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Recherche clinique Le complexe Prot eine C activ ee - inhibiteur de prot eine C dans la maladie art erielle p eriph erique David Blomstrand, Tilo Kolbel, Bengt Lindblad, Anders Gotts ater, Malmo, Su ede Rationnelle : L’activation de la thrombine mesur ee par les taux du complexe entre la prot eine C activ ee (PCA) et l’inhibiteur de la prot eine C (IPC) est augment ee dans plusieurs pathologies ath eroscl erotiques. Le but de cette etude etait d’ evaluer si les taux du complexe PCA-IPC sont li es au pronostic de la maladie art erielle p eriph erique (PAD). Une etude longitudinale a et e r ealis ee au centre vasculaire de l’h^ opital universitaire de Malmo, Su ede. M ethodes : Les taux du complexe PCA-IPC ont et e analys es chez 268 patients cons ecutifs hospitalis es pour PAD et chez 42 contr^ oles sains (^ age m edian, 74 ans). Les patients (n ¼ 35) pr esentant un traitement par warfarine depuis moins de 4 semaines avant le pr el evement PCA- IPC ont et e exclus de l’analyse. Les rapports m edicaux de la base de donn ee de chacun des 233 patients restants (^ age m edian 72 ans [64-79]) ont et e explor es a la recherche des ev enements vasculaires tels qu’une hospitalisation pour maladie ath eroscl erotique, une reca- nalisation chirurgicale ou endovasculaire des art eres p eriph eriques, une amputation transtibiale ou transf emorale pour PAD, un syndrome coronaire aigu, un AVC, ou un d ec es. R esultats : La dur ee m ediane du suivi etait de 16 mois (extr^ emes 12-23 mois). Les taux de complexes PCA-IPC etaient plus elev es chez les patients avec PAD que chez les contr^ oles (0,240 [0,180-0,320] mg/L contre 0,140 [0,190-0,220] mg/L ; p < 0,0001) mais non li es a un risque accru de d ec es ( p ¼ 0,2054) ou aux ev enements au cours du suivi ( p ¼ 0,2850). Les facteurs pr edictifs ind ependants de futurs ev enements etaient une h emoglobin emie basse ( p ¼ 0,0084), une hyperleucocytose ( p ¼ 0,0034), et un ant ec edent d’ ev enement vasculaire ( p ¼ 0,0032). L’ ^ age ( p ¼ 0,0286), la cr eatinin emie elev ee ( p ¼ 0,0165), et un ant ec edent d’un ev enement ant erieur ( p ¼ 0,0311) etaient des facteurs pr edictifs ind ependants de d ec es. Conclusion : Les taux de complexes PCA-IPC etaient plus elev es chez les patients avec PAD que chez les contr^ oles, mais ne permettaient pas de pr evoir les r esultats cliniques. L’effet d’un etat pr ethrombotique possible, refl et e par les niveaux accrus de PCA-IPC, sur le pronostic et la s ev erit e de la maladie ath eroscl erotique doit ^ etre davantage etudi e. INTRODUCTION Fond Plusieurs etudes indiquent l’importance de la coa- gulation sanguine dans la maladie ath eroscl eroti- que. Les marqueurs de la coagulation sont elev es dans les d esordres ath eroscl erotiques et sont li es a la s ev erit e de la maladie. 1-6 Un marqueur de la coa- gulation qui a r ecemment gagn e beaucoup d’attention est le complexe prot eine C activ ee- inhibiteur de la prot eine C. DOI of original article: 10.1016/j.avsg.2010.02.006. Centre Vasculaire, H^ opital Universitaire de Malmo, Universit e de Lund, Malmo, Su ede. Correspondance : Anders Gotts ater, Vascular Centre, Entrance 59, 7th floor, Malmo University Hospital, S-205 02 Malmo, Su ede, E-mail: [email protected] Ann Vasc Surg 2010; 24: 588-595 DOI: 10.1016/j.acvfr.2010.12.044 Ó Annals of Vascular Surgery Inc. Edit e par ELSEVIER MASSON SAS 642

Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

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Page 1: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Recherche clinique

DOI of or

Centre VasLund, Malm€o,

Correspond7th floor, Malmanders.gottsate

Ann Vasc SurDOI: 10.1016/� Annals of V�Edit�e par ELS

642

Le complexe Prot�eine C activ�ee - inhibiteurde prot�eine C dans la maladie art�eriellep�eriph�erique

David Blomstrand, Tilo K€olbel, Bengt Lindblad, Anders Gotts€ater, Malm€o, Su�ede

Rationnelle : L’activation de la thrombine mesur�ee par les taux du complexe entre la prot�eineC activ�ee (PCA) et l’inhibiteur de la prot�eine C (IPC) est augment�ee dans plusieurs pathologiesath�eroscl�erotiques. Le but de cette �etude �etait d’�evaluer si les taux du complexe PCA-IPC sontli�es au pronostic de la maladie art�erielle p�eriph�erique (PAD). Une �etude longitudinale a �et�er�ealis�ee au centre vasculaire de l’hopital universitaire de Malm€o, Su�ede.M�ethodes : Les taux du complexe PCA-IPC ont �et�e analys�es chez 268 patients cons�ecutifshospitalis�es pour PAD et chez 42 controles sains (age m�edian, 74 ans). Les patients (n ¼ 35)pr�esentant un traitement par warfarine depuis moins de 4 semaines avant le pr�el�evement PCA-IPC ont �et�e exclus de l’analyse. Les rapports m�edicaux de la base de donn�ee de chacun des233 patients restants (age m�edian 72 ans [64-79]) ont �et�e explor�es �a la recherche des�ev�enements vasculaires tels qu’une hospitalisation pour maladie ath�eroscl�erotique, une reca-nalisation chirurgicale ou endovasculaire des art�eres p�eriph�eriques, une amputation transtibialeou transf�emorale pour PAD, un syndrome coronaire aigu, un AVC, ou un d�ec�es.R�esultats : La dur�ee m�ediane du suivi �etait de 16 mois (extremes 12-23 mois). Les taux decomplexes PCA-IPC �etaient plus �elev�es chez les patients avec PAD que chez les controles(0,240 [0,180-0,320] mg/L contre 0,140 [0,190-0,220] mg/L ; p < 0,0001) mais non li�es �a unrisque accru de d�ec�es ( p ¼ 0,2054) ou aux �ev�enements au cours du suivi ( p ¼ 0,2850).Les facteurs pr�edictifs ind�ependants de futurs �ev�enements �etaient une h�emoglobin�emie basse( p ¼ 0,0084), une hyperleucocytose ( p ¼ 0,0034), et un ant�ec�edent d’�ev�enement vasculaire( p ¼ 0,0032). L’age ( p ¼ 0,0286), la cr�eatinin�emie �elev�ee ( p ¼ 0,0165), et un ant�ec�edent d’un�ev�enement ant�erieur ( p ¼ 0,0311) �etaient des facteurs pr�edictifs ind�ependants de d�ec�es.Conclusion : Les taux de complexes PCA-IPC �etaient plus �elev�es chez les patients avec PADque chez les controles, mais ne permettaient pas de pr�evoir les r�esultats cliniques. L’effet d’un�etat pr�ethrombotique possible, refl�et�e par les niveaux accrus de PCA-IPC, sur le pronostic et las�ev�erit�e de la maladie ath�eroscl�erotique doit etre davantage �etudi�e.

iginal article: 10.1016/j.avsg.2010.02.006.

culaire, Hopital Universitaire de Malm€o, Universit�e deSu�ede.

ance : Anders Gotts€ater, Vascular Centre, Entrance 59,€o University Hospital, S-205 02 Malm€o, Su�ede, E-mail:

[email protected]

g 2010; 24: 588-595j.acvfr.2010.12.044ascular Surgery Inc.EVIER MASSON SAS

INTRODUCTION

Fond

Plusieurs �etudes indiquent l’importance de la coa-

gulation sanguine dans la maladie ath�eroscl�eroti-que. Les marqueurs de la coagulation sont �elev�esdans les d�esordres ath�eroscl�erotiques et sont li�es �a las�ev�erit�e de la maladie.1-6 Un marqueur de la coa-

gulation qui a r�ecemment gagn�e beaucoup

d’attention est le complexe prot�eine C activ�ee-inhibiteur de la prot�eine C.

Page 2: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Vol. 24, No. 5, 2010 Port�eine C activ�ee dans la maladie art�erielle p�eriph�erique 643

La prot�eine C activ�ee (PCA) est un anticoagulant

important qui empeche l’action du facteur Va et

VIIIa comme cofacteurs dans la formation de la

thrombine et du facteur Xa, respectivement. La

prot�eine C, une s�erine prot�einase, est activ�ee par uncomplexe entre la thrombine et une prot�eineendoth�eliale de membrane appel�ee la thrombomo-

duline. L’activit�e de la PCA est r�egul�ee par l’inhibi-

teur de la prot�eine C serpine (IPC) qui agit en

formant un complexe PCA-IPC, rendant ainsi la

PCA inactive.7,8

Puisque la PCA n’est form�ee que par l’action de la

thrombine, la quantit�e de complexe PCA-IPC se

corr�ele directement avec le taux de g�en�eration de

thrombine et, ainsi, avec le degr�e d’activation de la

coagulation. PCA-IPC est un marqueur la de coa-

gulation dans l’infarctus dumyocarde, la thrombose

veineuse profonde, et les diverses pathologies

thrombotiques.9-11 Les autres m�ethodes pr�ec�edem-

ment utilis�ees pour mesurer le complexe PCA-IPC

n’�etaient pas assez pr�ecises et simples pour l’usage

dans la pratique clinique. Cependant, Strandberg

et al. ont d�evelopp�e r�ecemment un test immuno-

fluorom�etrique sensible d’analyse en sandwich pour

la forme complex�ee d’IPC.12 En utilisant cette

m�ethode, les concentrations du complexe PCA-IPC

se sont av�er�ees etre augment�es dans la coronaro-

pathie,10,13 la thromboembolie veineuse,9,14 et

l’an�evrysme aortique abdominal (AAA),6,15 comme

dans la maladie art�erielle p�eriph�erique (PAD).6

L’utilit�e clinique de ce marqueur a �et�e d�emontr�eedans l’AAA o�u les taux de complexes PCA-IPC se

corr�elent avec le diam�etre de l’an�evrysme15 et dans

l’infarctus du myocarde o�u un taux �elev�e de PCA-

IPC peut etre vu au temps pr�ecoce quand la

cr�eatine kinase-MB et la troponine sont toujours

normales.13

La PAD, encore subdivis�ee en PAD asymptoma-

tique, claudication intermittent (CI), et isch�emie cri-

tique de membre (CLI), est accompagn�ee d’une plusgrande activit�e de coagulation du syst�eme sanguin.8

En outre, les patients avec PAD souffrent souvent

d’autres manifestations ath�eroscl�erotiques,16 tels

que la coronaropathie, la maladie art�eriellec�er�ebrale ou la maladie de l’art�ere r�enale, chacuneaffectant le pronostic. Les niveaux de PCA-IPC se

sont av�er�es plus �elev�es chez les claudicants que chezles patients avec CLI.6 Cependant, on ne sait pas si

les taux de complexes PCA-IPC sont li�es au pronostic

de la PAD.

Objectifs

Le but de cette �etude �etait d’�evaluer si des

niveaux �elev�es du complexe PCA-IPC dans la PAD

sont li�es �a la progression ult�erieure de la maladie

ath�eroscl�erotique, menant �a l’hospitalisation,

l’op�eration ou autres mesures invasives, ou au

d�ec�es. Un deuxi�eme objectif �etait d’�evaluer d’autresvariables comme facteurs pr�edictifs de d�ec�es ou

d’�ev�enements vasculaires dans la PAD.

MAT�ERIELS ET M�ETHODES

Population

Nous avons inclus 268 patients cons�ecutivement

hospitalis�es pour PAD au Centre Vasculaire de

l’Hopital Universitaire de Malm€o, Su�ede, entre

janvier 2006 et mai 2007 et avec des rapports

m�edicaux du syst�eme informatis�e sur disques

Melior� (Siemens AG, Munich, Allemagne). Les

patients (n ¼ 35) recevant un traitement par war-

farine dans les 4 semaines avant le pr�el�evement de

PCA-IPC ont �et�e exclus parce que la warfarine

interf�ere avec la synth�ese de la prot�eine C

-d�ependante de la vitamine K et abaisse le taux de

complexes APC-PCI.12

Les niveaux de PCA-IPC ont �et�e compar�es �a un

groupe controle d’age comparable se composant de

42 individus en bonne sant�e (28 hommes et 14

femmes ; age m�edian 74 ans) du Projet Pr�eventif deMalm€o,17 sans m�edication et sans symptomes cli-

niques d’ath�eroscl�erose.

M�ethodes

Des prises de sang veineuses ont �et�e faites le jour del’admission, avant toute proc�edure vasculaire

interventionnelle. Les �echantillons ont �et�e collect�esdans des tubes �a vide de 5 ml (Stabilyte, Biopool,

Ume�a, Su�ede) contenant du citrate avec un pH fai-

ble, pour exclure la formation du complexe PCA-

IPC in vitro.18 Apr�es centrifugation, le plasma �etaitcngel�e �a �70� C pour analyse ult�erieure de la con-

centration en complexe PCA-IPC. Les mesures ont�et�e faites en employant l’analyse en sandwich

d�evelopp�ee par Strandberg et al.12

Les donn�ees ont �et�e rassembl�ees sur la pression

art�erielle systolique et la pression diastolique (DBP),

l’h�emoglobin�emie(HB), les leucocytes (WBC), la

prot�eine C-r�eactive du plasma (p) (CRP), la p-

cr�eatinine (crea), le p-cholest�erol total (chol), les

p-triglyc�erides (tg), la p-lipoprot�eine de haute den-

sit�e, le p-glucose, l’index de masse corporelle, le type

de PAD (CI ou CLI), les m�edicaments, le diab�ete et laconsommation de tabac �a l’heure du pr�el�evement.

Les ant�ec�edents ont �et�e analys�es, d�efinis comme une

recanalisation p�eriph�erique chirurgicale ou endo-

vasculaire pr�ec�edente, une amputation transtibiale

Page 3: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

644 Blomstrand et al. Annales de chirurgie vasculaire

ou transf�emorale pr�ec�edente,un syndromecoronaire

aigu ou un AVC ant�erieur au pr�el�evement de PCA-

IPC.

Les donn�ees de chacun des 233 patients ont �et�eanalys�ees �a la recherche d’�ev�enements vasculaires

au cours du suivi, telle que l’hospitalisation en raison

de la maladie ath�eroscl�erotique, la recanalisation

chirurgicale ou endovasculaire des art�eresp�eriph�eriques, l’amputation transtibiale ou trans-

f�emorale pour PAD, le syndrome coronaire aigu,

l’AVC, ou la mort. Comme �el�ements de ce suivi, les

rapports m�edicaux d’autres hopitaux ont �et�edemand�es et des questionnaires ont �et�e envoy�es �a 33patients survivants appartenant aux zonesde soins en

dehors deMalm€o, leur demandant s’ils avaient eudes

proc�edures interventionnelles vasculaires, une

amputation, un infarctus du myocarde, ou un AVC.

Le crit�ere principal d’�evaluation pendant le suivi�etait le d�ec�es, ind�ependamment de toute cause.

Le deuxi�eme crit�ere �etait d�efini comme le d�ec�esou les �ev�enements vasculaires art�eriels mentionn�esci-dessus.

Statistiques

Les donn�ees de PCA-IPC se sont av�er�ees ne pas etre

normalement distribu�ees, et les variables continuesont �et�e donc exprim�ees en m�ediane (extremes). Le

test de Mann-Whitney en U a �et�e employ�e pour les

comparaisons des variables continues entre les sous-

groupes et p < 0,05 a �et�e consid�er�e significatif. Pour

les variables nominales, nous avons employ�e le test

du chi-2 (c2), et pour rechercher la covariance,

nous avons employ�e le coefficient de corr�elationde Spearman (rs). Une analyse de r�egression logis-

tique multiple a �et�e ex�ecut�ee pour trouver les fac-

teurs pr�edictifs ind�ependants de mortalit�e ou

d’�ev�enements vasculaires art�eriels pour les compa-

raisons entre les hommes et les femmes et les

patients avec CI et CLI.

La version 5,0,1 de StatView� pour Windows

(institut inc. de SAS, Cary, OR, Etats-Unis) a �et�eemploy�ee pour l’analyse statistique.

Consid�erations �ethiques

Tous les patients ont donn�e leur consentement �ecritpour la participation et l’�etude a �et�e approuv�ee par

le Comit�e d’�Ethique de l’Universit�e de Lund.

R�ESULTATS

Nous avons �etudi�e 117 hommes et 116 femmes, 110

patients pr�esentant une CI et 119 une CLI. L’age

m�edian �etait de 72 ans (de 64-79), et le taux

PCA-IPC variait entre 0,03 et 2,33 mg/L, avec une

m�ediane de 0,25 mg/l (0,18-0,32). Le suivi a �et�epossible chez 225 patients (97%), et la dur�ee du

suivi variait de 1 �a 33 mois, avec une m�ediane �a16 mois (12-23). Les questionnaires ont �et�eretourn�es par 24 patients (de 73 %).

Tous les patients avec PAD ( p < 0,0001), �a la foisavec CI ( p ¼ 0.0001), et avec CLI ( p ¼ 0,0005)

avaient des taux plus �elev�es de PCA-IPC que les

controles. Suivant les indications de la Fig. 1, il n’y

avait aucune diff�erence significative de concentra-

tion en PCA-IPC entre les hommes et les femmes

( p ¼ 0,9087), les patients avec CI et avec CLI ( p ¼0,6701), ou les fumeurs actifs ou sevr�es compar�es �aceux qui n’ont jamais fum�e ( p ¼ 0,8798). Il y avait

une tendance vers des taux d’APC-PCI inf�erieurschez les diab�etiques compar�es aux patients non-

diab�etiques ( p ¼ 0,0638). Les taux de PCA-IPC�etaient corr�el�es avec les globules blancs (rs ¼0,177 ; p¼ 0,0080), le chol (rs¼ 0,156 ; p¼ 0,0324),

et les tg (rs ¼ 0,160 ; p ¼ 0,0297).

Facteurs pr�edictifs d’�ev�enements ou de

d�ec�es vasculaires

Il n’y avait aucune diff�erence entre les taux initiaux

de PCA-IPC chez les patients avec et sans �ev�enements

vasculaires se produisant au cours du suivi ( p ¼0,2850, Tableau I), ou chez les 199 survivants et les 34

non-survivants ( p ¼ 0,2054, Tableau II). Ceux avec

des �ev�enements vasculaires au cours du suivi avaient

une HB initiale moindre ( p < 0,0001), un taux de

leucocytes plus �elev�e ( p < 0,0001), et une cr�eataugment�ee ( p¼ 0,0025) (Tableau I). Il y avait plus de

patients avec CLI ( p ¼ 0,0070) et de patients

diab�etiques ( p ¼ 0,0260) parmi ceux avec des�ev�enements vasculaires au cours du suivi (Tableau

III). Dans la r�egression logistique, le taux d’HB bas

( p¼ 0,0084), l’hyperleucocytose ( p¼ 0,0034), et un

ant�ec�edent d’�ev�enement vasculaire ( p ¼ 0,0032)

sont rest�es des facteurs pr�edictifs ind�ependants de

nouveaux �ev�enements vasculaires.

Les patients survivants �etaient plus jeunes ( p ¼0,0003) et avaient une HB sup�erieure ( p ¼ 0,0031),

une leucocytose inf�erieure ( p ¼ 0,0017), une CRP

inf�erieure ( p¼ 0,0003), et une cr�eat inf�erieure ( p¼0,0001) �a celles des non-survivants (Tableau II).

Parmi les survivants, moins souffraient de CLI ( p ¼0,0472) ou avaient un ant�ec�edent d’�ev�enement

vasculaire ( p¼ 0,0205) �a l’heure du pr�el�evement. Il

y avait plus de fumeurs ( p ¼ 0,0484) parmi les sur-

vivants (Tableau III). Dans l’analyse de r�egressionlogistique, seul l’age ( p ¼ 0,0286), la cr�eataugment�ee ( p ¼ 0,0165), et un ant�ec�edent

Page 4: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Fig. 1. Histogramme montrant les taux de PCA-IPC dans

les diff�erents sous-groupes de patients parmi 233 patients

pr�esentant une maladie art�erielle p�eriph�erique. Les

valeurs de p sont les diff�erences entre ces sous-groupes. *

indique une diff�erence statistiquement significative.

Vol. 24, No. 5, 2010 Port�eine C activ�ee dans la maladie art�erielle p�eriph�erique 645

d’�ev�enement vasculaire ( p¼ 0,0311) sont demeur�esdes facteurs pr�edictifs ind�ependants de d�ec�es.

Diff�erences entre les sous-groupes de

patients

Les femmes �etaient plus ag�ees ( p¼ 0,0006), avaient

une DBP ( p ¼ 0,0002), une HB ( p < 0,0001), et un

index de masse corporelle ( p ¼ 0,0029) inf�erieurs ;prenaient moins de drogues hypo-

cholest�erol�emiantes (55 contre 74 % ; p ¼ 0,0018) ;

et �etaient moins souvent des fumeurs actifs (69

contre 92 % ; p < 0,0001) compar�ees aux hommes.

Dans la r�egression logistique, les diff�erences li�ees ausexe persistaient pour la DBP ( p ¼ 0,0045), l’HB

( p ¼ 0,0078), et le tabagisme ( p ¼ 0,0200).

Les patients pr�esentant une CLI �etaient plus ag�es( p < 0,0001), avaient une pression art�erielle systo-

lique ( p ¼ 0,0038), une DBP ( p ¼ 0,0090), une HB

( p < 0,0001), et un chol inf�erieurs ( p ¼ 0,0259),

mais une CRP plus �elev�ee (P < 0,0001) que les

patients pr�esentant un CI. Peu de patients avec CLI

prenaient des drogues hypocholest�erol�emiantes

(55 contre 75 % ; p ¼ 0,0015), tandis que les

betabloquants �etaient plus utilis�es (43 contre 26 % ;

p ¼ 0,0078) compar�e aux patients avec CI. Il y avait

une plus forte pr�esence de diab�ete (52 contre 17 % ;

p < 0,0001) et d’ant�ec�edents d’�ev�enements vascu-

laires �a l’heure du pr�el�evement (61 contre 47% ; p¼0,0331), mais peu de fumeurs parmi les patients

avec CLI (67 contre 95 % ; p < 0,0001). Dans les

r�egressions logistiques les diff�erences d’HB

( p ¼ 0,0293), de CRP ( p ¼ 0,0435), de drogues

hypocholest�erol�emiantes ( p ¼ 0,0448), de diab�ete( p ¼ 0,0002), et de tabagisme ( p ¼ 0,0424)

demeuraient entre les patients avec CLI et avec CI.

DISCUSSION

R�esum�e des r�esultats principaux

Les taux de PCA-IPC �etaient plus �elev�es chez les

patients avec PAD que chez les controles mais

n’�etaient pas �et�e li�es �a un risque augment�e de d�ec�esou �a une plus grande fr�equence d’�ev�enements vas-

culaires art�eriels pendant le suivi. Le sexe, le type dePAD (CI contre CLI), le diab�ete, et le tabagisme

n’affectaient pas le niveau PCA-IPC dans l’une ou

l’autre direction, bien qu’il y avait une tendance

vers des taux de PCA-IPC inf�erieur chez les patientsdiab�etiques. Les facteurs pr�edictifs ind�ependantsd’�ev�enements vasculaires pendant le suivi �etaientune HB basse, une hyperleucocytose, et des

ant�ec�edents d’�ev�enements vasculaires. L’age,

une cr�eatinin�emie �elev�ee, et des ant�ec�edentsd’�ev�enements vasculaires �etaient des facteurs

ind�ependants pr�edictifs de d�ec�es pendant le suivi.

Taux de complexes PCA-IPC et �etatpr�e-thrombotique

Nos r�esultats soutiennent le concept d’une

coagulabilit�e accrue dans la PAD car les taux de

complexes PCA-IPC �etaient significativement plus�elev�es chez les patients compar�es aux controles,

confirmant les �etudes pr�ec�edentes qui �evaluaient

Page 5: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Tableau I. Caract�eristiques des 233 patients pr�esentant une maladie art�erielle p�eriph�erique avec ou sans�ev�enements vasculaires (hospitalisation due �a la maladie ath�eroscl�ereuse, revascularisation chirurgicale

ou endovasculaire des art�eres p�eriph�eriques, amputation transtibiale ou transf�emorale pour PAD,

syndrome coronarien aigu, accident vasculaire c�er�ebral ou d�ec�es) pendant un suivi de 16 mois (extremes

interquartiles [IQR], 12-23 mois)

Variable

�Ev�enement vasculaire(n ¼ 121)

Aucun �ev�enement vasculaire(n ¼ 104) p

Age (ann�ees) 74 (65-80) 71 (63-79) 0,1795

PCA-IPCa (mg/L) 0,250 (0,190-0,329) 0,220 (0,180-0,310) 0,2850

Pression art�erielle systolique (mmHg) 140 (130-160) 145 (130-165) 0,1329

Pression art�erielle diastolique (mmHg) 70 (65-80) 75 (70-80) 0,1291

H�emoglobine (g/l) 129 (118-140) 140 (125-152) <0,0001b

Leucocytes (�109/L) 8,7 (7,1-10,2) 7,3 (6,4-8,4) <0,0001b

C-r�eactive prot�eine (mg/l) 5,0 (2,0-13,0) 4,0 (2,0-8,0) 0,1045

Cr�eatinin�emie (mmol/L) 88,0 (72,3-122,8) 78,0 (67,0-96,0) 0,0025c

Cholest�erol-total (mmol/L) 4,40 (3,60-5,10) 4,20 (3,90-5,00) 0,8353

Triglyc�erides (mmol/L) 1,30 (0,90-1,95) 1,10 (0,80-1,50) 0,0593

Lipoprot�eine de haute densit�e (mmol/L) 1,15 (0,94-1,44) 1,22 (0,96-1,50) 0,3374

Lipoprot�eine de faible densit�e (mmol/L) 2,35 (2,00-3,00) 2,50 (2,00-3,20) 0,3169

Glucose (mmol/L) 6,0 (5,2-7,4) 5,8 (5,2-7,4) 0,9879

Index de masse de corporelle (kg/m2) 25,0 (21,8-28,4) 24,7 (22,4-27,6) 0,8415

Le suivi des �ev�enements vasculaires �etait possible chez 225 patients. Les valeurs sont pr�esent�ees en m�edianes (IQR).aComplexe activ�e IQR prot�eine C - inhibiteur de prot�eine C.bFacteurs pr�edictifs ind�ependants de futurs �ev�enements selon l’analyse de r�egression logistique.cDiff�erence statistiquement significative.

646 Blomstrand et al. Annales de chirurgie vasculaire

d’autres marqueurs de coagulation tels que le

complexe thrombine-antithrombine III,3,19,20 le

fibrinog�ene,5,19,21 le D-dim�ere,3,9,20,22 et le mono-

m�ere fibrine.19 Certaines de ces �etudes ont �et�er�ealis�ees chez des claudicants seulement, mais Cas-

sar et al.3 ont inclus des patients avec CI et CLI et ont

prouv�e que les taux de complexes thrombine-

antithrombine III �etaient plus �elev�es chez les

patients pr�esentant une isch�emie critique compar�esaux claudicants.3 Van der Bom et al.22 ont constat�eque les taux de D-dim�ere �etaient corr�el�es �a la

s�ev�erit�e de la maladie d�efinie par l’index de pression

systolique, bien qu’uniquement en pr�esenced’autres marqueurs �elev�es de coagulation.22 Con-

trairement �a ceci, K€olbel et al. ont constat�e que

les taux de complexes PCA-IPC �etaient plus �elev�eschez les claudicants que chez les patients en CLI.6 En

revanche, dans notre �etude nous n’avons trouv�eaucune diff�erence entre les deux sous-groupes,

contestant l’id�ee que l’�etat pr�e-thrombotique est

davantage prononc�e dans la CLI que dans la CI.3,22

Il est important de noter que notre �etude �etaitconcue de facon prospective, tandis que les�etudes les pr�ec�edentes dans le domaine �etaientr�etrospectives. Smith et al.21 ont effectu�e une�etude prospective o�u ils ont prouv�e que l’�el�evationdu fibrinog�ene �etait associ�ee �a un risque accru de

d�evelopper une PAD.21 En accord avec nos r�esultatsn�egatifs sur le complexe PCA-IPC, ils n’ont

cependant trouv�e aucune association avec la pro-

gression de la PAD.

Les r�esultats quelque peu contradictoires obte-

nus dans diff�erentes �etudes soulignent la

complexit�e d’un �etat pr�e-thrombotique possible

et de l’ath�eroscl�erose. Th�eoriquement, un claudi-

cant doit avoir de grands volumes de sang �a tra-

vers des vaisseaux ath�eroscl�ereux multiples

rendant les taux de complexes PCA-IPC �elev�es,tandis que chez un patient souffrant de CLI, le

flux sanguin �a travers les art�eres ath�eroscl�ereusesquasi-occluses devrait etre bien moindre. Un

patient amput�e perd une proportion �elev�ee de

vaisseaux ath�eroscl�ereux et devrait peut-etre avoir

des taux de complexes PCA-IPC plus bas qu’avant

l’amputation.

Facteurs pr�edictifs des �ev�enements ou de

d�ec�es vasculaires

Dans notre �etude, une HB basse �etait un facteur

pr�edictif ind�ependant de futurs �ev�enements, et �etaitinf�erieure dans la CLI compar�ee �a a CI. La pertinencede l’an�emie dans la maladie cardio-vasculaire a �et�epr�ec�edemment d�ecrite chez les patients pr�esentantune insuffisance cardiaque, chez qui uneHBbasse est

associ�ee �a une morbidit�e et une mortalit�e cardio-

vasculaire et non-cardiovasculaire accrue.23,24 Les

m�ecanismes incrimin�es par lesquels l’an�emie

Page 6: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Tableau II. Caract�eristiques chez les survivants et les non-survivants parmi les 233 patients pr�esentantune maladie art�erielle p�eriph�erique pendant le suivi de 16 mois (extremes interquartiles [IQR] 12-23

mois)

Variable Survivants (n ¼ 199) Non-survivants (n ¼ 34) p

Age (ann�ees) 71 (64-78) 80 (74-85) 0,0003a

PCA-IPCb (mg/L) 0,23 (0,18-0,31) 0,26 (0,20-0,37) 0,2054

Pression art�erielle systolique (mmHg) 143 (130-160) 140 (130-150) 0,3607

Pression art�erielle diastolique (mmHg) 73 (65-80) 70 (65-80) 0,6243

H�emoglobine (g/l) 136 (123-148) 121 (114-134) 0,0031c

Leucocytes (�109/L) 7,6 (6,5-9,6) 8.8 (7,9-10,2) 0,0017c

C-r�eactive prot�eine (mg/l) 4,0 (2,0-9,0) 9.0 (4,0-21,0) 0,0003c

Cr�eatinin�emie (mmol/L) 79,5 (69,0-100,0) 102,0 (83,5-153,3) 0,0001a

Cholest�erol-total (mmol/L) 4,40 (3,80-5,10) 4,40 (3,60-4,88) 0,6279

Triglyc�erides (mmol/L) 1,20 (0,90-1,80) 1,20 (0,90-1,83) 0,9549

Lipoprot�eine de haute densit�e (mmol/L) 1,16 (0,96-1,48) 1,32 (0,85-1,44) 0,6886

Lipoprot�eine de faible densit�e (mmol/L) 2,40 (2,00-3,19) 2,10 (1,90-2,80) 0,2304

Glucose (mmol/L) 5,9 (5,2-7,4) 5,6 (5,1-6,8) 0,2903

Index de masse de corporelle (kg/m2) 25,2 (22,3-28,4) 23,5 (20,5-26,5) 0,0759

Les valeurs sont pr�esent�ees en m�edianes (IQR).aFacteurs pr�edictifs ind�ependants de futurs �ev�enements selon l’analyse de r�egression logistique.bComplexe activ�e de la prot�eine C - Inhibiteur de prot�eine C.cDiff�erence statistiquement significative.

Vol. 24, No. 5, 2010 Port�eine C activ�ee dans la maladie art�erielle p�eriph�erique 647

augmenterait lamorbidit�e cardio-vasculaire sont uneaugmentation du d�ebit cardiaque et une dilatation

ventriculaire gauche, avec hypertrophie, et remode-

lage.25 En outre, les taux diminu�es en oxyg�ene ayantpour r�esultatunehypoxie tissulaire pourraient causerun dysfonctionnement endoth�elial et l’excr�etionde r�eactifs oxyg�en�es, acc�el�erant de ce fait

l’ath�eroscl�erose.Nous avons �egalement constat�e que l’hyperleu-

cocytose �etait un facteur pr�edictif ind�ependant defuturs �ev�enements vasculaires. L’ hyperleucocytose

dans la maladie cardio-vasculaire s’est av�er�e un

facteur de risque demortalit�e et demorbidit�e cardio-vasculaire �a court et long terme, avec des liens plus

forts montr�es chez les patients avec infarctus du

myocarde et, �a un moindre degr�e, avec un accident

vasculaire c�er�ebral.26 Il faut mentionner, cepen-

dant, que le nombre de leucocytes est �elev�e chez le

tabagique et chez l’ob�ese, 27 �etant des facteurs de

risque pour la maladie ath�eroscl�erotique et la

PAD.28,29

Mlekusch et al. ont constat�e qu’une clairance

basse de la cr�eatinine �etait associ�ee �a une mortalit�eaccrue dans la PAD symptomatique.30 Nos r�esultatssoutiennent cette conclusion, car la cr�eatinin�emie�elev�ee �etait un facteur pr�edictif ind�ependant de

mortalit�e. Il est bien connu que les facteurs de risque

cardio-vasculaires sont plus fr�equents chez les

patients pr�esentant une insuffisance r�enale chro-

nique, et que les �ev�enements cardio-vasculaires

sont les causes de d�ec�es les plus communes dans

cette population.31,32

Le fait que des ant�ec�edents d’�ev�enements cardio-

vasculaires soient associ�es �a un risque accru

d’�ev�enements et de d�ec�es vasculaires pendant le

suivi n’�etait pas inattendu parce que les ant�ec�edentsd’�ev�enements refl�etent la gravit�e de la maladie.

Diff�erences entre les sous-groupes depatients

Les taux de CRP �etaient plus �elev�es chez les patientsavec CLI qu’avec CI, confirmant les r�esultats de

Cassar et al.3, et refl�etant probablement la compo-

sante inflammatoire de la maladie ath�eroscl�ereuse33

avec des ulc�eres et une n�ecrose tissulaire. Nous

avons trouv�e une tendance �a des taux de complexes

PCA-IPC plus bas chez les patients diab�etiques. Unetelle diff�erence a �et�e pr�ec�edemment montr�ee par

notre groupe chez les patients pr�esentant un AAA.15

L’hypoth�ese possible est que l’hypercoagulation

n’est pas aussi importante dans la pathog�enie de

l’ath�eroscl�erose chez le diab�etique compar�ee aux

patients non-diab�etiques.Les femmes recevaient moins de m�edicaments

hypocholest�erol�emiants que les hommes. Des

r�esultats similaires ont �et�e rapport�es par Cho et al, et

un biais li�e au sexe est bien connu dans le traitement

aigu et pr�eventif de la maladie cardio-vasculaire.34,35

Cependant, comme ce r�esultat disparaissait en

r�egression logistique, il devrait etre interpr�et�e avec

prudence. Le fait que les patients avec CLI recevaient

moins de m�edicaments hypocholest�erol�emiants que

les claudicants pourrait peut-etre etre expliqu�e par

Page 7: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Tableau III. Variables nominales des patients avec et sans �ev�enements vasculaires (hospitalisation due �ala maladie ath�eroscl�ereuse, revascularisation chirurgicale ou endovasculaire des art�eres p�eriph�eriques,amputation transtibiale ou transf�emorale pour PAD, syndrome coronarien aigu, accident vasculaire

c�er�ebral ou d�ec�es), et chez les survivants et les non-survivants parmi les 233 patients pr�esentant unemaladie art�erielle p�eriph�erique au cours du suivi de 16 mois (extremes interquartiles [IQR] 12-23 mois)

Variable

Nombre de patients (%) p- c2 Nombre de patients (%) p- c2

a) �Ev�enementvasculaire(n ¼ 121)

b) Aucun�ev�enementvasculaire(n ¼ 104) a contre b

c) Survivants(n ¼ 199)

d) Non-survivants(n ¼ 34) c contre d

Sexe masculin 54 (45) 60 (58) 0,0507 102 (51) 15 (44) 0,4417

Sexe f�eminin 67 (55) 44 (42) 97 (49) 19 (56)

Claudication intermittente 48 (40) 60 (58) 0,0070a 101 (51) 11 (32) 0,0472a

Isch�emie critique de membre 73 (60) 44 (42) 98 (49) 23 (68)

Inhibiteur d’agr�egation de plaquette 104 (87) 90 (87) 0,9776 174 (87) 27 (82) 0,3796

M�edicament hypocholest�erol�emiant 77 (64) 71 (68) 0,5178 132 (66) 18 (55) 0,1896

Beta bloquant 47 (39) 31 (30) 0,1426 66 (33) 14 (42) 0,3000

Inhibiteur calcique 34 (28) 31 (30) 0,8084 57 (29) 10 (30) 0,8455

IEC/ARBb 56 (47) 41 (39) 0,2752 82 (41) 17 (52) 0,2675

Ant�ec�edent d’�ev�enement vasculaire 78 (66) 44 (42) 0,0005b 101 (51) 24 (73) 0,0205c

Diab�ete 51 (43) 29 (28) 0,0260a 70 (36) 12 (35) 0,9786

Fumeur actif ou sevr�e 91 (78) 83 (83) 0,3993 159 (83) 21 (68) 0,0484a

Non Fumeur 25 (22) 17 (17) 33 (17) 10 (32)

Le suivi des �ev�enements vasculaires �etait possible chez 225 patients.aDiff�erence statistiquement significative.bInhibiteur de l’enzyme de conversion /Antagonistes des recepteurs de l’angiotensine.cFacteurs pr�edictifs ind�ependants de futurs �ev�enements ou d�ec�es selon l’analyse de r�egression logistique.

648 Blomstrand et al. Annales de chirurgie vasculaire

l’age de la cohorte avec CLI, car les m�edecins sont

probablement moins enclins �a prescrire de multiples

m�edicaments �a des patients plus ag�es. L’age pourrait�egalement avoir contribu�e aux diff�erences de sexe

parce que les femmes �etaient sensiblement plus ag�eesque les hommes.

Forces et limites

Actuellement, c’est la seule �etude se concentrant

sp�ecifiquement sur le complexe PCA-IPC dans la

PAD. Le nombre de patients inclus est �elev�e (n ¼233) et les deux sexes sont assez �egalement

repr�esent�es, de meme que les claudicants et les

patients pr�esentant une CLI. La dur�ee m�ediane du

suivi �etait de 17 mois, avec des donn�ees de suivi

manquant pour seulement 14 patients. La plupart

de nos r�esultats ont un niveau important de

significativit�e, et nous avons ex�ecut�e une analyse der�egression logistique pour r�eduire l’effet de

significativit�e et de covariance sur nos r�esultats.Les patients de notre �etude ont �et�e class�es en

sous-groupes (CI, CLI, diab�ete, tabagisme actif ou

sevr�e) selon les donn�ees de leurs rapports m�edicaux.En outre, les donn�ees sur leurs m�edications, leursant�ec�edents, et les �ev�enements pendant le suivi ont

�et�e �egalement rassembl�ees la plupart du temps �apartir des rapports m�edicaux, et dans une faible

mesure par des questionnaires. Nous n’avons pas

inclus les patients avec une PAD asymptomatique

ou les patients vus en externe. Aucun calcul

pr�ec�edent de dimension de l’�echantillon n’avait �et�eeffectu�e, et les entrevues ou les examens cliniques

n’ont pas �et�e r�ealis�es pendant le suivi. Ceci

repr�esente les limites de notre �etude, ainsi que le faitque nous n’avons fait aucune analyse sur le suivi du

groupe de patients refusant de participer �a notre�etude. Ainsi, nous ne savons pas si ce groupe est

repr�esentatif de la population d’�etude dans son

ensemble. Nous n’avons �egalement aucun suivi du

groupe controle.

CONCLUSIONS

Les taux de complexes PCA-IPC �etaient plus �elev�eschez les patients atteints de PAD que dans le groupe

controle, mais ne permettaient pas de pr�evoir les

r�esultats cliniques. L’effet d’un �etat pr�e-thrombo-

tique possible, refl�et�e par les taux accrus de PCA-

IPC, sur le pronostic et la s�ev�erit�e de la maladie

ath�eroscl�ereuse doit etre davantage �etudi�e.

Page 8: Le complexe Protéine C activée - inhibiteur de protéine C dans la maladie artérielle périphérique

Port�eine C activ�ee dans la maladie art�erielle p�eriph�erique 649

Cette �etude a �et�e soutenue par les bourses de l’Ernhold

Lundstr€om Foundation, du Research Funds at University Hos-

pital MAS, de l’Albert Pahlson Foundation, de l’Hulda Ahlm-

roth Foundation, et de l’Etat Su�edois dans le cadre de l’accordLUA/ALF. Les auteurs remercient Barbro Palmqvist et Marie

Eriksson pour leur assistance technique experte.

Vol. 24, No. 5, 2010

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