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Le polymorphisme et ses conséquences dans l’industrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine DITSAMBOU Behzad KARAMI Jury: V. PIMIENTA U.P.S., P. EYRAND U.P.S., M. GOUYGOU U.P.S., O. DIALLO U.P.S. Université Paul Sabatier 118 Route de Narbonne F-31062 Toulouse cedex 04 UNIVERSITE PAUL SABATIER – TOULOUSE III U.F.R de Physique, Chimie, Automatique Année: 2005-2006

Le polymorphisme et ses conséquences dans lindustrie pharmaceutique Mémoire présenté par Martine DITSAMBOU Behzad KARAMI Jury: V. PIMIENTA U.P.S., P. EYRAND

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Le polymorphisme et ses conséquences dans l’industrie pharmaceutique

Mémoire présentépar

Martine DITSAMBOUBehzad KARAMI

Jury:V. PIMIENTA U.P.S.,P. EYRAND U.P.S., M. GOUYGOU U.P.S.,O. DIALLO U.P.S.

Université Paul Sabatier 118 Route de Narbonne F-31062 Toulouse cedex 04

UNIVERSITE PAUL SABATIER – TOULOUSE IIIU.F.R de Physique, Chimie, Automatique

Année: 2005-2006

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CristallisationCristallisation

L'Abbé René Just Haüy, Au XVIIIe, brise un cristal de calcite et obtient des petits cristaux ayant toujours la même forme géométrique.

La cristallisation est un changement d’état : il s’agit du passage d’un corps fondu (liquide), en solution (liquide) ou gazeux à l’état solide.

• « Les sept systèmes cristallins » ; URL : http://www.chez.com/pgosse/gem/crist.htm (Des. 2005)

Toutes les structures cristallines des polymorphes proviennent de l’empilement de

7 solides élémentaires.

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PolymorphismePolymorphisme

• URL: http://www.accelrys.com/materials/crystals/ (© 2001-2005 Accelrys Software Inc.)

• Le polymorphisme est défini comme la possibilité qu’ont certaines molécules d’exister

sous au moins deux structures cristallines distinctes (McCrone 1965 ).

• Gosselin, P. M.; Thibert , R.; Preda , M.; McMullen, J.N. International Journal of Pharmaceutics. 2003. 252, 225–233

• Martin Heinrich Klaproth en 1788 à propos du carbonate de calcium CaCO3 qui cristallise

sous trois formes différentes.

• plus d’un tiers des composés présentent du polymorphisme.

• plus de 80% des molécules de principe actif dans le domaine pharmaceutique!

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s : molécule de solvant

ssssssssssssssssssss

Solvates

Solvates désolvatés

Solide amorphe

Isomorphes

3

2

Polymorphes vrais

les formes 1 et 2 diffèrent par l’empilement ; les formes 1 et 3 diffèrent par la conformation moléculaire

: molécule organique b: même molécule organique mais de conformation différente

• Teychené, S. « Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits d’Intérêts Pharmaceutiques », Doctorat de l’institut national polytechnique de Toulouse, (Génie

des Procédés et de l’environnement), 2004

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Les différents paramètres mis en jeux:

Nucléation spontanée

Zone métastable

Sol

ubili

lité

Température

Con

cent

ratio

n

Différents polymorphes:

• La solubilité

• Sursaturation – métastabilité

• La nucléation• solvants, additifs, pH... peuvent orienter

la cristallisation vers certaines formes polymorphes

• différences de propriétés physico chimiques

• différences au niveau de la bio disponibilité, stabilité....

• Krahn, F. U.; Mielck J. B.; International Journal of Pharmaceutics 1989. 53(1), 25-34

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La stabilité des polymorphesLa stabilité des polymorphes

• Toscani, S. Thermochimica Acta. 1998, 321, 73-79

Evolution de l’enthalpie libre G et de l’enthalpie H (à pression constante) en fonction de la

température T, pour un système constitué de deux polymorphes.

monotrope

Sol

ubili

Température

énantiotropes

Sol

ubili

ITt

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Le cas de l’éflucimibeLe cas de l’éflucimibe

• Ribet, JP ; Pena, R ; Chauvet, A ; Patoiseau, J.F. ; Autin, J.M. ; Segonds, R ; Basquin, M ; Autret, J.M. ; Pub. Med. 2002, 60(3), 177-86.

O

NH

OH

S

• L’éflucimibe est un puissant inhibiteur d’ACAT (enzyme acyl-coenzyme A cholestérol O-acyl-

transférase).

• Analyses IR, RMN• Microscopie électronique • Rayons X et Calorimétrie

différentielle à balayage (DSC)

• Enzyme impliquée dans l’absorption intestinale du cholestérol.

• Cette molécule présente deux polymorphes A et B détectés à l’aide de différentes méthodes d’analyse. 

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A B

Profils thermiques de A et B

Photographies de la microscopie électronique à balayage des formes A et B

A B

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Le cas de la carbamazepineLe cas de la carbamazepine

N

O NH2

• S. Raw, Andre ; Furness, M. Scott ; S.Gill, Devinder ; C. Adams , Richard ; Holcombe Jr, Franc.O ; Yu, Lawrance X. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56, 397-414

Appareillage solution supercritique d'expansion rapide (RESS)

La carbamazepine:• Anticonvulsif

• quatre polymorphes (I_IV) différents et une forme de dihydrate

• United States Pharmacopeia (USP) stipule l'utilisation du polymorphe III (-forme) dans les formulations pharmaceutiques

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• Caractérisation par RX

Radiographie de poudre RX:

[a] non-traité de USP (III),

[b] USP par la méthode de RESS, P= 170 bar, T d'extraction de 35 °C et à

T d'expansion de 75 °C (III)

[c] méthode de RESS à 170 bar, T d'extraction de 55 °C et T d'expansion

de 75 °C (mélange de II et III).

• Calorimétrie différentielle à balayage (DSC)

• Bettini, R. ; Bonassi, L. ; Castoro, V. ; Rossi, A. ; Zema, L. ; Gazzaniga, A. ; Giordano, F. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 13 ,281–286

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Photomicrographes produits par microscopie électronique à balayage

Forme III: morphologie prismatique et petite taille des particules,

méthode RESS

Forme II: morphologie prismatique ovale, méthode RESS

Forme IV:morphologie aiguille,méthode RESS: P=240 bar

morphologie prismatique du produit de départ non-traité de carbamazepine

• Yumiko Kobayashi, a ; Shusei Ito, a ; Shigeru Itai, a ; Keiji Yamamoto, b. Japan International Journal of Pharmaceutics. 2000,193, 137–146

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ConclusionConclusion

• chaque polymorphe possède des propriétés physico-chimiques différentes à l’origine de l’efficacité ou non du futur médicament

• pour la carbamazepine, La forme polymorphe III (méthode RESS) correspond à la forme appropriée pour l’utilisation pharmaceutique

• Quant à l’éflucimibe, aucune des méthodes d’analyses utilisées ne permet, pour le moment, de dire quelle forme exacte serait appropriée pour son utilisation

dans l’industrie pharmaceutique.

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