D

t

R

[

h

Lettre à la rédaction / Revue du rhumatisme 81 (2014) 345–353 349

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-

Le polymorphisme du TNFRII est associé à laréponse aux anti-TNF� dans la polyarthriterhumatoïde chez les patients sans anticorps anti-

ion avec cet article.

éférences

CCP�

i n f o a r t i c l e

[min-max]FR positifs (%) 64,4 84,6* 6,7*

Anti-CCP positifs (%) 66,1

Présence d’érosions (%) 79,7 82,9 73,3

Patients naïfs d’anti-TNF (%) 40,7 39 40

Nombre d’anti-TNF utilisé avant l’étude1 (%) 44,1 46,4 402 (%) 15,3 14,6 20

Traitements associésCorticoïdes (%) 50,8 53,7 33,3DMARD (%) 71,2 63,5 73,3MTX (%) 45,8 41,5 33,3

Anti-TNF˛ étudiésAdalimumab (%) 37,5 43,9 26,7Étanercept (%) 37,5 34,1 40

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Tristan Pascart a,∗,b

Vincent Ducoulombier a

Diane Roquette b,c

Pierrette Perimenis d

Pascal Coquerelle e

Frédéric Maury f

Guy Baudens g

Gauthier Morel c

Xavier Deprez c

René-Marc Flipo b

Éric Houvenagel a

a Service de rhumatologie, hôpital Saint-Philibert,université catholique de Lille, rue du Grand-But,

59160 Lomme, Franceb Service de rhumatologie, hôpital Salengro,

université Lille 2, 59300 Lille, Francec Service de rhumatologie, centre hospitalier de

Valenciennes, Valenciennes, Franced Service d’endocrinologie, hôpital Saint-Philibert,

université catholique de Lille, Lomme, Francee Service de rhumatologie, hôpital Béthune Centre,

Beuvry, Francef Rhumatologie, Valenciennes, France

g

Rhumatologie, 59300 Béthune, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : tristan.pascart@hotmail.fr

(T. Pascart)

Accepté le 20 novembre 2013

Disponible sur Internet le 21 juin 2014

ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2014.03.007

Mots clés :Polymorphisme génétiqueSNP TNFRII-codon 196SNP IL10-1087SNP LTA + 720Anticorps anti-CCPBiomarqueursRéponse aux anti-TNF�

1. Introduction

L’arrivée des inhibiteurs du TNF� a constitué une avancée thé-rapeutique majeure dans la prise en charge de la polyarthriterhumatoïde (PR). Cependant, après 10 ans d’utilisation, la réponseaux anti-TNF� reste toujours très hétérogène et imprévisible.Ainsi, l’identification de biomarqueurs permettant de déterminerla réponse aux traitements est capitale pour optimiser la stra-tégie thérapeutique [1]. L’objectif de notre étude était d’évaluer

Tableau 1Caractéristiques initiales des patients dans l’ensemble de la population de l’étude eten fonction de la présence des anticorps anti-CCP.

Variables Populationglobale

CCP+ CCP−

Patients (no.) 59 41 15

Âge (ans), médiane [min-max] 58 [24–80] 58 [24–80] 56 [39–70]

Femmes (%) 81 82,9 80

EthnieCaucasien (%) 93,2 92,7 93,3Nord-Africain (%) 6,8 7,3 6,7

Ancienneté PR (ans), médiane 17 [4–59] 16 [4–59] 16 [7–34]

Infliximab (%) 25 22 33,3Répondeurs à 6 mois (%) 72,3 75,6 66,7

No. : nombre ; FR : facteur rhumatoïde ; anti-CCP : anticorps dirigés contre un pep-tide/protéine citrulliné ; DMARD : disease-modifying anti-rheumatic drugs ; MTX :méthotrexate.*p < 0,05.

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-rence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.

3 u rhu

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10 %)

50 %)

40 %)

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10 %)90 %)

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Sylvie Fabre a

Christian Jorgensen a

50 Lettre à la rédaction / Revue d

ableau 2épartition des différents génotypes en fonction de la réponse aux anti-TNF� chez

SNP Génotypes R

LTA + 720 A/A 1 (A/C 5 (C/C 4 (

IL10-1087 A/A 3 (A/G 5 (G/G 2 (

TNFRII-codon 196 G/G 0 (G/T 1 (T/T 9 (

NP : single nucleotide polymorphism ; IL10 : interleukine-10 ; LTA : lymphotoxin alph

imultanément le caractère prédictif de 14 biomarqueurs géno-iques dans la réponse aux anti-TNF� chez des patients atteints

e PR.

. Méthodes

Dix gènes candidats (13 SNP et 1 VNTR) ont été analysés :L1RA, IL10, LTA, TGFB1, TNF�, récepteur II du TNF�, TRAF1-5, STAT4, TNFAIP3 et PTPN22. Les techniques de génotypagees 14 polymorphismes ont été décrites précédemment [2]. Nousvons inclus rétrospectivement 59 sujets PR, répondant aux critèresCR/EULAR (American College of Rheumatology/EUropean Leaguegainst Rheumatism) de 2010 [3]. Ces patients ont été suivis dans

e centre universitaire de Montpellier. L’étude a rec u l’approbationu comité d’éthique (Comité de protection des personnes sudéditerranée IV). La réponse thérapeutique aux anti-TNF� était

éterminée 6 mois après le dernier anti-TNF� utilisé. Un patienttait considéré comme répondeur si l’investigateur décidait deeconduire son traitement selon les recommandations internatio-ales de l’EULAR [4].

. Résultats

Les caractéristiques initiales des patients sont résumées dans leableau 1. Après 6 mois, 73 % des patients ont été classés répon-eurs. Aucun des 14 polymorphismes n’a montré une associationignificative avec la réponse aux anti-TNF� (test exact de Fisher ;

> 0,05). Seul le génotype T/T pour le TNFRII-codon 196 semblaittre plus fréquent chez les répondeurs (p = 0,129).

Parmi les patients sans anti-CCP (effectif de 15 patients), unessociation significative a été démontrée entre le génotype T/T duNP du codon 196 du TNFRII et la réponse au traitement (p = 0,0170)Tableau 2). Un test bootstrap a été effectué pour évaluer la robus-esse de ce résultat. Après échantillonnage aléatoire de la table000 fois, la valeur de p restait significative dans 68 % des cas. Ceême génotype a été combiné avec d’autre SNP pour obtenir uneeilleure discrimination. Cette analyse a été réalisée par paire sur

es SNP : SNP TNFRII × SNPX (avec X /= TNFRII). Seules les paires deNP TNFRII × IL10-1087 (p = 0,017) et TNFRII × LTA + 720 (p = 0,022)nt donné des résultats significatifs. Pour ces deux combinaisons,es patients sans anticorps anti-CCP porteurs des génotypes homo-ygotes T/T pour TNFRII-codon 196 avec A/A pour IL10-1087 ou C/Cour LTA + 720 répondaient significativement mieux au traitementar anti-TNF� que les autres.

. Discussion

Malgré les limites méthodologiques liées au recueil rétrospectift au faible échantillon, notre étude souligne l’intérêt de combi-er un facteur sérologique de sévérité de la PR (anti-CCP) avec unu plusieurs polymorphismes génétiques comme les SNP (TNFRII,

matisme 81 (2014) 345–353

tients sans anticorps anti-CCP (effectif de 15 patients, test de Fisher exact).

eurs Non-répondeurs P

0 (0 %) 0,7204 (80 %)1 (20 %)

1 (20 %) 0,7764 (80 %)0 (0 %)

1 (20 %) 0,017*3 (60 %)1 (20 %)

FRII : TNF receptor type 2 ; * : significatif par la correction du false dicovery rate.

LTA + 720 et IL10-1087) pour prédire la réponse aux anti-TNF�comme le suggèrent plusieurs études récentes [5–7]. Il semble exis-ter un déterminisme génétique commun de réponse à la classedes anti-TNF� [8–10]. Ces résultats encourageants méritent d’êtreexplorés sur une cohorte plus importante de patients.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

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Yves-Marie Pers a,1,∗

Doris Cadart a,1

Cécile Rittore b

Patrice Ravel c

Vincent Daïen d

Isabelle Touitou b

a Unité clinique d’immuno-rhumatologie :thérapeutique des maladies articulaires et osseuses,

CHU Lapeyronie, 371, avenue duDoyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France

Lettre à la rédaction / Revue du rhu

b Laboratoire de génétique des maladies rares etauto-inflammatoires (centre de référence), CHU de

Montpellier, 34295 Montpellier cedex 5, Francec CNRS UMR5048, centre de biochimie structurale,

faculté de pharmacie, 34000 Montpellier, Franced Département d’ophtalmologie, hôpital

Gui-de-Chauliac, Montpellier, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : ympers2000@yahoo.fr (Y.-M. Pers)

1 Les auteurs ont contribué de fac on identique aumanuscrit.

Accepté le 22 novembre 2013

Disponible sur Internet le 30 juin 2014

http://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2013.11.005

Blaschkite dans une polyarthrite rhumatoïdesous certolizumab�

i n f o a r t i c l e

Mots clés :Lignes de BlaschkoBlaschkiteDermatoses linéairesAnti-TNF�CertolizumabPolyarthrite rhumatoïde

sttdlcornclmshsCap

dpmetpsTc

r

La blaschkite est une affection dermatologique rare se pré-entant sous la forme de papules prurigineuses et de vésicules àravers les multiples lignes de Blaschko, sur tout le corps et affec-ant les adultes. Les lignes de Blaschko représentent les cheminse migration et de prolifération des cellules épidermiques durant

e développement fœtal et reflètent l’existence d’un mosaïcismeutané [1]. Elles ne suivent aucune structure nerveuse, vasculaireu lymphatique dans la peau (Fig. 1). Il s’agit d’une caractéristiqueetrouvée dans plusieurs affections cutanées parmi lesquelles lesævi épidermiques, le psoriasis linéaire, le lupus érythémateuxutané et la morphée linéaire [1]. L’étiologie et la physiopatho-ogie de la blaschkite restent inconnues. L’examen histologique

ontre une dermite spongieuse. Les lésions disparaissent souventpontanément en quelques semaines, laissant parfois une légèreypopigmentation, mais la récidive est habituelle [1]. Les anti-TNFont un traitement important dans la polyarthrite rhumatoïde (PR).ertains évènements paradoxaux ont été décrits sous traitementnti-TNF, en particulier les lésions dermatologiques telles que lesoriasis [2].

Une femme âgée de 40 ans a été diagnostiquée comme atteinte’une PR à l’âge de 26 ans, avec facteur rhumatoïde négatif et ACPAositifs. Elle n’avait pas d’antécédents familiaux ni personnels dealadie cutanée, y compris le psoriasis et l’atopie. Initialement,

lle avait été mise sous hydroxychloroquine, suivi par le métho-rexate, sans réponse. Finalement, un traitement par certolizumabegol, anti-TNF alpha, avait été initié, associé au méthotrexateelon le protocole standard. Après deux mois de traitement anti-NF, les manifestations articulaires avaient diminué rapidement ;ependant, la patiente avait développé une réaction inflamma-

� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI ci-dessus.

matisme 81 (2014) 345–353 351

toire linéaire non prurigineuse au niveau de son membre inférieurgauche suivant les lignes de Blaschko (Fig. 1 et 2). Elle n’avait pasrec u de traitement potentiellement prurigineux. Les paramètresbiologiques de l’inflammation étaient normaux (CRP 3 mg/L et VSà 11 mm à la première heure). Les anticorps antinucléaires et anti-ADN étaient négatifs. Aucune biopsie n’avait été réalisée du faitde la présentation typique d’une blaschkite. Du fait du caractèrelimité de l’éruption cutanée et de l’efficacité spectaculaire du cer-tolizumab sur les manifestations articulaires, le traitement avait étépoursuivi. Trois mois plus tard, les lésions cutanées avaient disparuspontanément sans séquelles.

À notre connaissance, il s’agit du premier cas de blaschkitesurvenant sous certolizumab. Plusieurs cas de dermatoses sui-vant les lignes de Blaschko sous traitement anti-TNF avaient étéprécédemment décrits : adalimumab (un cas) [3], infliximab (uncas) [4] tous les deux donnés pour traiter un psoriasis extensif, etl’etanercept (patient traité pour une PR) [5]. Le certolizumab estun anticorps monoclonal humain recombiné pegylé. Tout commeles autres anti-TNF alpha, cette molécule peut entraîner des réac-tions inflammatoires cutanées paradoxales telles que le psoriasis.Une explication possible à cette manifestation est que le blocageartificiel du TNF alpha pourrait perturber la balance cytokiniqueentre le TNF alpha et l’interféron alpha, qui jouent un rôle centraldans la réaction lichénoïde. [6] plusieurs réactions cutanées, tellesque les nævi épidermiques, le psoriasis linéaire et le lupus érythé-mateux cutané, peuvent suivre les lignes de Blaschko. Chez notrepatiente, le lichen plan ainsi que le psoriasis linéaire suivant leslignes de Blaschko peuvent constituer des diagnostics différentiels.Un tel cas soulève la question de causalité du certolizumab dansla survenue de Blaschkite. La résolution spontanée de la blaschkitesans interrompre l’anti-TNF pourrait suggérer que le certolizumabn’est pas l’unique cause à cette réaction. Une infection virale ou unfacteur environnemental pourrait être incriminé dans l’apparitionde cette manifestation cutanée.

Fig. 1. Lignes de Blaschko (tirée de l’article par Ivan V, et al. N Engl J Med2012;367:24–7).