieux.
Le basculement de la voie métabolique du fer vers une situation
intracellulaire aux dépens de la concentration plasmatique est
interprété comme un moyen de défense de l’organisme contre
certains agents infectieux ayant besoin de fer pour se développer,
mais cela au prix de la constitution d’une anémie des maladies
chroniques, le fer étant moins disponible pour le renouvellement
quotidien physiologique de 200 milliards d’hématies.
Lors de la réponse de phase aiguë, qui dans la PR est souvent
présente sur un mode chronique, les cytokines pro-infl ammatoires
modifi ent le métabolisme du fer, en particulier le fer plasmatique,
la synthèse de transferrine, la synthèse de ferritine, la synthèse
d’hepcidine.
4.2. Cycle
Une part importante du fer est associée à l’Hg des hématies
circulantes (environ 2,5 grammes).
S26 C. Masson / Revue du Rhumatisme 77 (2010) S23-S31
Les pertes obligatoires de fer liées à la desquamation des
cellules épithéliales (intestin, peau) (1 à 2 mg/j) sont compensées
par l’absorption intestinale du fer alimentaire environ 1 à 2 mg sur
des apports en moyenne de 13-18 mg/j, assurée par les entérocytes
matures au sommet de la villosité duodénale.
Le processus permanent de phagocytose et de catabolisme des
hématies sénescentes par les macrophages (érythrophagocytose)
recycle à partir du fer héminique environ 25 à 30 mg de fer par
jour, correspondant aux besoins en fer de l’érythropoïèse. Le fer
capté par les érythroblastes médullaires pour la synthèse d’Hg est
en effet en moyenne de 28 mg par jour. Le fer libéré ou capté par
les cellules des tissus de réserve est de l’ordre de 5 mg par jour.
5. Rôle de la transferrine
5.1. Structure
La transferrine (bêta1 globuline appelée initialement sidéro-
phyline) est une glycoprotéine plasmatique synthétisée par le foie,
d’un poids moléculaire d’environ 80 000 daltons (75 000 à 80 000),
avec une seule chaîne protéique de 679 acides aminés, deux
domaines de fi xation du fer trivalent, deux chaînes glycaniques,
une demi-vie de 8 jours. La transferrine est ainsi monoferrique (un
atome de fer sur le domaine N ou C terminal de la transferrine) ou
differique (deux atomes de fer fi xés) ou sans fer (apotransferrine).
Son taux habituel chez l’adulte est de 1,8 à 3,2 g/l. Sa synthèse
(16 mg/kg/j) est surtout hépatique, et dans les macrophages, les
organes lymphoïdes, accessoirement les lymphocytes.
La fi xation du fer sur la transferrine plasmatique nécessite
son oxydation préalable en fer trivalent, étape catalysée par
l’héphaestine, protéine ayant 50 % d’identité avec la céruloplasmine
(oxydases cuivre-dépendantes).
5.2. Capacité totale de fi xation du fer
La capacité totale de fi xation de la transferrine en micromoles
par litre est son taux en g/l multiplié par 25 compte tenu du facteur
de conversion micromoles en moles (106), de la masse moléculaire
de la transferrine, et du nombre égal à deux des atomes de fer
qu’elle peut transporter par molécule. La valeur de la capacité totale
de fi xation de la transferrine est de 45 à 80 micromoles/l. Elle est
dépassée en cas de cytolyse massive, le fer sérique devenant alors
supérieur à la capacité de la transferrine.
5.3. CST (Coeffi cient de Saturation de la Transferrine)
Le CST en pourcentage est par définition la sidérémie en
micromoles par litre sur la capacité de fi xation de la transferrine
également en micromoles par litre. La valeur usuelle du CST chez
l’homme est de 20 à 40 % ; chez la femme 15-35 %. Au-delà de
45 %, une recherche de surcharge en fer est nécessaire. Le CST est
abaissé à la fois en cas de carence martiale et d’anémie des maladies
chroniques. La sidérémie a un taux variable pendant le nycthémère,
contrairement à la transferrine. Sa valeur est diminuée à la fois en
cas de carence et d’anémie des maladies chroniques. Elle diminue
au cours des règles. Son intérêt est de permettre le calcul du CST.
Son dosage est fait à jeun avec un arrêt du traitement martial 24-48
heures avant (8 jours si transfusion ou fer intraveineux).
5.4. Variations de la transferrine
La transferrine diminue en cas d’infl ammation. Au cours des
carences en fer, la sidérémie est maintenue constante aux dépens
des réserves échangeables, puis la synthèse de transferrine aug-
mente dans un deuxième temps, et ultérieurement la sidérémie
diminue avec apparition de l’anémie hypochrome. Elle augmente
au cours des carences martiales.
Le taux de transferrine – en dehors de la carence en fer -
augmente sous l’effet d’une imprégnation oestrogénique, par
exemple lors de la grossesse, sous traitement de la ménopause, ou
anti conceptionnel (moins sous pilule mini-dosée), ou encore sous
l’effet de diurétiques thiazidiques, ou lors d’un hypogonadisme
masculin sévère.
Le taux de transferrine – en dehors des maladies infl ammatoires
comme la PR – diminue lors de cancers, infections, dénutrition,
fuites protéiques, prises d’androgènes, parfois au cours d’une
hémochromatose.
6. Le récepteur membranaire de la transferrine
[6,17,18,28,29]
6.1. Le récepteur membranaire
Le récepteur de la transferrine est une glycoprotéine trans-
membranaire de 760 acides aminés, avec deux monomères liés
avec deux ponts disulfure formant une molécule de 190 000
daltons. Toutes les cellules sauf les hématies matures expriment
le récepteur de la transferrine à leur surface, mais 80 % sont sur les
précurseurs érythroblastiques médullaires chez l’adulte. Le défi cit
en fer induit une augmentation rapide de la synthèse du récepteur
de la transferrine.
6.2. Le RsTf
Le RsTf est une forme monomérique du récepteur cellulaire de
la transferrine. Il est un refl et du compartiment du fer fonction-
nel : un bio-marqueur de l’activité érythropoïétique et du défi cit
tissulaire en fer. Sa concentration plasmatique est proportionnelle
à la quantité de récepteurs présents en surface des cellules héma-
topoïétiques. Elle augmente proportionnellement à l’intensité
du défi cit martial. Le RsTf n’est pas infl uencé par un syndrome
infl ammatoire.
6.3. Fonction médullaire
Le fer hématopoïétique médullaire provenant des macrophages
médullaires est transféré aux érythroblastes par l’intermédiaire de
leurs récepteurs membranaires de la transferrine. Seul le fer lié à
la transferrine est fi xable sur les érythroblastes.
Les précurseurs érythropoïétiques de la moelle osseuse acquiè-
rent leur fer sous forme de complexes fer-transferrine, avec à leur
surface un très grand nombre de récepteurs à la transferrine.
Après son export dans le cytosol, la majorité du fer de
l’érythroblaste est adressé à la mitochondrie et incorporé dans la
protoporphyrine IX pour former la molécule d’hème, qui ensuite
est exportée vers le cytosol pour être associée aux chaînes de
globine.
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7. Ferritine [24,30]
7.1. Structure
La ferritine est une glycoprotéine macromoléculaire principa-
lement intracellulaire ubiquitaire et hautement conservée dans
l’évolution des espèces. Elle fait partie des alpha2 globulines, a un
poids moléculaire de 450KDa. Elle est constituée de 24 sous-unités,
de type H (« heart type ») ou L (Liver type) donnant par différentes
combinaisons de nombreuses isoferritines. Le pourcentage phy-
siologique de ferritine glycosylée (à demi-vie plus longue que la
ferritine non glycosylée) est de 60-80 %.
L’apoferritine donne accès à une cavité centrale renfermant
un noyau métallique d’atomes de fer sous forme de microcristaux
d’hydroxyphosphate ferrique. Et la ferritine peut stocker jusqu’à
4 500 atomes de fer par molécule.
7.2. Fonction
La ferritine, forme de réserve échangeable du fer, apparaît
comme une molécule clé limitant l’extension du stress pro-oxydant
lié au fer dans des situations physiologiques et pathologiques. Le fer
lié à la ferritine n’est pas toxique. La ferritine plasmatique (d’ori-
gine mal connue) est assez pauvre en fer, proche de l’isoferritine
hépatosplénique, a une faible demi-vie, et rapidement captée par le
foie mais elle refl ète le compartiment du fer de réserve. La quantité
de ferritine dans les cellules est régulée par le pool de fer libre. La
ferritine non glycosylée provient des cellules parenchymateuses.
Son élévation traduit une lyse cellulaire.
7.3. Aspects quantitatifs
La quantité totale de ferritine est de 1 gramme chez l’homme, 0,4 g
chez la femme. La ferritinémie chez l’homme est de 30-300 micro-
grammes/l, chez la femme 20-200 microgrammes/l. La ferritine intra-
cellulaire assure une réserve de fer de l’ordre de 0,5 g rapidement
échangeable. Un arrêt du traitement martial de quelques jours est
souhaité avant le dosage de la ferritinémie. Une valeur de ferritinémie
en dessous de 12-16 ng/l comme indiquée précédemment est patho-
gnomonique d’une carence en fer. La normalisation de la ferritinémie
survient toujours après la correction de l’éventuelle anémie.
8. Le rôle clé de l’hepcidine en lien avec l’IL-6
dans l’anémie rhumatoïde
8.1. Caractéristiques de l’hepcidine [24,31,32]
L’hepcidine est un peptide circulant jouant un rôle majeur dans
l’homéostasie du fer. Car elle représente le lien entre le métabolisme
du fer et l’infl ammation. Elle peut être considérée comme une
protéine de phase aiguë de type II [33].
Son précurseur est un pré-pro-peptide de 84 acides aminés,
la prohepcidine. Sous l’action d’enzymes de la famille des furines,
la prohepcidine libère l’hepcidine, peptide mature ne comportant
plus que 20 à 25 acides aminés, avec huit cystéines formant quatre
ponts di-sulfure, expliquant sa structure très repliée. La synthèse de
l’hepcidine se fait dans le foie, mais aussi dans des macrophages, des
cellules rénales, des adipocytes. Elle est éliminée par voie urinaire.
L’hepcidine est une hormone hyposidérémiante par son action
de régulation du transport transmembranaire du fer (« gatekeeper »).
Elle réduit la quantité de fer dans la circulation en empêchant sa
sortie des cellules, en particulier les entérocytes, les macrophages,
les hépatocytes. Ainsi l’hepcidine d’un côté inhibe l’absorption
intestinale du fer et d’un autre côté inhibe la libération du fer stocké
par les macrophages ou les hépatocytes [15].
Son action passe par une liaison avec la ferroportine, protéine
exportatrice du fer sous forme ferrique en dehors des cellules.
La ferroportine est exprimée au pôle basolatéral des entérocytes.
L’hepcidine provoque l’internalisation, l’ubiquitination, et la dégra-
dation dans les lysosomes de la ferroportine.
L’expression de l’hepcidine dans le foie est dépendante d’une
protéine appelée hemojuvéline appartenant à la famille des « repul-
sive guidance molecules ». L’hémojuvénile est un co-récepteur des
«bone morphogenic proteins» et elle active la transcription du gène
hepcidine par une voie Smad4 dépendante. L’hémojuvénile est
nécessaire à l’expression basale d’hepcidine.
La carence en fer ou toute situation stimulant l’érythropoïèse
(hypoxie, saignements, hémolyse, dysérythropoïèse) entraîne une
répression de la synthèse d’hepcidine. Par contre au cours des états
infl ammatoires, il existe une synthèse accrue d’hepcidine, en lien
avec l’IL-6.
8.2. Interleukine-6 et anémie [15,19, 34-37]
L’IL-6, polypeptide de 21kDa comportant 212 acides aminés
constituant quatre chaînes alpha est une cytokine pro-infl amma-
toire pléïotrope produite par de nombreux types cellulaires. Son
lien avec l’installation de l’anémie des maladies chroniques est fort.
L’anémie des maladies chroniques des patientes ayant un cancer
de l’ovaire à un stade avancé est d’autant plus importante que le
taux sérique d’IL-6 est élevé. Ce dernier est avec le stade du cancer
l’élément prédictif du degré de l’anémie des maladies chroniques
liée au cancer de l’ovaire.
L’administration en essai thérapeutique d’IL-6 recombinante
humaine s’est accompagnée de deux sortes d’anémie. Une première
d’installation rapide, dose dépendante, réversible à l’arrêt du
traitement, liée à une augmentation du volume plasmatique. Et
une seconde d’apparition plus lente en quelques semaines liée à
un mécanisme de la régulation du fer, avec sous l’effet de l’IL-6 une
diminution rapide de la sidérémie, par mobilisation du fer lié à la
transferrine sur les récepteurs de la transferrine des hépatocytes.
L’IL-6 provoque en 24 à 48 heures une diminution de la synthèse
de la transferrine, avec à l’inverse une augmentation de la synthèse
de ferritine, alors que la sidérémie chute en moins de 12 heures,
comme la CRP.
L’IL-6 provoque dans des modèles animaux de primates non
humains une diminution de la proportion de cellules érythroïdes
nucléées dans la moelle osseuse, et une hyposidérémie, corrigée
par le traitement par un anti-IL-6.
8.3. Interleukine-6 et hepcidine [6,15,33,35]
La transcription du gène de l’hepcidine en particulier dans les
hépatocytes est stimulée au cours des états infl ammatoires sous
l’action de l’IL-6, cytokine responsable de cette activation. L’IL-6
augmente rapidement la synthèse d’hepcidine. Quand des hépa-
tocytes humains sont exposés à un panel de cytokines, seule l’IL-6
S28 C. Masson / Revue du Rhumatisme 77 (2010) S23-S31
induit la synthèse d’ARN messager de l’hepcidine. Le TNFalpha,
l’IL-1 ne provoquent pas cette synthèse hépatique de l’hepcidine.
In vitro, la stimulation par l’IL-6 de cellules d’hépatomes
humains induit la production d’hepcidine.
Chez la souris sauvage, la stimulation par la turpentine de
la réponse infl ammatoire résulte en une augmentation marquée
de l’expression d’hepcidine hépatique accompagnée par une
hyposidérémie, tandis que chez les souris knock-out pour l’IL-6,
les taux d’hepcidine sont en dessous de la normale et la sidérémie
augmente.
La perfusion d’IL-6 provoque une augmentation de 7,5 fois la
sécrétion d’hepcidine chez le sujet sain volontaire. L’augmentation
de l’excrétion urinaire d’hepcidine lors de telles perfusions
d’IL-6 est précoce dès la troisième heure, avec installation d’une
hyposidérémie.
8.4. Hepcidine et PR
Koca et al. [38] ont étudié le taux de pro-hepcidine dans la PR
chez 72 patients versus 33 contrôles et 28 lupus érythémateux dis-
séminé (LED). Le taux de pro-hepcidine est apparu plus élevé dans
la PR que chez les contrôles ou dans le LED. Avec une corrélation
avec l’IL-6, le TNFalpha, le taux de ferritinémie et des variations
très importantes d’un patient à l’autre.
Jayaranee et al. [39] ont montré chez 30 PR, 30 patients avec
anémie par carence martiale isolée et 20 sujets sains un taux de
pro-hepcidine plus faible chez les patients en carence martiale que
chez les patients PR non en carence martiale et les sujets contrôles,
avec un taux de RsTf plus élevé dans le groupe carence martiale.
Demirag et al. [40] ont mis en évidence une valeur plus élevée
du taux sérique d’hepcidine dans la PR chez les patients avec anémie
des maladies chroniques versus ceux avec anémie ferriprive ou
bien des sujets témoins contrôles sains. Avec une corrélation selon
l’activité de la PR, et une corrélation inverse avec le taux d’Hg.
L’anémie dans l’arthrite à collagène dans un modèle de primate
non humain s’est révélée corrélée au taux sérique d’Il-6 (lui-même
corrélé au taux sérique de CRP) mais pas avec celui du TNF alpha
[41], avec élément important correction sous un inhibiteur de l’IL-6,
le tocilizumab par une action sur l’hepcidine [42].
Les taux d’hepcidine sérique ou urinaire pourront-ils permettre
une distinction facile entre l’anémie rhumatoïde et l’anémie par
carence martiale et guider les traitements ?
9. Erythropoïèse et anémie rhumatoïde [1,43]
L’impact des cytokines sur l’érythropoïèse se fait à trois
niveaux : une production insuffi sante d’érythropoïétine, un défi cit
en fer disponible pour l’érythropoïèse, une toxicité directe sur les
phases précoces de l’érythropoïèse,
9.1. L’érythropoïèse
Le TNF-alpha et l’IFN-gamma inhibent la formation des colonies
érythroïdes in vitro. La prolifération des « burst forming unit-
erythroid » (BFU-E) et des « colony forming unit-erythroid » (CFU-E)
est inhibée par le système Fas/Fas-Ligand. Les cellules érythroïdes
immatures expriment plusieurs récepteurs de mort cellulaire.
Certains ligands de ces récepteurs de mort cellulaire produits par
les érythroblastes matures et les cellules infl ammatoires exercent
un rétrocontrôle sur le développement des érythroblastes moins
matures.
9.2. Rôle de l’érythropoïétine [1,44]
L’érythropoïétine est une hormone glycoprotéique de
30,4 kDa, possédant 165 acides aminés qui inhibent l’apoptose
des progéniteurs érythroïdes et induit une prolifération clonale
des normoblastes. Elle est synthétisée chez l’adulte dans les reins,
qui produisent 90-95 % de l’érythropoïétine totale circulante. Le
reste est produit par le foie. Le facteur déclenchant de sa synthèse
est l’hypoxie.
Cette molécule a été purifi ée en 1977 avec clonage du gène en
1983, début des traitements cliniques en 1986, ayant permis chez
les sujets hémodialysés la presque élimination des transfusions.
Dans la PR, il existe en règle générale une certaine inhibition
de la synthèse des ARN messagers de l’érythropoïétine par des
cytokines pro-infl ammatoires, ce qui conduit à un taux endogène
insuffisant d’érythropoïétine sérique [15]. Mais ce processus
pathologique n’est pas constant dans l’anémie rhumatoïde [43].
L’augmentation de la synthèse des «suppressor of cytokine
signaling/cytokine inducible SH2 protein» (SOCS/CIS) participe
aussi à la résistance à l’érythropoïétine en altérant sa voie de
signalisation [1].
9.3. Hématopoïèse précoce [1,43]
Le TNFalpha et le TGF-bêta inhibent la prolifération des
progéniteurs murins et la capacité d’auto renouvellement des
cellules souches pluripotentes. Le TNFalpha, l’IFN-gamma et le
TGF-bêta activent de façon synergique l’apoptose des cellules
CD34+ humaines via le système Fas/Fas-Ligand. Le TNF alpha peut
induire un état de sénescence cellulaire qui participe à l’inhibition
de la croissance.
Chez 40 patients souffrant de PR versus 20 sujets contrôles
appariés selon l’âge et le sexe, ayant eu une biopsie médullaire
osseuse, Papadaki et al. [43] ont montré une diminution des progé-
niteurs érythroïdes et des précurseurs de la lignée érythroïde, avec
une augmentation de l’apoptose sur les compartiments cellulaires
CD34+ /CD71+, et CD36+ /glycoA+ paraissant en relation avec une
production locale augmentée du TNFalpha, mais d’autant plus que
les patients PR avaient une anémie des maladies chroniques et
un taux élevé systémique de cytokines pro-infl ammatoires. Chez
12 patients ayant eu une seconde biopsie médullaire après six
perfusions d’infl iximab selon le schéma habituel, il a été constaté
une augmentation du nombre des cellules CD34+ /CD71+, et CD36+
/glycoA+ par rapport à la biopsie initiale, ainsi que des BFU-E.
9.4. Rôle du récepteur de la transferrine médullaire
Fitzsimons et al. [45] ont étudié in vitro le métabolisme du
fer des érythroblastes à partir de biopsies médullaires provenant
de 29 patients ayant une PR et une anémie, 9 contrôles sains, et 6
patients avec une anémie ferriprive. Une fraction d’érythroblastes
hautement purifi és a pu être obtenue sur 35 des 44 prélèvements
médullaires. L’expression membranaire du récepteur de la trans-
ferrine sur les érythroblastes a été évaluée par l’utilisation de la
transferrine marquée à l’iode 135 ; et la captation de fer par la
C. Masson / Revue du Rhumatisme 77 (2010) S23-S31 S29
transferrine marquée au fer 59. Les patients PR avec anémie ont
été classés selon la quantité de fer intramédullaire en anémie des
maladies chroniques ou anémie par carence martiale. Dans la PR
avec anémie des maladies chroniques, les auteurs ont montré
qu’il y avait une captation augmentée du fer dans les cellules sans
augmentation du nombre des récepteurs membranaires de la trans-
ferrine (effi cacité plus grande du système en place) (compensant
la réduction de la sidérémie). Par contre, en situation de l’anémie
ferriprive, la captation intracellulaire du fer était augmentée mais
avec une augmentation du nombre de récepteurs de la transferrine,
conduisant à une augmentation du taux sérique du RsTf.
10. Traitement de l’anémie rhumatoïde
10.1. Le traitement de la PR
Le meilleur traitement de l’anémie rhumatoïde est le contrôle
de l’activité systémique de la PR par le traitement de fond classique
ou biologique, méthotrexate [46], anti-TNF alpha [47], rituximab,
abatacept, tocilizumab [48-52].
Doyle et al. [47] ont vérifi é spécifi quement dans la PR à partir
des données issues de plusieurs essais thérapeutiques ayant
comparé différentes stratégies de traitement par méthotrexate et
infl iximab le devenir de l’anémie selon les différents groupes. Une
amélioration du taux d’Hg de plus d’1 g pour 100 ml a été constatée
chez 40 % des patients ayant reçu l’association méthotrexate infl ixi-
mab, avec une normalisation du taux d’Hg chez 43 % des patients.
Sous tocilizumab dans les essais thérapeutiques [48-52], une
élévation assez nette du taux d’Hg a été constatée chez les patients
anémiques, et plus faible chez les patients non anémiques. Par
exemple dans l’essai TOWARD PR sous tocilizumab 8 mg/kg men-
suel, augmentation de 1,7 gramme du taux d’Hg chez les patients
avec anémie à la 24e semaine, versus 0,2 g pour 100 ml dans le
groupe ne recevant pas le tocilizumab [50]. L’augmentation du taux
d’Hg a pu être constatée dès la 2e semaine de tocilizumab.
10.2. La question des transfusions
Les transfusions érythrocytaires réalisées avec les précautions
usuelles sont d’indications exceptionnelles au cours de l’anémie
rhumatoïde, souvent en situation d’interventions chirurgicales, en
particulier lors d’une arthroplastie de hanche ou de genou.
10.3. Le traitement martial
Le traitement martial est indiqué per os en cas de carence
martiale avérée et donc en dehors de l’anémie rhumatoïde. La
prévention des lésions digestives est toujours impérative [53].
En situation par exemple de préparation à une intervention
chirurgicale, l’administration de fer colloïdal par voie intravei-
neuse avec des ampoules de 100 ou 200 mg une fois par semaine
pendant quelques semaines pourrait se discuter en fonction de la
ferritinémie. Un nouveau type d’anémie appelée IRIDA pour Iron
Refractory Iron Defi ciency Anemia d’origine génétique avec carence
martiale mais réfractaire au traitement martial per os a été décrit
(Tableau 4) [24].
Classiquement, un risque de poussée de la PR était craint sous
traitement martial per os pour une anémie rhumatoïde [3]. Cela
n’a pas été retrouvé dans les quelques cas traités par Cimmino et
al. [54] avec du fer intraveineux.
10.4. L’érythropoïétine [2,15, 44] (Tableau 5)
Si le traitement systémique de la PR ne permet pas de corriger
l’anémie, un recours possible à l’érythropoïétine pourrait être
proposé si le taux d’érythropoïétine est insuffi sant par rapport à
l’anémie, en discutant dans ce cas l’utilisation du traitement martial
par voie intraveineuse.
On peut remarquer que la prise en charge de l’anémie rhu-
matoïde n’a pas conduit pour le moment les différentes sociétés
savantes rhumatologiques à des recommandations officielles
pour le recours à l’érythropoïétine contrairement aux trois autres
causes d’anémie des maladies chroniques : l’anémie des cancers,
l’anémie de l’insuffi sance rénale chronique, l’anémie des maladies
intestinales chroniques [44].
Lors des traitements par érythropoïétine, le but est d’atteindre
en général des valeurs d’Hg de l’ordre de 11 à 12 g pour 100 ml, et
cette situation (une anémie plus forte) n’est donc pas fréquente
sous traitement moderne.
L’expérience de Kaltwasser et al. [55] est assez intéressante.
Ils ont traité 30 patients ayant une anémie rhumatoïde avec de
l’érythropoïétine 150 UI/kg deux fois par semaine 12 semaines
(rHU-Epo) avec chez 22 patients sur les 28 ayant complété l’étude,
compte tenu d’une carence martiale fonctionnelle, 200 mg de fer
par voie intraveineuse par semaine. Le taux d’Hg a augmenté de 10,7
à 13,2 g pour 100 ml après en moyenne 9 semaines. Les auteurs ont
noté aussi une diminution de l’activité de la maladie, une meilleure
force musculaire, une réduction de la fatigue.
Peeters et al. [4] ont constaté une amélioration de la qualité
de vie sous érythropoïétine chez 70 patients souffrant de PR avec
une anémie caractérisée par une valeur d’Hg en dessous de 11,7 g
Tableau 4
IRIDA : une anémie par carence en fer génétique particulière.
IRIDA : « Iron Refractory Iron Defi ciency Anemia » [24].
Anémie par carence en fer génétique.
Étiologie : mutations inactivatrices de la matriptase-2,
protéine impliquée dans la régulation de l’hepcidine.
Taux élevé d’hepcidine.
Sidérémie basse, ferritinémie normale-basse.
Anémie microcytaire, hypochrome.
Traitement martial per os ineffi cace.
Traitement martial par voie intraveineuse effi cace.
Tableau 5
Agents pharmacologiques stimulant l’érythropoïèse.
1 - Érythropoïétine recombinante humaine :
Epoeitin alpha (Epogen, Procrit/Eprex) demi-vie intraveineuse (IV)
8,5 heures ;
EPO bêta (NeoRecormon) demi-vie IV 8,5 heures ;
Darbepoetin alpha (Aranesp) demi-vie voie IV 25,3 heures.
- Action activation continue des récepteurs de l’érythropoïétine :
Epoetin bêta-méthoxy polyethylène glycol (CERA), demi-vie
130 heures.
- Activation des récepteurs de l’érythropoïétine : hématide, peptide
synthétique agoniste du récepteur de l’érythropoïétine.
S30 C. Masson / Revue du Rhumatisme 77 (2010) S23-S31
pour 100 ml. L’élévation moyenne du taux d’Hg à la 52e semaine
de traitement a été de 2,2 g d’Hg, sans changement dans le groupe
placebo.
Les non-répondeurs à l’érythropoïétine au cours de l’anémie
rhumatoïde sont néanmoins fréquents selon les données de la
littérature, possiblement jusqu’à 80 % des patients, malgré des
doses élevées [15].
Faut-il réserver ce traitement aux patients PR ayant un taux
d’érythropoïétine inférieur à 500 mU/ml ou même 100 mU/ml [44].
Peut-être la période pré-opératoire chez un patient PR pourrait
être un moment où le traitement par érythropoïétine et éventuel-
lement le fer intraveineux seraient à discuter selon le taux d’Hg et
les données des examens martiaux [4].
Dans le contexte de la PR, où il existe lié à l’infl ammation un
risque vasculaire, les principaux effets secondaires de l’érythro-
poïétine hypertension artérielle, thrombose vasculaire sont à
considérer. Les risques cardiovasculaires paraissent d’autant plus
importants que le taux d’Hg augmente de plus d’1 g toutes les deux
semaines. L’option thérapeutique la plus adaptée paraît le recours
à un traitement systémique effi cace de la PR.
Confl it d’intérêts
L’auteur n’a déclaré aucun confl it d’intérêts.
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