LE CAS DE LA PETITE MARGAUX

Néonatologie, le 12.04.07

Margaux est née le 16.01.07Transfert d’Epernay à J0 pour hypotonie globale et mvse adaptation néonataleATCD :

- Mère née le 08.12.79 - G1P1, Gpe A+ - Asthme, aide-soignante - Père: jumeau homozygote,

ouvrier viticole, souffle mitral

Grossesse: - Suivi obstétrical sur Epernay - Terme le 25.01.07 - Sérologies: Toxo +, Rub +, HBV-, HIV -, HCV-, SYPH

- - ECBV négatif, RAI négative - ATCD: métrorragie 1er trim, glycosuries - - HT21: 1/1166

Accouchement Epernay le 16.01.07 - Césarienne programmée pour siège et bassin

étroit à 39SA - LA clair - Sous Rachianesthésie, extraction longue et difficile - Vomissement maternel pendant l’extraction

Etat à la naissance: - Terme: 39 SA - Apgar: 3.8.8 - PN: 2825g T: 50cm PC: 34.5cm - Extraction difficile - Ventilation par la SF, somnolence - Mis sous 3l/min O2

- Dextro: 0.41 g/L resucrée avec

des dextro restant bas - Semble algique au niv occipitale

dc mise sous Efferalgan - Reste somnolente, pas de cri

mais eupnéique - Pas de succion-déglutition - Transfert URIP

A l’URIP

Examen identiqueAlim: Régime enrichi n°1 pompe 1h/3Qq bradycardies et désaturations.Normalisation des dextros (limite inférieure)

HYPOTHESES - SFA +++ - IMF - Métabolique - Neurogéniques - Anomalies chromosomiques

Bilan Biologique: - Gpe A + coombs - - Periph stériles, HC stérile, CRP - - GDS N - Iono N, Bili N, ASAT 2N (hémolyse),

ALAT N - Calcémie N - Ac lactique 2.1 mmol/l N - Ammoniémie: 33 µmol/l N - CAA et CAO en cours

ETF: normaleEEGa: pas de décrochage, modulation positiveEEG: lent, discontinu, sans crise2e EEG : idemRx Crâne NEchocardiographie N

Conclusion: somnolence et hypotonie sur SFA modérée

EN NEONATOLOGIE

- Reste hypotonique et difficultés alimentaires

- RGO: Primperan et Gumilk- Echo de hanches: laxité et

instabilité hanche droite et hanche gauche luxable mais réductible

- Avis ortho: coussin d’abduction et suivi

EN NEONATOLOGIE

Echo vésicorénale normale1ère CAO: Hyperlactacidurie et Augmentation des ac Dicarboxyliques2è CAO: Hyperlactacidurie, discussion cycle oxydo-redoxCAA: normaleAc pyruvique et lactique sériques Nx

RESULTATS

Caryotype: 46 XX

FISH: délétion interstitielle du chrms 15 en position q11-q13 (locus du gène SNRPN)

CONCLUSION

SYNDROME DE PRADER-WILLI

En y regardant de plus près…

Argument en faveur: - Hypotonie néonatale +++ - Hypoplasie des grandes lèvres - Dysmorphie faciale - Troubles alimentaires

En y regardant de plus près…

Arguments en défaveur: - Augm des ac. dicarboxyliques - Hyperlactacidurie

Qu’est ce que le SPW ?

Décrit en 1956 par les Dr Prader, Willi et LabhartMie génétique rare svt accidentelleCas familiaux raresAnomalie du chromosome 15Affection très hétérogène

Qu’est ce que le SPW ?

Définition: - Dysfonctionnement hypothalamo-

hypophysaire - Associé à une hypotonie majeure en période

néonatale et les 2 premières années de vie - Puis se complique avec l’âge de troubles

alimentaires (hyperphagie et risque d’obésité morbide), du comportement, de l’apprentissage et parfois de troubles psychiatriques

Qu’est ce que le SPW ?

Epidémiologie: - Une des causes les plus

fréquentes d’obésité génétique - Incidence: 1/25000

CLINIQUEPériode néonatale:

- Hypotonie (axiale) sévère justifiant svt une hospit prolongée en néonat

- Tbles de la succion-déglutition - Difficulté de prise pondérale - Dysmorphie faciale discret mais

constant - Extrémités petites

CLINIQUEDans la petite enfance:

- Amélioration partielle de l’hypotonie mais qui persistera toute la vie

- Retard à la marche (moyenne 24 mois)

- Dysarthrie - Difficultés masticatoires - Faiblesses des muscles respiratoires:

infections respi récidivantes

CLINIQUEA partir de 2 ans:

- Constitution d’une obésité +++ (hyperphagie et baisses des dépenses énergétique de base)

Défaut de régulation de la satiété (non connu) - Retard statural par déficit en GH (50-100%) - Puberté incomplète par hypogonadisme partiel: * micropénis et cryptorchidie * développement mammaire et menstruation

retardés et irréguliers

CLINIQUE

Sur le plan neurodéveloppementale:

- Retard mental rarement majeur, très variable

- Difficulté d’apprentissage, tble oral

CLINIQUE

Sur le plan psychocomportemental: - névroses et psychoses rare chez

l’enfant - Evocateur: crise brutale de colère

incontrôlable, lors de frustration mineures, parfois violence physique, comportement obsessionnel, répétitions verbales, tendance dépressive

CLINIQUE

Complications liées à l’hypotonie: - Fatigabilité à l ’effort - Maladresse - Trouble de l’élocution - Orthopédiques: LCH, scoliose - Ophtalmo: strabisme, myopie,

astigmatie, hypermétropie

CLINIQUEAutres complications:

- Dermato: prurit (6 ans) asso baisse de sensibilité à la douleur

- Dysrégulation thermique - Neuro: épisodes convulsifs - Tble du sommeil, endormissement

diurne - SAOS même sans obésité - Dentaire: carie, ano émail (salive

épaisse)

CLINIQUE

Autres complications: - Digestives: fragilité intestinale,

difficultés de vomissement (tonus vagal déficient)

- Hémato: fragilité vasculaire et hématomes

MORBIMORTALITEConditionné par l’obésité:

- Diabète - Complications cardiorespiratoires - Lymphoedème et troubles

trophiques - Ménopause précoce et csq* A noter: de très rares cas de

grossesses ont été rapportés

ETIOPATHOGENIE

Etiologie génétique suspectée dès 1956 mais démontrée qu’en 1985Délétion de petite taille du chromosome 15 d’origine paternelle dans la région 15q11-q13

ETIOPATHOGENIETrois mécanismes:

- Délétions interstitielles (70%), plus rarement translocation déséquilibré (5%) svt de novo

- Disomie uniparentale maternelle (25%)

- Microdélétion indétectable (1-2%): mutation d’empreinte

ETIOPATHOGENIE

Anomalies accidentelles et sporadiquesPas de risque de récurrence lors prochaines grossessesSauf mutation empreinte et translocation transmise par le pèreCas familiaux rares

ETIOPATHOGENIEGènes impliqués dans le SPW = 2Mb soit 50% de la région 15q11-q133 sites de cassures: BP1, BP2 et BP3Pls gènes: SNRPN, Necdin, Magel 2, snoARNHétérogénéité phénotypique: délétions plus typiques que les disomies

PHYSIOPATHOLOGIE

Lien avec un dérèglement de la fonction hypothalamiqueMais pas d’ano majeurs sur l’imagerie sauf lègère hypotrophie antéhypophysaire (IRM)Pas de déficit ni de résistance à la leptineHyperghrelinémie produite par l’estomac et qui stimule l’appétit (inverse pour l’obésité commune)Lien ghreline et GH, sommeil, mémoire…

DIAGNOSTICLes critères de diagnostic du syndrome de Prader-Willi présentés ci-dessous sont inspirés de Holm et al. (Pediatrics 91, 398, 1993)

Critères majeurs (valeur : 1 point chacun)

1. Hypotonie centrale entraînant une difficulté à téter, s'améliorant progressivement avec l'âge.

2. Chez le NRS, difficulté à s'alimenter, recours au gavage, mvse prise de pds

3. Prise de pds excessive entre 1 et 6 ans +/- obésité centrale

DIAGNOSTICCritères majeurs (suite):

4. Visage caractéristique ; dolichocéphalie chez le NRS, visage ou diamètre bifrontal étroits, yeux en amande ; la bouche paraît petite, lèvre sup mince, les commissures tombantes. (mini 3 nécessaires).

5. Hypogonadisme, corresp à l'une des caract. selon l'âge :

• Hypoplasie génitale (hypoplasie scrotale, cryptorchidie, pénis et/ou testicules de petite taille, absence ou hypoplasie sévère des petites lèvres et/ou du clitoris)

• Maturation gonadale tardive ou incomplète ; apparition tardive des signes de puberté après 16 ans.

DIAGNOSTICCritères majeurs (suite):

6. Retard global du dvt avant 6 ans; chez les enfants

+ âgés, difficultés d'apprentissage ou RM léger à modéré.

7. Hyperphagie (appétit excessif): recherche constante, obsession

8. Délétion 15q11-13 (>650 bandes, confirmée de préférence par le test FISH ) ou autre ano moléculaire appropriée dans cette région du chrms, notamment une disomie maternelle.

DIAGNOSTICCritères mineurs (0.5 pts):

1. Diminution des MAF ou léthargie infantile ou faiblesse du cri chez le NRS, s'améliorant avec l'âge.

2. Pb de comportement caract. : crises de colère, accès de violence, persévération, comportement obsessif/compulsif, tendance à ergoter, à faire de l'opposition systématiq, à se montrer rigide, manipulateur, possessif et entêté, à voler, à mentir. (mini 5 nécess)

3. Trouble du sommeil ou apnée nocturne. 4. Petite taille à l'âge de 15 ans, comparée aux autres

membres de la famille (en l'absence de ttt par GH).

DIAGNOSTICCritère mineurs (suite):

5. Hypopigmentation : teint et cheveux clairs comparés à ceux des autres membres de la famille.

6. Mains petites (<25e p ) et/ou pieds petits (<10e p) pr la taille

7.Mains étroites à la tranche droite. 8. Anomalies oculaires (myopie, ésotropie). 9. Salive épaisse et visqueuse ayant tendance à

sécher aux commissures des lèvres. 10. Langage : problèmes d'articulation.

11. Tendance à se gratter.

DIAGNOSTIC

Autres indices: 1. Seuil de tolérance à la douleur élevé.

2. Moins de vomissements que la normale.3. NRS : instabilité de la T°c corporelle. Enfants + âgés ou adultes : sensibilité altérée de la thermorégulation.4. Scoliose ou cyphose.5. Développement précoce de la pilosité pubienne ou axillaire (avant 6 ans)6. Ostéoporose (déminéralisation ou amincissement des os).7. Capacité inhabituelle à assembler des puzzles.8. Investigations neuromusculaires normales

DIAGNOSTIC

Score avant 3 ans: 5 pts dont 4 majeursScore après 3 ans: 8 pts dont 5 majeurs

DIAGNOSTIC Etude cytogénétique par FISH ou l’étude en haute résolution de la bande 650 permet le diagnostic dans 70 % des cas

DIAGNOSTIC

Biologie Moléculaire: étude de la méthylation de la région 15q proximale

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

L’hypotonie néonat est aussi présente ds :Anomalie chromosomique (dup Xq27.2-ter, del 6q16.2, del 1p36, del 10q26)Syndrome de l'X fragileSyndrome de RettSyndrome d'AngelmanL’association retard de développement, obésité et hypogonadisme se rencontre dans :Syndrome de Borjeson-Forssman-LehmannSyndrome de Bardet-BiedlSyndrome de Cohen

ANNONCE DU DG

Meilleurs chances d’intégration si dg posé en période néonataleSe montrer optimisteL’obésité n’est pas inéluctablePréparer aux tbles apprentissagePréparer au suivi psychologiqueInsister sur le rôle des parents et les soutenir

PRISE EN CHARGEDe 0 à 2 ans: pluridisciplinaire

- Gavage, alimentation prudente, éducation à l’alimentation

- Ne pas sous-alimenter +++ - Kiné mobilisatrice 2/sem - Psychomotricité (CAMSP, CMPP) - Orthophonie (instrumentation,

communication verbale) - Prise en charge 100 %, aides admi

(AES…) - Endocrino: GH dès 6 mois, thyro +/-

PRISE EN CHARGEDe 2 à 12 ans: Hyperphagie +++

- Régime alimentaire adapté permanent - Soins dentaires - Orthophonie - Ttt lésion cutanées - Ttt complications orthopédiques - Suivi ophtalmo - Psychomotricité - Activité physique

PRISE EN CHARGE

De 2 à 12 ANS: - Chir abaissement testiculaire - Scolarisation: normale le plus lgtps

possible - Suivi psychologique voire psychiatrique - Endocrinologique +++: GH et suivi - Rôle des CAMSP, CMPP… - Aides administratives +++

PRISE EN CHARGE

A l’adolescence: - Endocrino: GH et puberté +/- THS - Nutrition +++ - Suivi psy +++: psychoth, soutien

fam

CONSEIL GENETIQUE

Majorité des cas: sporadiqueSi microdéletion interstitielle paternelle ou disomie mat de novo: rassurant mais dg prénatal peut être proposé du fait du risque de mosaïcisme germinal (risque de FCS)Risque élevée si translocation équilibré, ano d’empreinte:

Enquête familiale et dg prénatal +++

EVOLUTION3 mois Dernier poids: 3820 g (2mois ½)Hypotonie persistante Boit bienDépistage génétique des 2 parents