Le renouveau attendu des antagonistes du récepteur de l’aldostérone

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PHYSIOPATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE

Physiologie (sommaire) de l’aldostérone

La fonction de l’aldostérone est de réguler l'équilibre du sodium et du potassium et donc, de participer au contrôle du volume extra-cellulaire et de la pression artérielle. L’aldostérone a plusieurs modes d’action. Le mieux connu implique une activation du récepteur des minéralo-corticoïdes (RM) cyto-plasmique par liaison de l’aldostérone. Le complexe ainsi formé entre dans le noyau et se lie à une séquence spécifique de l'ADN, ce qui déclenche la transcription des gènes cibles comme les sous-unités du canal sodique amiloride-sensible et de la NaK-ATPase qui vont activer la réabsorption du sodium au niveau rénal. Les antagonistes du récepteur des minéralo-corticoïdes (ARM), spironolac-tone ou éplérénone, empêchent la liaison de l’aldostérone au récepteur et préviennent donc l’action de l’aldostérone. Ces antago-nistes entrent de fait dans la classe pharma-cologique des diurétiques, ce qui, on le verra plus loin, est sans doute trop restrictif. Comme d’autres hormones stéroïdes, l’aldostérone peut aussi engendrer des effets ioniques (acti-vation de courant sodique) en quelques minutes au niveau membranaire, sans activa-tion du RM, donc non blocables par les ARM. Un troisième mode d’action a été démontré récemment : l’aldostérone peut rapidement activer des kinases, c’est-à-dire sans transcrip-tion de gènes-cibles, mais en se liant au RM. Les conditions physiologiques de ce mode intermédiaire sont encore mal définies.

Les antagonistes du récepteur des minéralo-corticoïdes aujourd’hui

L’aldostérone a été isolée en 1953. C’est une hormone stéroïde dérivant du cholestérol.

Des molécules stéroïdes modifiées ont été synthétisées quelques années après pour jouer le rôle d’antagonistes du RM. La spiro-nolactone était la molécule ARM qui semblait la plus intéressante comme diurétique et antihypertenseur. Mais elle n’était pas spéci-fique du RM et pouvait lier aussi les récep-teurs des androgènes et de la progestérone, induisant des effets secondaires gênants (gynécomastie, troubles menstruels). Pour augmenter la spécificité pour le RM et ainsi diminuer ces effets secondaires, plusieurs modifications de la spironolactone ont été tentées et ont abouti à l’époxymexrénone, actuellement appelée éplérénone (figure 1). Cette dernière molécule est restée inutilisée pendant une vingtaine d’années, victime de rachats successifs par plusieurs sociétés et son introduction sur le marché est donc très récente comparée à sa date de synthèse. L’éplérénone actuellement propriété des laboratoires Pfizer est recommandée dans une indication restreinte (patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent) et à un prix (comparé à celui de la spironolactone génériquée depuis long-temps) qui lui donne peu de chances de succès. Le Pr Joël Menard a résumé les « aventures » de l’éplérénone dans un édito-rial qui montre l’influence des décisions du marketing sur le futur limité de l’éplérénone [1]. Un article récent de Chatterjee et al. fait l’analyse des études cliniques impliquant les deux seuls ARM disponibles (spironolactone ou éplérénone, la canrénone étant le méta-bolite actif de la spironolactone utilisé en Italie) [2]. Leur conclusion est sévère pour l’éplérénone qui est jugée « non supérieure » à la spironolactone sur les critères de préven-tion des conséquences cliniques, de réduction de mortalité toutes causes, et d’hyperkalié-

L. Fazal, F. Azibani, J.-L. Samuel, C. DelcayreUnité INSERM U942 et Université Paris-Diderot, [email protected]

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cardiaque sévère, et que la spironolactone empêche cette fibrose. Plusieurs laboratoires ont établi que le MR est exprimé à des niveaux élevés, non seulement dans les tissus cibles classiques de l'aldostérone, mais aussi dans les vaisseaux sanguins et le cœur, ce qui semble fournir une explication des effets observés de l'aldostérone dans ces tissus [3]. Ces observations expérimentales, ainsi que l’échappement de l’aldostérone chez des patients insuffisants cardiaques traités par IEC, ont été déterminants dans l’initiation d’études cliniques. L'étude randomisée RALES a démontré l'efficacité de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque chronique, avec une diminution de 30 % du risque de décès toutes causes confondues chez les patients traités [4]. Ont suivi plusieurs études d’enver-gure utilisant l’éplérénone qui ont toutes montré l’intérêt des ARM dans le post-infarc-tus (EPHESUS en 2003), dans l’insuffisance cardiaque peu symptomatique avec fraction d'éjection diminuée (EMPHASIS-HF en 2011), dans l’insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (RAAM-PEF, en 2011). Cette dernière étude est de petite taille, mais l’étude TOPCAT en cours teste la spironolac-tone sur plus de 3 500 patients également dans l’insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. On voit donc que, de l’insuffisance cardiaque peu symptomatique à l’insuffisance sévère, les ARM montrent un bénéfice en termes de mortalité et d’amélio-ration des symptômes de dysfonction cardiaque et ils sont inclus au niveau 1A dans les recommandations de l’ESC et de l’AHA.Malgré cette efficacité, les ARM ne connais-sent pas le succès des autres classes de médi-caments de ces maladies (IEC, ARA2, bétabloquants, anticalciques…). Les ARM sont, en effet, sous-utilisés chez les patients qui pourraient en bénéficier. C’est le constat fait par une équipe nord-américaine sur 43 625 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque dans 241 hôpitaux participant au programme « Get with the guidelines - Heart failure » [5]. Seulement 33 % des patients éligibles pour un ARM en bénéficiaient à leur sortie de l’hôpital, malgré les recommanda-tions de l’American heart association. Il est vrai que cette étude a été faite au cours des années 2005-2007, et qu’à cette époque l’ef-

mie, seule la diminution de gynécomasties étant à son avantage.

Effets bénéfiques de la spironolactone et de l’éplérénone

Les ARM sont des diurétiques avec un effet épargneur de potassium. La spironolactone est indiquée dans le traitement de l’hyper-tension artérielle essentielle et de l'hyperal-dostéronisme primaire. Son utilisation est restée longtemps marginale au niveau mondial, mais il faut souligner qu’en France, la spironolactone a été régulièrement utilisée en milieu hospitalier dans le traitement de l’hypertension et même de manière confi-dentielle dans l’insuffisance cardiaque [1]. Mais c’est depuis les années 90 que les ARM ont acquis une notoriété internationale dans le domaine de l’insuffisance cardiaque. Les études sur la fibrose cardiaque induite par l'aldostérone donnent un excellent exemple de recherche « translationnelle ». Le groupe de Karl Weber a montré chez le rat qu’un traitement comprenant une surcharge sodée et de l'aldostérone infusée à forte concentra-tion par voie systémique induit une fibrose

Figure 1. L’aldostérone, la spironolactone et l’éplérénone sont des stéroïdes. La figure montre leur analogie de structure. Les nouveaux ARM, comme le BAY 94-8862, sont en fait dérivés de la dihydropyridine, comme les anticalciques (Nifédipine). Il avait d’ailleurs été observé que les anticalciques se fixaient sur le RM, et les chimistes du laboratoire Bayer ont modifié la molécule pour éliminer l’interaction avec le canal calcique et ne conserver que l’affinité pour le RM.

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prolifération des cellules inflammatoires autour des artères coronaires est donc un des premiers événements conduisant à la fibrose. Un rôle causal du stress oxydatif est suggéré par les observations que l'aldostérone stimule l'expression de la NADPH oxydase dans les macrophages et que la spironolactone et les antioxydants empêchent ces changements dans la coronaire et les artères périphériques. Ici aussi, une interaction entre l'aldostérone et l’Angll a été observée dans la libération de radicaux libres qui peuvent endommager les cellules musculaires lisses artérielles. Un rôle de la galectine-3 a été récemment proposé comme un déterminant de la fibrose induite par l’aldostérone. Cette lectine exprimée dans les fibroblastes, les cellules endothéliales et les macrophages, participe à l'inflammation, la fibrose et l'insuffisance cardiaque. Un hyper-aldostéronisme chez des souris hypertendues par l’angiotensine II a été associé à une augmentation d’infiltration des macrophages et une surexpression des ARNm de MCP1, de l'ostéopontine et de la galectine-3 dans le cœur [7]. L‘éplérénone diminue les taux de macrophages et de galectine-3 en une semaine chez ces souris. Fait intéressant, des résultats similaires ont été observés chez des rats hypertendus traités par l'aldostérone qui ont une hypertrophie vasculaire, de l'inflam-mation de la fibrose et une surexpression aortique de Gal-3 [8]. La spironolactone inverse ce phénotype et l'aldostérone n’a aucune action pro-fibrotique chez les souris Gal-3 knock-out. Ensemble, ces résultats indi-quent un rôle clé pour Gal-3 dans la fibrose cardiaque et vasculaire induite par l’aldosté-rone. Les travaux d’Azibani et al. ont égale-ment montré que la fibrose cardiaque dans le cœur dépend d'un équilibre entre des facteurs pro-fibrotiques (TGF-ß, galectine-3) et des facteurs anti-fibrotiques (BNP, ANP).En fait, peut-être plus que l’aldostérone, le niveau d'activation du RM est déterminant dans le développement de la fibrose cardiaque résultant de l'inflammation dans les artères coronaires. Une question longtemps débattue est de savoir quel type cellulaire est respon-sable de ces dommages. Une série de travaux utilisant l’invalidation cellule-spécifique du RM dans les cardiomyocytes, les fibroblastes, ou les macrophages, indique que l'activation

ficacité de la spironolactone dans l’insuffi-sance cardiaque reposait sur la seule étude clinique RALES de 1999, soit avant que les bétabloquants ne soient donnés en routine. Mais les choses n’ont pas (pas encore ?) évolué. Les raisons de cette désaffection sont multiples : classement de la spironolactone comme diurétique, crainte d’une hyperkalié-mie, manque de formation suffisante, et aussi absence de soutien marketing efficace.

Mécanismes

L’aldostérone à forte concentration a de nombreux effets délétères. La place manque ici pour les détailler, pour revue voir [3, 6]. Il importe de souligner avant tout que la quasi-totalité des travaux ayant établi le rôle de l’aldostérone dans l’induction d’une fibrose cardiaque et qui ont eu les retombées béné-fiques décrites ci-dessus, reposent sur une ambiguïté expérimentale. En effet, les modèles aldostérone-sel ou DOCA-sel sont efficaces pour observer des dommages cardio-vasculaires, mais le rôle du sel (qui reste mal compris) est déterminant dans l’induction de la fibrose. Les modèles de surcharge tension-nelle obtenue par sténose de l’aorte ou mini-pompe d’angiotensine II, ou l’infarctus expérimental induisent une élévation de plusieurs hormones vaso-actives et fibro-gènes, notamment l’angiotensine II, qui stimule la synthèse d’aldostérone. Les rares essais de surcharge en aldostérone seule n’in-duisent pas de fibrose cardiaque, ou à peine. C’est donc l’association de l’angiotensine II et de l’aldostérone qui est déterminante dans l’induction d’une fibrose cardiaque ou vascu-laire significative. C’est également ce qui se passe dans l’insuffisance cardiaque clinique. Les voies d'action de l'aldostérone menant à l'inflammation et à la fibrose cardiovasculaire sont partiellement comprises. Les myofibro-blastes qui produisent et libèrent du TGF-ß 1 jouent un rôle essentiel dans le maintien de la synthèse du collagène. L’induction d'un phénotype inflammatoire péri-vasculaire a été démontrée dans le cœur de rats uni-néphrectomisés traités par l’aldostérone-sel [3]. L'augmentation des marqueurs de l'in-flammation tels que Cox-2 et MCP-1 a été observée à partir de la première semaine, la


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des macrophages et leur infiltration dans le cœur est une étape-clé dans le développe-ment de la fibrose cardiaque dans le cadre des stimulations hémodynamiques ou hormo-nales. La fibrose cardiaque a été prévenue seulement chez les souris ayant une invalida-tion du RM dans les macrophages [9].

Enfin, de nouveaux antagonistes du RM !

Les propriétés de la spironolactone (forte affi-nité mais sélectivité faible pour le RM) et de l’éplérénone (bonne sélectivité mais faible affinité pour le RM) ont conduit plusieurs laboratoires à développer des ARM non stéroïdiens. Le BAY 94-8862 des laboratoires Bayer est un ARM non stéroïdien de dernière génération (figure 1). Dans les études précli-niques, il a fait preuve d'une sélectivité importante et d'une meilleure affinité au récepteur que l'éplérénone. Il est évalué dans l’étude ARTS randomisée de phase II comparant le BAY 94-8862 à la spironolac-tone [10]. Elle a été menée chez des insuffi-sants cardiaques en insuffisance rénale légère à modérée, en majorité en classe II de la NYHA. Aux doses de 5 et 10 mg par jour, le BAY 94-8862 réduit le BNP, le NT-proBNP et l'albuminurie dans les mêmes proportions que 25-50 mg de spironolactone, avec un risque d'hyperkaliémie nettement inférieur à la spironolactone. Alors que les concentra-tions de spironolactone observées sont six fois supérieures dans les reins par rapport au cœur, le BAY 94-8862 se répartit également entre cœur et rein. Ceci suggère que son action cardiaque sera observée à faible dose. Des études de plus grande envergure sont donc attendues avec impatience et on peut penser que la classe des ARM devrait enfin

atteindre la reconnaissance qu’elle mérite depuis longtemps.

Conflits d’intérêt : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt en relation avec cet article.

Références[1] Menard J. L’éplérénone : nouvel antagoniste de l’aldostérone,

victime des antagonismes entre science et société. HTA-INFO 2005;19:10-11.

[2] Chatterjee S, Moeller C, Shah N, et al. Éplerenone is not superior to older and less expensive aldosterone antagonists. Am J Med 2012;125:817-25.

[3] Messaoudi S, Azibani F, Delcayre C, et al. Aldosterone, min-eralocorticoid receptor, and heart failure. Mol Cell Endocrinol 2012;350:266-72.

[4] Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolac-tone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized aldactone evaluation study investigators. N Engl J Med 1999;341:709-17.

[5] Albert NM, Yancy CW, Liang L, et al. Use of aldosterone antagonists in heart failure. JAMA 2009;302:1658-65.

[6] He BJ, Anderson ME. Aldosterone and cardiovascular disease: the heart of the matter. Trends Endocrinol Metab 2013;24:21-30.

[7] Azibani F, Benard F, Schlossarek S, et al. Aldosterone inhibits antifibrotic factors in mouse hypertensive heart. Hypertension 2012;59:1179-1187.

[8] Calvier L, Miana M, Reboul P, et al. Galectin-3 mediates aldosterone-induced vascular fibrosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013;33:67-75.

[9] Jaisser F, Swynghedauw B, Delcayre C. The mineralocorticoid receptor in heart: Different actions in different cells. Hypertension 2011;57:679-80.

[10] Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2013;34:2453-63.

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