9

• • • • • • • •

sations, permettaient un sevrage descorticoïdes et une cicatrisation mu-queuse endoscopique, et amélio-raient la qualité de vie des malades,en plus d’entraîner une mise enrémission de la maladie qui persistechez environ un tiers des maladesaprès un an de traitement [2].

Le CDP571, l’étanercept (Enbrel®) etl’onercept sont inefficaces dans laMC et ne sont plus développés danscette indication. Trois anti-TNF sesont révélés efficaces dans la mala-die de Crohn luminale : inflixi-mab/Rémicade® (développé par lasociété de biotechnologie américaineCentocor et commercialisé en Europepar Schering Plough), adalimu-mab/Humira® (Laboratoire Abbott)et certolizumab pegol/Cimzia®(Laboratoire UCB-Pharma) résistanteau traitement médical conventionnel[3]. A ce jour, seul l’infliximab aclairement démontré son efficacitédans la maladie de Crohn fistuli-sante ainsi que dans la rectocolitehémorragique [4].

Infliximab, adalimumabet certolizumab :qui est quoi? (Fig. 1)

Parmi les trois anti-TNF qui ontdémontré leur efficacité dans lamaladie de Crohn luminale, c’est

Le choix et le bon usagedes anti-TNF

l’infliximab qui a été le premier àêtre utilisé au cous de la MC.L’infliximab est un anticorps mono-clonal IgG1k chimérique produitselon la technologie des ADNrecombinants, composé d’une chaîneconstante humaine (75 % de lamolécule) et de régions variablesmurines (25 % de la molécule). Ilneutralise l’activité biologique duTNF-α soluble et transmembranaireen le liant avec une haute affinité eten l’empêchant de se lier à ses ré-cepteurs. L’infliximab ne neutralisetoutefois pas le TNF-β (lympho-toxine bêta), une cytokine reliée quiutilise les mêmes récepteurs que leTNF-α. La demi-vie d’éliminationest de 8 à 9,5 jours à une dose de3 mg/kg, posologie utilisée notam-ment dans la polyarthrite rhuma-toïde. À des doses supérieures (5 à20 mg/kg), la demi-vie d’éliminationest d’environ 8,8 à 12,3 jours. Aprèsune perfusion, la molécule reste pré-sente dans l’organisme pendant 2 à3 mois, avant d’être détruite ; c’estla raison pour laquelle des per-fusions toutes les 8 semaines sontréalisées en traitement d’entretien. Ilest administré par voie intra-veineuse.L’adalimumab est un anticorps mono-clonal 100 % humain recombinantde type IgG1. Cette immunoglo-buline a été produite par la techno-logie d’expression des phages« Phage display », ce qui a permisd’insérer des régions variables com-plètement humaines dans les chaînes

Objectifs pédagogiques

– Connaître les différents anti-TNF ;– Connaître leurs indications respec-

tives ;– Savoir quel bilan réaliser avant la

mise sous anti-TNF ;– Savoir suivre un patient sous

anti-TNF.

Les anti-TNF,une révolutionthérapeutiquedans les MICI

Le tumour-necrosis factor (TNF) estune cytokine pro-inflammatoirejouant un rôle clé dans la patho-génie de la maladie de Crohn (MC)qui est caractérisée par un phéno-type Th1. Au début des années 1990,le développement des biothérapies(ou thérapies biologiques ciblées), aupremier rang desquelles figurent lesmolécules anti-TNF, a révolutionnéla prise en charge des patients at-teints de maladies inflammatoireschroniques intestinales (MICI) ayantrésisté au traitement médical stan-dard (corticoïdes, immunosuppres-seurs). Le premier patient souffrantde MC traité par anti-TNF (inflixi-mab) le fut en 1995 [1]. Il a depuisété démontré que les anti-TNF dimi-nuaient le recours à la chirurgie,réduisaient le nombre d’hospitali-

L. PEYRIN-BIROULET(Vandœuvre-lès-Nancy)

Tirés à part : Laurent Peyrin-Biroulet - Service HGE - CHU Brabois, Allée du Morvan - 54511Vandœuvre-lès-Nancy.

Abréviations :TNF : Tumour Necrosis FactorMC : Maladie de CrohnMICI : Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin

le certolizumab qui n’induit pasd’apoptose est également efficacechez ces ma lades [6 ] . D ’autresmécanismes d’action comme le blo-cage de la voie CD40/CD40L [7], lacytotoxicité dépendante des anti-corps ou la cytotoxicité dépendantedu complément ont également étédécrits pour les inhibiteurs des anti-TNF. Globalement, il faut retenirque les mécanismes d’action desanti-TNF restent mal connus et quece sont les résultats issus des essaiscliniques, plus que la connaissancemême de ces molécules, qui ontdébouché sur leur utilisation aucours des MICI. L’efficacité de l’in-fliximab dans la rectocolite hémor-ragique, une maladie classiquement

considérée de phénotype Th2, en estla parfaite illustration [4].

Indications au coursdes MICI (Tableau I)

Huit larges essais cliniques randomi-sés contre placebo ont débouché surune AMM au cours des MICI :4 pour la MC luminale (2 pour l’infli-ximab et 2 pour l’adalimumab),2 pour la MC fistulisante (inflixi-mab) et 2 pour la rectocolite hémor-ragique (infliximab).

Maladie de Crohn luminaleChronologiquement, c’est l’inflixi-mab qui a été le premier à obtenirune A.M.M. dans la MC réfractaireen traitement d’induction avec uneperfusion unique de 5 mg/kg et ré-administration dans les 14 semainessi les signes et symptômes réappa-raissent. Cette AMM du 13 août1999 était basée sur les résultats deTargan et al. [8]. Dans cet essai d’in-duction qui a inclus 108 patientsavec une maladie de Crohn modéréeà sévère, réfractaire au traitementmédical standard, 33% des maladesétaient en rémission clinique (défi-nie par un score Crohn’s DiseaseActivity Index/CDAI inférieur à 150)à la semaine 4 après une perfusiond’infliximab 5 mg/kg contre seule-ment 4 % dans le groupe placebo(P=0,005) [8]. L’essai ACCENT 1 demaintien de la rémission a inclus573 patients avec une MC active(220 < CDAI < 400) malgré un trai-tement médical comprenant amino-

lourdes et légères de l’IgG1. Il a unegrande affinité pour le TNF-α solublemais pas pour le TNF-β (lympho-toxine bêta). La demi-vie terminalemoyenne est de 2 semaines et variede 10 à 20 jours selon les études ;ces données de pharmacocinétiqueexpliquent le schéma d’adminis-tration avec des injections sous-cutanées toutes les 2 semaines.

Le certolizumab pegol (CDP 870) estquant à lui un fragment Fab’ (sansfragment constant d’Ig) d’Ac huma-nisé (mais non humain), chimique-ment conjugué au polyéthylène gly-col (PEG, c’est-à-dire PEGylé). CettePEGylation permet d’allonger sademi-vie à 14 jours. Il est admi-nistré par voie sous-cutanée commel’adalimumab.

La propriété qu’a l’infliximab d’en-traîner une apoptose des lympho-cy te s e t de s monocy te s a é téproposée initialement pour expli-quer son efficacité clinique dans laMC qui est caractérisée entre autrespar une diminution de l’apoptose decertains lymphocytes T présentsd a n s l a l a m i n a p r o p r i a [ 5 ] .Toutefois, ce mécanisme d’actionqu’il partage avec l’adalimumabn’est probablement pas indispen-sable pour observer une efficacitéclinique au cours de la MC puisque

10

• • • • • • • •

Anticorpsmonoclonalchimérique

infliximab

Anticorpsmonoclonal

humain

adalimumab

FcIgG1

PEGPEG

VL VH

CH1Ck

Fragment Fab’ humaniséPEGylé

certolizumab

Rémicade®Isotype IgG1

75% humain

Humira®Isotype IgG1

100% humain

Cimzia®Isotype IgG4

95% humain

Figure 1. – Structure des 3 anti-TNF (infliximab, adalimumab et certolizumab pegol)efficaces dans la maladie de Crohn réfractaire.

TABLEAU IRÉSUMÉ DE L’EFFICACITÉ ET DES AMM DES 3 ANTI-TNF (INFLIXIMAB, ADALIMUMAB

ET CERTOLIZUMAB PEGOL) DANS LES MICI.

Efficacité AMMMolécule

MC MC RCH MC MC RCHanti-TNFluminale fistulisante luminale fistulisante

Infliximab + + + oui oui oui(Rémicade®)

Adalimumab + +/- ? oui non non(Humira®)

Certolizumab + ? ? non non nonpegol(Cimzia®)

MC : maladie de Crohn ; RCH : rectocolite hémorragique

traitement d’entretien par perfusionstoutes les 8 semaines.

Pour l’adalimumab, un essai d’induc-tion appelé CLASSIC-I et un essai demaintien de la rémission intituléCHARM ont démontré que cettemolécule était efficace dans la MCluminale. Dans l’essai CLASSIC-I quia inclus 299 patients avec une MCmodérée à sévère réfractaire au trai-tement médical standard mais naïfspour l’infliximab, les sujets étaientrandomisés en 4 groupes : adali-mumab 40 mg/20 mg, 80 mg/40 mg,160 mg/80 mg ou placebo, avec desinjections sous-cutanées aux se-maines 0 et 2 [10]. A la semaine 4,les taux de rémission clinique étaientsignificativement supérieurs au pla-cebo uniquement dans le groupeadalimumab 160 mg/80 (36 % vs12% sous placebo, P = 0,001) [10].Plus récemment, l’essai CHARM demaintien de la rémission a inclus854 sujets avec une MC modérée àsévère réfractaire au traitement mé-dical standard [11]. Les patients rece-vaient en ouvert un traitement d’in-duction par adalimumab 80 mg auxsemaines 0 et 2, puis les sujets ré-pondeurs étaient randomisés à la se-maine 4 en 3 groupes : placebo,adalimumab 40 mg toutes les se-maines ou adalimumab 40 mg toutesles 2 semaines. A la semaine 56, lestaux de rémission clinique (scoreCDAI < 150) étaient significative-ment plus élevés dans les groupesadalimumab (36-41%) que sous pla-cebo (12%, P< 0,001). Il faut noterque l’efficacité de l’adalimumab nedifférait pas selon le rythme d’admi-nistration des injections (40 mgtoutes les semaines versus 40 mgtoutes les 2 semaines) [11].

C’est ainsi qu’en 2008, l’infliximabet l’adalimumab sont « indiqués dansla maladie de Crohn luminale active,sévère, chez les patients qui n’ontpas répondu malgré un traitementapproprié et bien conduit par uncorticoïde et/ou un immunosuppres-seur ou chez lesquels ce traitementest contre-indiqué ou mal toléré ».

Pour l’infliximab, le schéma d’admi-nistration recommandé est un traite-ment d’induction par perfusions de5mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, et

salycilés ou antibiotiques, analoguesdes pruines (azathioprine, 6-mer-captopurine) et/ou méthotrexate [9].Tous les malades inclus ont reçu uneperfusion d’infliximab 5 mg/kg. Les335 patients avec une réponse cli-nique (chutes du CDAI d’au moins70 points et de 25% du score totalpar rapport à l’entrée dans l’étude)2 semaines après cette première per-fusion étaient randomisés en 3 bras :perfusions aux semaines 2 et 6, puistoutes les 8 semaines jusqu’à lasemaine 46, de placebo (n = 110),infliximab 5 mg/kg (n = 113) ou in-fliximab 10 mg/kg (n = 112). Lesdeux objectifs principaux de cetteétude étaient la proportion de ma-lades en rémission clinique à la se-maine 30 et la durée avant d’obser-ver une perte de réponse parmi lesrépondeurs à la deuxième semaine.Les patients étaient suivis régulière-ment jusqu’à la semaine 54. Au-delàde la semaine 14, les patients ini-tialement répondeurs et en perte deréponse (nécessité par exempled’instaurer un nouveau traitementpour mettre à nouveau la maladieen rémission clinique) pouvaient soitreprendre l’infliximab à la posologiede 5 mg/kg pour le groupe placebosoit augmenter la dose d’infliximabde 5 mg/kg (pour passer par exemplede 5 à 10 mg/kg). A un an, les tauxde rémission clinique étaient signifi-cativement plus élevés sous inflixi-mab 5 ou 10 mg/kg (35%) que sousplacebo (15%) parmi les répondeursà la semaine 2. La durée médianeavant perte de réponse était égale-ment significativement plus courtesous placebo (38 semaines) que dansles groupes infliximab (> 54 semaines).Par ailleurs, trois fois plus de ma-lades ont pu arrêter leur traitementpar corticoïdes sous infliximabque sous placebo (P = 0,004), et laqualité de vie mesurée par l’IBDQ(pour Inflammatory Bowel DiseaseQuestionnaire) était significative-ment meilleure sous infliximab quesous placebo. Il faut noter que l’effi-cacité de l’infliximab ne différaitpas selon la dose (5 ou 10 mg/kg)administrée [9]. L’infliximab a ob-tenu une AMM le 15 mai 2003 dansla MC active sévère réfractaire, en

chez les sujets répondeurs à ce trai-tement d’induction, un traitementd’entretien par perfusion de 5 mg/kgtoutes les 8 semaines ou ré-adminis-tration dans les 14 semaines si lessignes et symptômes réapparaissent.En 2008, un traitement d’entretienpar perfusions d’infliximab systéma-tiques toutes les 8 semaines doit êtrepréféré au traitement épisodique(aussi appelé au «coup par coup», àla demande), ce dernier étant moinsefficace en termes de réponse cliniqueet de cicatrisation endoscopique maisaussi plus immunogène [12-14].

Pour l’adalimumab, le schéma poso-logique d’induction recommandé estde 80 mg à la semaine 0, suivis de40 mg à la semaine 2. S’il est né-cessaire d’obtenir une réponse plusrapide au traitement, le schéma160 mg à la semaine 0 (la dose peutêtre administrée sous forme de 4 injec-tions par jour ou de 2 injections parjour pendant 2 jours consécutifs),80 mg à la semaine 2, peut être uti-lisé sachant que le risque d’événe-ments indésirables est alors plusélevé pendant cette phase d’induc-tion. Après le traitement d’induc-tion, la posologie recommandée estune dose de 40 mg administréetoutes les 2 semaines. Dans l’essaiCLASSIC-I, les résultats étaientmeilleurs chez les patients traités defaçon concomitante par corticoïdes [10].Il est donc mentionné dans le libelléde l’AMM que pour le traitementd’induction, HUMIRA doit être admi-nistré en association avec des corti-coïdes. Il peut être administré enmonothérapie en cas d’intoléranceaux corticoïdes ou lorsque la pour-suite du traitement corticoïde n’estpas appropriée. Toutefois, il est sou-vent administré en monothérapiemême en dehors de ces situations(avis d’expert).

Pour le certolizumab, un essai d’in-duction a inclus 292 patients avecune MC modérée à sévère qui étaientrandomisés en 4 groupes : certoli-zumab 100, 200, ou 400 mg ou pla-cebo aux semaines 0, 4 et 8 [15]. Ala semaine 12 (objectif principal), iln’existait pas de différence entre lesgroupes certolizumab et placebo.Une analyse post hoc a cependant

11

• • • • • • • •

d’AMM dans la MC luminale réfrac-taire est actuellement en cours deréévaluation par l’agence euro-péenne du médicament.

Maladie de Crohn fistulisante

Seul l’infliximab a une AMM (13août 1999 et 20 octobre 2003) dansla «MC active fistulisée n’ayant pasrépondu à un traitement conven-tionnel approprié et bien conduit(comprenant antibiotiques, drainage,immunosuppresseurs) ». Pour accor-der cette AMM, les experts se sonttout d’abord basés sur les résultatsde l’essai d’induction de Present etal. [18]. Dans cet essai randomisémulticentrique contrôlé ayant inclus94 sujets atteints d’une forme fistu-lisante de la maladie de Crohn (fistulespéri-anales dans 90% des cas), l’in-fliximab à la posologie de 5 mg/kgadministré aux semaines 0, 2 et6 entraînait une fermeture de toutesles fistules chez 55 % des patientscontre 13% dans le groupe placebo(p = 0,001) ; il n’existait pas de dif-férence significative en fonction de ladose administrée (5 versus 10 mg/kg).Le délai d’action est rapide, avecune fermeture des fistules préalable-ment drainées par un séton nonserré qui survient habituellementdans un délai de 2 semaines. Larécidive des fistules est cependantfréquente après un délai de 3 mois,d’où la mise en place d’un largeessai de maintien de la rémissionACCENT II mené chez 282 patientsavec une maladie de Crohn fis-tulisante (83 % de fistules ano-périnéales) [19] ; les 195 (69 %)patients ayant répondu au protocoled’attaque (injection à J0 renouvelée2 et 6 semaines plus tard : S0, S2 etS6) recevaient soit des perfusions deplacebo soit un traitement d’entre-tien par perfusions d’infliximab de5 mg/kg toutes les 8 semaines, avecun suivi de 54 semaines. Une pertede réponse survenait après 14 se-maines de traitement dans le groupeplacebo, alors qu’il fallait attendreplus de 40 semaines de traitementpar infliximab avant d’observer uneperte de réponse. Au terme del’étude, une perte de réponse étaitnotée chez 62% des malades dans le

groupe placebo contre 42 % sousperfusions d’infliximab toutes les8 semaines [19]. Le schéma d’admi-nistration de l’infliximab est lemême que pour la MC luminale.

Pour l’adalimumab, une analyse desous-groupe de l’essai CHARM asuggéré l’efficacité de cette moléculedans la MC fistulisante réfractaire[11], mais des essais similaires àceux disponibles avec l’infliximab(essais de Present et al. et ACCENTII [18, 19]) sont désormais attendusavant d’envisager une AMM pourl’adalimumab dans cette indication.Pour le certolizumab, les analyses desous-groupe des essais PRECISE 1 et2 n’ont pas retrouvé d’efficacité decette molécule dans la MC fistuli-sante [16, 17], mais là encore, desessais dont l’objectif principal est lafermeture des fistules sont néces-saires.

Rectocolite hémorragique

Comme dans la MC fistulisée, seull’infliximab a une AMM (28 février2006) dans la «RCH active modéréeà sévère chez les patients qui n’ontpas répondu de manière adéquate àun traitement conventionnel compre-nant les corticoïdes et l’azathioprineou la 6-mercaptopurine, ou chez les-quels ce traitement est contre-indi-qué ». Cette AMM a été obtenue suiteà la publication des essais ACT 1 et2 qui ont inclus chacun 364 ma-lades avec une RCH modérée à sé-vère active sur le plan clinique(score Mayo entre 6 et 12) et endo-scopique (sous-score Mayo endosco-pique > 2) malgré un traitement parcorticoïdes (dose quotidienne orale>40 mg/j de prednisolone ou équi-valent durant au minimum 2 se-maines ou une semaine par voie i.v.)et/ou azathioprine/6-mercaptopurine(ACT 1 et 2) et/ou aminosalicylés(ACT 2 uniquement) [4]. A la 8e se-maine, les taux de rémission cliniqueétaient également significativementplus élevés dans les groupes inflixi-mab 5 mg/kg (36,4%) et infliximab10 mg/kg (29,8%) que dans le groupeplacebo (10,2 % ; p < 0,001 versusplacebo). Ces chiffres étaient respec-tivement de 29,8%, 36,4% et 13,1%

montré que les taux de réponse cli-nique étaient significativement plusélevés sous certolizumab 400 mgque sous placebo chez les sujets avecune protéine C-réactive ≥ 10 mg/L(respectivement 53,1 et 17,9% ; P =0,005) [15]. L’absence d’efficacitéobservée dans cet essai lorsque l’onconsidère la population globale del’étude pourrait donc s’expliquerpar un fort effet placebo chez lessujets avec une protéine C-réactive< 10 mg/L qui ont souvent une MCinactive. Les essais PRECISE 1 et 2ont inclus respectivement 662 et 668malades avec une maladie de Crohnactive réfractaire [16, 17]. Le schémades 2 essais était très différent, avecune randomisation d’emblée dansPRECISE 1 (essai d’induction et demaintien de la rémission), alors queseuls les malades répondeurs à lasemaine 6 après un essai ouvert (in-jections de certolizumab 400 mgaux semaines 0, 2 et 4) étaient ran-domisés dans l’essai PRECISE 2(essai de maintien de la rémission).Dans les 2 études, les 2 bras étaientidentiques pour le traitement d’en-tretien, avec des injections de placeboou de certolizumab 400 mg toutes les4 semaines jusqu’à la semaine 26.Dans l’essai PRECISE 1, les taux deréponse clinique aux semaines 6 et26 étaient supérieurs sous certolizu-mab que sous placebo (35 vs 27 %respectivement, p<0,05 à la semaine6 ; 37,2 vs 26,6 % respectivement,p<0,05 à la semaine 26). Les taux derémission clinique étaient égalementsupérieurs dans le groupe certolizu-mab que sous placebo mais unique-ment à la semaine 26 (22 vs 17 %respectivement, p>0,05 à la semaine6 ; 29,5 vs 18,3 % respectivement,p<0,05 à la semaine 26) [17]. Dansl’essai PRECISE 2, Les taux de ré-mission clinique étaient égalementsupérieurs dans le groupe certolizu-mab que sous placebo à la semaine26 (47,9 vs 28,6 % respectivement,p<0,05) [16]. Les essais PRECISE 1et 2 ont permis d’établir l’efficacitédu certolizumab en injections men-suelles de 400 mg en traitementd’entretien dans la MC active [16, 17].Le certolizumab n’est pour l’instantdisponible qu’en ATU nominativedans cette indication. La demande

12

• • • • • • • •

(les posologies exactes et le détaildes schémas thérapeutiques sontdisponibles sur le site internet :www.afssaps.sante.fr) : association

à la semaine 30 (p < 0,001 versusplacebo). L’infliximab était égale-ment plus efficace en termes decicatrisation muqueuse endoscopique,de qualité de vie et du nombred’hospitalisations [4].

Seules des données préliminairessont disponibles pour l’adalimumabdans la RCH [20] alors que le certo-lizumab n’a jamais été évalué chezces malades.

Quel bilan réaliseravant la mise en routed’un traitement anti-TNF?

Aucun consensus n’a été publiéconcernant le bilan à réaliser avantde débuter un traitement anti-TNFet les recommandations reposentdonc la plupart du temps sur l’avisdes experts (Fig. 3). L’AFSSAPS(Agence française de sécurité sani-taire des produits de santé) a émisdes recommandations nationales surla prévention et la prise en chargedes tuberculoses survenant sous in-fliximab en février 2002 (mises àjour en juillet 2005) (Fig. 4). Un in-terrogatoire (vaccination par le BCG,résultats des IDR anciennes, notionde contage y compris dans l’enfance,notion d’exposition et notammentséjours prolongés dans un pays deforte endémie, antécédents person-nels et familiaux de tuberculose, no-tion de traitement anti-tuberculeuxantérieur…), un examen clinique,une radiographie pulmonaire (scan-ner thoracique en cas d’images évo-catrices de séquelles tuberculeuses etavis spécialisé), et une IDR à la tu-berculine doivent être pratiquésavant de débuter un traitement paranti-TNFα [21]21. Dans les recom-mandations émises en juillet 2005,l’IDR à 5UI de tuberculine (0,1 mL)de la spécialité Tubertest® a remplacéles 10 UI (0,1 mL) de l’ancienne spé-cialité. L’autre modification majeureest la diminution du diamètre del’IDR à partir duquel une prophy-laxie doit être initiée. Ce diamètrepasse de 10 à 5 mm.

En cas de tuberculose latente (ou tu-berculose infection), un traitementprophylactique est indiqué et 3 sché-mas thérapeutiques sont possibles

rifampicine-isoniazide pendant 3 mois(en première intention), ou isonia-zide seul pendant 9 mois (en cas detoxicité de l’association rifampicine-

13

• • • • • • • •

Infliximab + + CD40/CD40L*, i.v. 8-9.5 8(Remicade®) CDA, CDC**

Adalimumab + + CDA, CDC** sc 12-14 2(Humira®)

Certolizumab + Non (?) No sc 14 4(Cimzia®)

Mode d’action

NeutralisationTNF

Apoptose Autres*

Mod

ed’

adm

inis

trat

ion

Dem

i-vi

e(j

ours

)

Inte

rval

leen

tre

inje

ctio

ns(s

emai

nes)

Figure 2. – Principales caractéristiques des 3 anti-TNF (infliximab, adalimumabet certolizumab pegol) efficaces dans la maladie de Crohn réfractaire.

Figure 4. – Conduite à tenir en fonction du résultat du bilan pré-thérapeutiqueà la recherche d’une tuberculose latente.

– Vérifier l’absence de contre-indications absolues :• IDR à tuberculine et radio pulmonaire• Infection sévère évolutive (abcès…)• Insuffisance cardiaque congestive (NYHA III/IV)• Pathologie démyélinisante (SEP notamment)

– Vérifier l’absence de contre-indications relatives:• Grossesse évolutive (β-HCG)• Néoplasie récente• Foyer infectieux (dentaire, urinaire, cutané, ORL)

– Biologie :• NFS +/- électrophorèse des protéines sériques• Bilan hépatique• Sérologies VHB, VHC et HIV (après accord du patient)

– Contrôle et mise à jour des vaccinations

– A discuter :• Consultation gynécologie avec frottis• Sérologies CMV, VZV• Anticorps antinucléaires et si significativement positifs, anticorps anti-ADN natifs

Figure 3. – Proposition d’un bilan à effectuer avant la mise sous anti-TNF.

Il faut noter que les tests sanguinsde détection de l’interféron-gammarécemment commercialisés , leQuantiFERON-TB® (test ELISA) et leT-SPOT. TB® (test ELISPOT), devraientremplacer très prochainement et dé-finitivement l’IDR à la tuberculinedans cette indication (décision de laHaute Autorité de Santé, 2006) ; ilsont comme principaux avantages defaire la différence entre infectionpar M. tuberculosis et vaccinationpar le BCG, et d’être validés mêmechez le sujet immunodéprimé (lym-phocytes T CD4+ < 200 cellule/uL)pour le test ELISPOT.Il faut également rechercher descontre-indications absolues que sontune infection sévère évolutive, uneinsuffisance cardiaque congestive(stade III ou IV de la NYHA), unepathologie démyélinisante commeune sclérose en plaques, ou encoreune néoplasie récente qui représenteune contre-indication relative.D’autres examens complémentairessont conseillés, notamment par lesfirmes commercialisant les anti-TNF,avant la mise en route d’un traite-ment anti-TNF: hémogramme (risquede thrombopénie, leucopénie), élec-trophorèse des protéines sériques(recherche d’une pathologie lympho-proliférative), enzymes hépatiques(cas de toxicité hépatique rapportés),sérologies des hépatites B et C(risque de réactivation virale), séro-logie VIH après accord du patient(risque d’infections opportunistes),anticorps antinucléaires et si signifi-cativement positifs, anticorps anti-ADN natifs (risque de maladies auto-immunes et notamment de lupus), etbêta-HCG. Un contrôle et mise àjour des vaccinations avant de dé-buter l’anti-TNF, avec vaccinationanti-grippale et anti-pneumococ-cique chez les sujets à risque (lesvaccins vivants atténués sontcontre-indiqués sous anti-TNFcontrairement aux vaccins inacti-vés), et la recherche d’un foyerinfectieux (urinaire, ORL, dentaire,cutané) sont conseillés avant de dé-buter un traitement anti-TNF. Uneconsultation de gynécologie avecfrottis (augmentation du risque decancer du col utérin par réactivationdu virus HPV?) et des sérologies des

virus du groupe herpès (VZV, CMV)sont également prescrites parcertaines équipes, des cas de réacti-vation virale sous immunosuppres-seurs ayant été rapportés [22].

Suivi d’un patienttraité par anti-TNF

Quelle surveillance?

Là encore, il n’existe pas de consen-sus international sur la surveillanceà effectuer chez un sujet traité paranti-TNF. Une meilleure connais-sance de la tolérance à long termede ces molécules est indispensableavant de pouvoir proposer uneattitude précise. Récemment, uneméta-analyse a repris les donnéesdes 21 essais randomisés contrôléscontre placebo, qui ont inclus autotal 5356 malades et qui ont éva-lué l’efficacité et la tolérance desanti-TNF au cours de la MC [3]. Iln’existait pas de sur risque de can-cers solides, de lymphomes, d’infec-tions sévères ni de décès chez lespatients sous anti-TNF par rapport àceux ayant reçu un placebo. Ces ré-sultats doivent être confirmés chezdes malades traités en pratique cli-nique pendant plusieurs années.

La surveillance repose principale-ment sur l’interrogatoire, l’examenclinique, la NFS voire le bilan hépa-tique (avis d’expert). Un suivi gyné-cologique annuel avec frottis et unsuivi dermatologique annuel (sur-tout si antécédents de naevi), estproposé par certaines équipes. Ledosage de la protéine C-réactive peutêtre utile pour confirmer l’efficacitéclinique des anti-TNF au cours de laMC (moins d’intérêt au cours de larectocolite hémorragique). Concer-nant les interventions chirurgicales,le traitement peut parfois être sus-pendu avant et après le geste en te-nant compte de la demi-vie de chaqueagent (avis d’expert). Toutefois, ilfaut rappeler que les anti-TNF nesemblent pas augmenter le risque decomplications post-opératoires [23].

Concernant le rythme des visites desurveillance, il est conseillé de re-voir le malade 15 jours puis un mois

isoniazide, chez les sujets très âgés,ou chez les sujets cirrhotiques), voireassociation rifampicine-pyrazina-mide pendant 2 mois avec une sur-veillance stricte des transaminases(en cas de contre-indication à l’iso-niazide ou de résistance à l’associa-tion isoniazide/rifampicine) ; ce der-nier schéma thérapeutique doit êtreévité chez les patients porteurs d’unehépatopathie, alcooliques ou rece-vant un autre traitement hépato-toxique. Ce traitement prophylac-tique doit être mis en route auminimum 3 semaines avant la pre-mière injection d’anti-TNFα.Les sujets suspects de tuberculose ac-tive devront bénéficier d’un bilandiagnostique complet ainsi que d’untraitement antituberculeux complet.Dans tous les cas, lorsqu’une tuber-culose est suspectée ou diagnosti-quée, le traitement par anti-TNFαdoit être différé. Une tuberculosepeut survenir pendant et jusqu’à6 mois après la dernière injectiond’anti-TNFα. Le traitement curatifd’une tuberculose active, qui doitêtre pris en charge par un pneumo-logue, est le suivant : quadrithérapiepar rifampicine-isoniazide-pyrazina-mide-éthambutol pendant 2 moissuivie d’une bithérapie rifampicine-isoniazide pour une durée totale detraitement qui dépend de la localisa-tion de la tuberculose (6-9 mois pourles atteintes pulmonaires ou mono-ganglionnaires, 9 mois pour lesformes disséminées ou pluriganglion-naires, et 12 mois au minimum pourles tuberculoses osseuses ou neuro-méningées). Une question subsiste :quand reprendre le traitement paranti-TNFα? En l’absence de donnéesprospectives, il n’est pas recommandéde reprendre le traitement avant lafin du traitement anti-tuberculeux.Si l’intérêt de l’anti-TNFα est consi-déré comme majeur, le traitementpourra être repris après un délai≥ 2 mois de traitement antitubercu-leux et après s’être assuré de la nor-malisation complète des signes cli-niques, radiologiques et/ou biologiques(négativité de la recherche des BKcrachats). Il n’est par contre pas re-commandé de poursuivre le traite-ment anti-tuberculeux en cas de re-prise du traitement par anti-TNFα.

14

• • • • • • • •

mab à 10 mg/kg était plus efficaceen terme de qualité de vie mais avaitun coût plus élevé [25]. Pour l’adali-mumab, en cas de perte de réponse,on réduit en général l’intervalleentre les injections à une semaine(avis d’expert). Lorsqu’il existe unediscordance entre les symptômes(plaintes à type de douleurs abdo-minales, diarrhée, …) et la biologie(protéine C-réactive normale), uneévaluation de la cicatrisation mu-queuse endoscopique peut être utilepour adapter le traitement anti-TNF(avis d’expert) ; en effet, des troublesfonctionnels intestinaux sont fré-quents chez ces malades et ne doi-vent pas être considérés comme uneperte de réponse. En dehors de cecas, il n’est pas nécessaire de confir-mer l’efficacité des anti-TNF par unecoloscopie (avis d’expert).En cas d’intolérance, il faut généra-lement changer d’anti-TNF (avisd’expert). En effet, une prémédica-tion par perfusion intra-veineused’hydrocortisone réduit le formationd’anticorps anti-infliximab [26],mais le risque de réactions à la per-fusion n’est pas diminué avec ceprotocole [26]. Un large essai ran-domisé contre placebo intitulé GAIN(pour Gauging Adalimumab efficacyin Infliximab Non-responders) a in-clus 325 patients avec une maladiede Crohn présentant une intoléranceou une perte de réponse à l’inflixi-mab [27]. L’arrêt de l’infliximab etson remplacement par l’adalimumabpermettait d’obtenir une rémissionclinique définie par un score de Best< 150 chez environ un malade sur 5(contre seulement 7 % dans le brasplacebo) [27]. Dans notre expé-rience, le remplacement de l’infli-ximab par l’adalimumab est plusefficace en cas d’intolérance àl’infliximab qu’en cas de perte deréponse [20, 28]. Les sujets devenusréfractaires à l’infliximab pourraientavoir un risque plus élevé d’être ré-sistants aux autres anti-TNF, alorsque les sujets ayant développé uneintolérance à l’infliximab pourraienttolérer un autre anti-TNF de struc-ture moléculaire et de pouvoirimmunogène différents (pourcen-tage d’humanisation de la moléculenotamment).

après le début du traitement anti-TNF, puis tous les mois pendant3 mois, puis tous les 3 mois au longcours (avis d’expert). Cette sur-veillance sera d’autant plus impor-tante avec les anti-TNF administréspar voie sous-cutanée que les injec-tions pourront se faire au domiciledu malade, comme cela est le casdepuis début 2008 avec l’adalimu-mab. Pour l’infliximab, les perfu-sions intra-veineuses lors d’hospita-lisations toutes les 8 semainespermettent de revoir régulièrementle malade et de faire le point surl’efficacité et la tolérance des anti-TNF.

Que faire en cas de pertede réponse ou d’intoléranceaux anti-TNF?

Lorsqu’un traitement par infliximabest débuté, en cas de perte de ré-ponse, il faut d’abord optimiser letraitement avant de changer d’anti-TNF (avis d’experts). En effet, seulsl’infliximab (autorisation de misesur le marché/A.M.M. dans la mala-die de Crohn luminale et fistulisanteet la RCH) et l’adalimumab (A.M.M.seulement dans la maladie de Crohnluminale) sont actuellement dispo-nibles dans les MICI [24], ce quin’autorise donc pas plus d’une rota-tion (contrairement aux morphi-niques par exemple). On peut soitraccourcir l’intervalle entre les in-jections, soit augmenter la posologiede l’anti-TNF. Aucune étude n’a, àce jour, pu démontrer la supérioritéd’une stratégie sur l’autre, que cesoit pour l’infliximab ou l’adalimu-mab. La pratique veut que lorsqueles symptômes réapparaissent dansles deux semaines précédant l’injec-tion suivante, on raccourcisse l’in-tervalle entre les injections d’inflixi-mab à 6 semaines. Lorsque le patientsignale des symptômes invalidants àplusieurs reprises entre deux injec-tions, et notamment en dehors des2 semaines précédant l’injection sui-vante, il est préférable d’augmenterla posologie de l’infliximab à 10 mg/kgtoutes les 8 semaines. Récemment,une étude nord-américaine utilisantune modélisation a montré qu’uneaugmentation de la dose d’inflixi-

Quand arrêter le traitementanti-TNF?

Tous les larges essais cliniques ran-domisés contre placebo qui ontconduit à l’obtention d’une AMMpour les anti-TNF dans les MICIavaient une durée maximale d’un an[9, 11, 19]. Il n’est donc pas possibleà l’heure actuelle de répondre à cettequestion en s’appuyant sur despreuves scientifiques formelles. Lesexperts s’accordent pour dire que letraitement d’entretien doit être pour-suivi au-delà d’un an, sans pourautant donner de date limite.

Plusieurs arguments sont en faveurde la poursuite des anti-TNF au-delàd’un an :

Une large étude rétrospective belgeportant sur 603 malades souffrantde MICI, traités par infliximab entre1995 et mars 1997, a montré qu’ilexistait un bénéfice clinique soutenu(correspondant probablement dansles essais cliniques à une réponseclinique avec une baisse du score deBest de 70 ou 100 points par rapportà l’inclusion) chez 65% des maladesaprès un suivi médian de 4 ans [29].Un sevrage en corticoïdes était pos-sible chez 72% des malades traitéspar corticothérapie au moment del’initiation du traitement anti-TNF.Seuls 9,3% des malades étaient nonrépondeurs après un traitement d’in-duction (perfusions aux semaines 0,2 et 6). A long terme, 19% des ma-lades qui avaient répondu au traite-ment d’induction étaient considérésen échec thérapeutique et devaientsoit recourir à la chirurgie soit chan-ger d’anti-TNF [29]. Concernant lecertolizumab, l’essai PRECISE 3 quicorrespondait au traitement en ou-vert des malades répondeurs dansles essais PRECISE 1 et 2 [16] amontré qu’une réponse clinique semaintenait chez environ 8 maladessur 10 après un suivi d’une duréetotale de 80 semaines [30].

Par ailleurs, on peut penser que lesdonnées montrant qu’un traitementpar anti-TNF diminue le recours lechirurgie, réduit le nombre d’hospita-lisations et améliore la qualité devie des malades [31] sont probable-ment extrapolables au-delà d’un an.

15

• • • • • • • •

de rémission cliniques, de fermeturedes fistules et d’hospitalisationsétaient similaires à un an chez lessujets recevant ou non un immuno-suppresseur en plus de l’infliximab[35]. Dans la maladie de Crohn lumi-nale, l’association d’un immunosup-presseur à l’adalimumab [11] ou aucertolizumab [17] n’augmente pasl’efficacité clinique de ces molécules.

D’autres arguments vont à l’encontrede la prescription systématique d’unimmunosuppresseur en associationaux anti-TNF. La survenue de 12 casde lymphome T hépato-splénique,d’évolution le plus souvent mortelle,survenant chez des sujets jeunesatteints de MICI traités par l’associa-tion infliximab-azathioprine [36],ainsi que le risque d’infections quiaugmentent parallèlement au nombred’immunosuppresseurs administrés[37] font que les experts recomman-dent désormais de prescrire lesanti-TNF au long cours en monothé-rapie, surtout chez le sujet jeune.L’adalimumab et le certolizumab sonthabituellement prescrits d’emblée enmonothérapie, alors que pour l’in-fliximab, la tendance actuelle est deprescrire durant les 6 premiers moisde traitement un immunosuppresseuren association (avis d’expert), ceciafin de diminuer le risque de déve-loppement d’anticorps anti-infliximabet donc peut-être d’améliorer les pro-fils de tolérance et d’efficacité de l’in-fliximab. L’étude internationale SONICqui compare l’infliximab seul à l’aza-thioprine seule et à l’association aza-thioprine-infliximab devrait permettrede trancher définitivement en faveurde telle ou telle attitude.

Questions non résoluesDans un futur proche, deux ques-tions vont se poser à nous : Un trai-tement agressif précoce par les anti-TNF peut-il modifier l’histoirenaturelle de la maladie ? Quel anti-TNF choisir en première intention?

Stratégie ascendante (step-up)ou descendante (top-down)?Une seule étude a évalué l’intérêtd’un stratégie thérapeutique agres-

sive précoce dans la maladie deCrohn [38]. La stratégie ascendanteclassique (« step-up» en anglais), re-posant sur l’introduction d’une corti-cothérapie, puis de l’azathioprine encas d’échec, et enfin, de l’infliximaben cas de résistance à l’azathioprine,était comparée à la stratégie descen-dante (« top-down » en anglais)consistant en un traitement maximald’emblée par l’association azathio-prine-infliximab ; cette étude a in-clus 129 malades naïfs pour les cor-ticoïdes, l’azathioprine et l’infliximabet avait une durée de deux ans [38].A un an, le taux de rémissionclinique sans corticoïdes (objectifprincipal) était significativement plusélevé dans le bras « top-down » quedans le groupe « step-up» (61,5 ver-sus 42,2%, respectivement, P=0,03).Cette différence n’était toutefois plussignificative au-delà d’un an de trai-tement. De plus, la qualité de vieétait identique dans les deux groupes[38]. Un élément qui pourrait être enfaveur de la stratégie « top-down »est le fait que pour le sous-groupede 26 malades chez qui a été réaliséeune coloscopie à l’entrée dans l’étudeet à deux ans, le pourcentaged’ulcères était plus bas dans legroupe « top-down» que dans le bras« step-up» (30 versus 73%, respecti-vement, P=0,003) [38]. Au total, cetteétude n’est pas en faveur d’un traite-ment agressif précoce pour tous lespatients avec une maladie de Crohn.Cependant, aucune conclusion défi-nitive ne peut être tirée de cetteétude car une fois encore, le schémathérapeutique utilisé pour l’infli-ximab, avec des perfusions auxsemaines 0, 2 et 6 puis un traitementépisodique, à la demande, pourraitavoir une efficacité inférieure à cellede perfusions systématiques toutesles 8 semaines [38].Par ailleurs, la stratégie « top-down»présente plusieurs inconvénientsparmi lesquels : le risque de traiterd’emblée avec une association aza-thioprine-infliximab des patients quiauraient eu une évolution peu sévèrede leur maladie, mais aussi la tolé-rance à long terme (risques d’infec-tions et de cancers après deux ansde traitement ? ) qui pourrait êtremoins bonne avec la stratégie

L’étude du Groupe d’Etude Théra-peutique des Affections Inflam-matoires du tube Digestif (GETAID)nommée STORI devrait permettre derépondre à ces questions, en identi-fiant les facteurs prédictifs de main-tien en rémission de la maladie deCrohn à l’arrêt du Remicade®.

Faut-il systématiquementassocierun immunosuppresseuraux anti-TNF?Deux études provenant de la mêmeéquipe belge ont clairement démon-tré que l’association d’un immuno-suppresseur type azathioprine à l’in-fliximab réduisait significativementla formation d’anticorps anti-inflixi-mab et augmentait significativementle taux sanguin d’infliximab appelé« infliximabémie» [32, 33], l’azathio-prine et le méthotrexate étant aussiefficaces [33]. L’apparition d’anti-corps anti-infliximab était associée àun risque accru de réactions à laperfusion et à une réponse cliniquede plus courte durée [32]. Ces résul-tats avaient conduit de nombreuxexperts à conseiller l’association sys-tématique d’un immunosuppresseur àl’infliximab, alors que ces 2 étudesne permettaient pas de répondre àune question majeure : l’associationd’un immunosuppresseur à l’infli-ximab améliore-t-elle réellement l’ef-ficacité de cet anti-TNF ? Un essaiprospectif multicentrique, randomisénon contrôlé, a inclus 80 maladestraités tout d’abord pendant 6 moispar une association inflliximab-immunosuppresseurs (azathioprineprincipalement), les patients étantalors randomisés en 2 bras à l’issue decette période : infliximab seul ou asso-ciation infliximab-immunosuppres-seur [34]. Les résultats de cette étude,qui n’ont pas encore été publiés, mon-trent qu’en termes de rémission cli-nique et cicatrisation endoscopique,les 2 stratégies sont identiques [34].

Récemment, l’analyse post hoc desprincipaux essais randomisés contreplacebo sur l’infliximab dans lamaladie de Crohn (essais ACCENT 1et 2 [9, 19]) et la rectocolite hémor-ragique (essais ACT 1 et 2 [4]) amontré que les taux de réponse et

16

• • • • • • • •

tion a été clairement mis en évidence,avec des anticorps-anti infliximabse développant chez 7 à 10 % desmalades [12]. L’adalimumab étantun anticorps totalement humain etle certolizumab étant humanisé, cesmolécules sont théoriquement moinsimmunogènes. Les essais cliniquesont toutefois démontré que des anti-corps anti-adalimumab (3% [41]) etanti-certolizumab (7% [16, 17]) pou-vaient apparaître chez les sujets at-teints de maladie de Crohn. Les mé-thodes de dosage de ces anticorps etleur seuil de détection variant d’unlaboratoire et d’un anti-TNF àl’autre, ces pourcentages d’anticorpsne sont pas comparables ; il fautseulement retenir que tous les anti-TNF sont immunogènes.

Dans les essais cliniques, le risqued’effets secondaires sévères étaitquant à lui identique quel que soitl’anti-TNF considéré puisqu’il s’agitgénéralement d’effets liés à la classedu médicament. D’autres paramètrestels que la voie d’administration(intra-veineuse pour l’infliximab ver-sus sous-cutanée pour le certolizu-mab et l’adalimumab), mais aussi lecoût de chaque molécule devront êtrepris en compte à l’avenir dans lechoix de l’anti-TNF. Actuellement,aucune donnée de la littérature nepermet de préconiser l’infliximab plu-tôt que l’adalimumab (et inversement)en première intention dans la mala-die de Crohn luminale active, réfrac-taire. Pour la MC fistulisante et larectocolite hémorragique, l’infliximabest le seul anti-TNF à posséder uneAMM dans ses indications. Seuls desessais ayant pour but de comparerces molécules pourraient répondre àcette question. Il n’est pas sûr que leslaboratoires pharmaceutiques souhai-tent se lancer dans cette aventure…

RÉFÉRENCES

1. van Dullemen HM, van Deventer SJ,Hommes DW, Bijl HA, Jansen J, TytgatGN, Woody J. Treatment of Crohn’sdisease with anti-tumor necrosis fac-tor chimeric monoclonal antibody(cA2). Gastroenterology 1995;109:129-35.

descendante « top-down », même sidans l’étude citée ci-dessus, la tolé-rance était identique dans les deuxbras [38].

En résumé, en l’état actuel desconnaissances, une escalade théra-peutique progressive reste la réfé-rence, même si l’avenir est probable-ment à un traitement «à la carte» ; lastratégie « top-down » pourrait alorsêtre réservée à un groupe sélectionnéde malades avec des facteurs pro-nostiques évolutifs péjoratifs telsqu’un âge < 40 ans, une atteinteano-périnéale ou un recours à lacorticothérapie dès la première pous-sée, comme suggéré récemment parl’étude de Beaugerie et al. [39].L’intérêt d’utiliser des marqueurs sé-rologiques tels que les ASCA ou desmarqueurs génétiques tels que NOD2pour identifier les patients qui évo-lueront vers une maladie sévère re-présente une piste intéressante maisqui mérite confirmation [40]. Paranalogie avec la polyarthrite rhuma-toïde, le développement de scorespermettant d’évaluer les « dégâts »causés par l’histoire naturelle de lamaladie, à savoir un index de des-truction de l’intestin et un index dehandicap fonctionnel (disability enanglais) sont devenus indispensables.

Quel anti-TNF choisiren première intention?Les anti-TNF ont-ils tous la mêmeefficacité ? Après 6 mois de traite-ment, le taux de rémission clinique(défini par un score de Best < 150)est de 20 à 30% pour l’infliximab,l’adalimumab et le certolizumab [2].Ces trois molécules semblent doncavoir une efficacité assez prochepour le maintien d’une rémissionclinique. Cependant, une comparai-son directe entre ces molécules resteimpossible en raison notamment dupourcentage de patients sous immu-nosuppresseurs, de l’exposition aupréalable ou non aux anti-TNF, ouencore de la définition de la réponseclinique, qui varient selon les études.

Les anti-TNF ont-ils tous le mêmepouvoir immunogène ? L’infliximabest un anticorps monoclonal chimé-rique (75% humain et 25% murin)pour lequel un risque d’immunisa-

2. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Stalgis C,Sandborn WJ, Colombel JF. Achievinglong-term maintenance of remissionin Crohn’s disease: are all anti-TNFcreated equal? Gut 2006;55 (Suppl):A131.

3. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, de SurayN, Branche J, Sandborn WJ, ColombelJF. Efficacy and Safety of Anti-tumourNecrosis Factor Agents in Crohn’sDisease: a Meta-Analysis of Placebo-Controlled Trials. Sous presse 2008.

4. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG,Reinisch W, Olson A, Johanns J,Travers S, Rachmilewitz D, HanauerSB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ,Present D, Sands BE, Colombel JF.Infliximab for induction and mainte-nance therapy for ulcerative colitis. NEngl J Med 2005;353:2462-76.

5. Sturm A, Fiocchi C. Life and death inthe gut: more killing, less Crohn’s. Gut2002;50:148-9.

6. Fossati G, Nesbitt A. Effect of the anti-TNF agents, adalimumab, etanercept,infliximab and certolizumab PEGOL(CDP870) on the induction of apop-tosis in activated peripheral bloodlymphocytes and monocytes Am JGastroenterol 2005;100:(Suppl 9):S298.

7. Danese S, Sans M, Scaldaferri F,Sgambato A, Rutella S, Cittadini A,Pique JM, Panes J, Katz JA, GasbarriniA, Fiocchi C. TNF-alpha blockadedown-regulates the CD40/CD40L path-way in the mucosal microcirculation:a novel anti-inflammatory mechanismof infliximab in Crohn’s disease. JImmunol 2006;176:2617-24.

8. Targan SR, Hanauer SB, van DeventerSJ, Mayer L, Present DH, Braakman T,DeWoody KL, Schaible TF, RutgeertsPJ. A short-term study of chimericmonoclonal antibody cA2 to tumornecrosis factor alpha for Crohn’s disease.Crohn’s Disease cA2 Study Group. NEngl J Med 1997;337:1029-35.

9. Hanauer SB, Feagan BG, LichtensteinGR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A,Bao W, Rutgeerts P. Maintenanceinfliximab for Crohn’s disease: theACCENT I randomised trial. Lancet2002;359:1541-9.

10. Hanauer SB, Sandborn WJ, RutgeertsP, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D,Panaccione R, Wolf D, Pollack P.Human anti-tumor necrosis factormonoclonal antibody (adalimumab) inCrohn’s disease: the CLASSIC-I trial.Gastroenterology 2006;130:323-33.

11. Colombel JF, Sandborn WJ, RutgeertsP, Enns R, Hanauer SB, Panaccione R,

17

• • • • • • • •

P, Wild G, Wolf DC, Marsters PA,Travers SB, Blank MA, van DeventerSJ. Infliximab maintenance therapyfor fistulizing Crohn’s disease. N EnglJ Med 2004;350:876-85.

20. Peyrin-Biroulet L, Laclotte C, RoblinX, Bigard MA. Adalimumab inductiontherapy for ulcerative colitis withintolerance or lost response to infli-ximab: an open-label study. World JGastroenterol 2007;13:2328-32.

21. Travis SP, Stange EF, Lemann M,Oresland T, Chowers Y, Forbes A,D’Haens G, Kitis G, Cortot A, PranteraC, Marteau P, Colombel JF, GionchettiP, Bouhnik Y, Tiret E, Kroesen J,Starlinger M, Mortensen NJ. Europeanevidence based consensus on the dia-gnosis and management of Crohn’sdisease: current management. Gut2006;55 Suppl 1:i16-35.

22. Leung VS, Nguyen MT, Bush TM.Disseminated primary varicella afterinitiation of infliximab for Crohn’sdisease. Am J Gastroenterol 2004;99:2503-4.

23. Colombel JF, Loftus EV, Jr., TremaineWJ, Pemberton JH, Wolff BG, Young-Fadok T, Harmsen WS, Schleck CD,Sandborn WJ. Early postoperativecomplications are not increased inpatients with Crohn’s disease treatedperioperatively with infliximab orimmunosuppressive therapy. Am JGastroenterol 2004;99:878-83.

24. Clark M, Colombel JF, Feagan BC,Fedorak RN, Hanauer SB, Kamm MA,Mayer L, Regueiro C, Rutgeerts P,Sandborn WJ, Sands BE, Schreiber S,Targan S, Travis S, Vermeire S. Ame-rican gastroenterological associationconsensus development conference onthe use of biologics in the treatment ofinflammatory bowel disease, June 21-23, 2006. Gastroenterology 2007;133:312-39.

25. Kaplan GG, Hur C, Korzenik J, SandsBE. Infliximab dose escalation vs.initiation of adalimumab for loss ofresponse in Crohn’s disease: a cost-effectiveness analysis. Aliment Phar-macol Ther 2007;26:1509-20.

26. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, FalchukKR, Peppercorn MA, Michetti P.Intravenous hydrocortisone premedi-cation reduces antibodies to inflixi-mab in Crohn’s disease: a randomizedcontrolled trial. Gastroenterology 2003;124:917-24.

27. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R,Hanauer SB, Colombel JF, PanaccioneR, D’Haens G, Li J, Rosenfeld MR, Kent

JD, Pollack PF. Adalimumab inductiontherapy for Crohn disease previouslytreated with infliximab: a randomizedtrial. Ann Intern Med 2007;146: 829-38.

28. Peyrin-Biroulet L, Laclotte C, BigardMA. Adalimumab maintenance the-rapy for Crohn’s disease with intole-rance or lost response to infliximab: anopen-label study. Aliment PharmacolTher 2007;25:675-80.

29. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M,Noman M, van Assche G, Hoffman I,Vermeire S, Rutgeerts P. Long-TermOutcome of Treatment with Infliximabin 440 Crohn’s Disease Patients: Resultsfrom a Single Center Cohort. Gastro-enterology 2007;132 (Suppl 2):A145.

30. Schreiber S, Hanauer SB, Feagan BG,Bloomfield R, Rutgeerts P, SandbornWJ. Long-Term Treatment with Certoli-zumab Pegol for Up to 18 Months inPatients with Active Crohn’s Disease:Precise 3 Efficacy Results. Gastro-enterology 2007;132 (Suppl 2):A504.

31. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M, BlankM, Sands BE. Infliximab maintenancetreatment reduces hospitalizations, sur-geries, and procedures in fistulizingCrohn’s disease. Gastroenterology2005;128:862-9.

32. Baert F, Noman M, Vermeire S, VanAssche G, G DH, Carbonez A, RutgeertsP. Influence of immunogenicity on thelong-term efficacy of infliximab inCrohn’s disease. N Engl J Med2003;348:601-8.

33. Vermeire S, Noman M, Van Assche G,Baert F, D’Haens G, Rutgeerts P.Effectiveness of concomitant immu-nosuppressive therapy in suppressingthe formation of antibodies to inflixi-mab in Crohn’s disease. Gut 2007;56:1226-31.

34. van Assche G, Paintaud G, MagdelaineC, D’haens G, Baert F, Vermeire S,Noman M, Ternant D, Watier H,Rutgeerts P. Concomitant Immuno-suppression Does Not Impact On theOutcome of Maintenance InfliximabTherapy in Crohn’s Disease: FinalResults of the Imid Trial. Gastro-enterology 2007;132 (Suppl 2):A103.

35. Lichtenstein GR, Diamond RH, WagnerC, Olson A, Hegedus R, Bala M,Sandborn WJ. Infliximab AdministeredAs 3-Dose Induction Followed ByScheduled Maintenance Therapy inIBD: Comparable Clinical Outcomeswith Or Without Concomitant Immuno-modulators. Gastroenterology 2007;132 (Suppl 2):A146.

36. Mackey AC, Green L, Liang LC,Dinndorf P, Avigan M. Hepatosplenic T

Schreiber S, Byczkowski D, Li J, KentJD, Pollack PF. Adalimumab for main-tenance of clinical response and remis-sion in patients with Crohn’s disease:the CHARM trial. Gastroenterology2007;132:52-65.

12. Hanauer SB, Wagner CL, Bala M,Mayer L, Travers S, Diamond RH, OlsonA, Bao W, Rutgeerts P. Incidence andimportance of antibody responses toinfliximab after maintenance or epi-sodic treatment in Crohn’s disease. ClinGastroenterol Hepatol 2004;2:542-53.

13. Rutgeerts P, Feagan BG, LichtensteinGR, Mayer LF, Schreiber S, ColombelJF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A,Bao W, Hanauer SB. Comparison ofscheduled and episodic treatment stra-tegies of infliximab in Crohn’s disease.Gastroenterology 2004;126:402-13.

14. Rutgeerts P, Diamond RH, Bala M,Olson A, Lichtenstein GR, Bao W, PatelK, Wolf DC, Safdi M, Colombel JF,Lashner B, Hanauer SB. Scheduledmaintenance treatment with inflixi-mab is superior to episodic treatmentfor the healing of mucosal ulcerationassociated with Crohn’s disease.Gastrointest Endosc 2006;63:433-42;quiz 464.

15. Schreiber S, Rutgeerts P, Fedorak RN,Khaliq-Kareemi M, Kamm MA, BoivinM, Bernstein CN, Staun M, ThomsenOO, Innes A. A randomized, placebo-controlled trial of certolizumab pegol(CDP870) for treatment of Crohn’sdisease. Gastroenterology 2005;129:807-18.

16. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M,Lawrance IC, Thomsen OO, HanauerSB, McColm J, Bloomfield R, SandbornWJ. Maintenance therapy with certo-lizumab pegol for Crohn’s disease.N Engl J Med 2007;357:239-50.

17. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S,Honiball PJ, Rutgeerts P, Mason D,Bloomfield R, Schreiber S. Certoli-zumab pegol for the treatment ofCrohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:228-38.

18. Present DH, Rutgeerts P, Targan S,Hanauer SB, Mayer L, van HogezandRA, Podolsky DK, Sands BE, BraakmanT, DeWoody KL, Schaible TF, vanDeventer SJ. Infliximab for thetreatment of fistulas in patients withCrohn’s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.

19. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN,Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN,Kamm MA, Korzenik JR, Lashner BA,Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts

18

• • • • • • • •

38. D’Haens G, Baert F, van Assche G,Caenepeel F, Vergauwe P, Tuynman H,De Vos M, et al. A Randomized Compa-rison of Early Combined Immunosup-pression with Conventional Manage-ment in Patients with Newly DiagnosedCrohn’s Disease. Soumis.

39. Beaugerie L, Seksik P, Nion-LarmurierI, Gendre JP, Cosnes J. Predictors ofCrohn’s disease. Gastroenterology2006;130:650-6.

cell lymphoma associated with inflixi-mab use in young patients treated forinflammatory bowel disease. J PediatrGastroenterol Nutr 2007; 44:265-7.

37. Toruner M, Loftus JE, Harmsen WS,Zinsmeister AR, Orenstein R, SandbornWJ, Colombel JF, Egan LJ. A casecontrol study to identify risk factorsfor opportunistic infections in patientswith inflammatory bowel disease.Soumis.

40. Peyrin-Biroulet L, Standaert-Vitse A,Branche J, Chamaillard M. IBD sero-logical panels: Facts and perspectives.Inflamm Bowel Dis 2007.

41. Sandborn WJ, Hanauer SB, RutgeertsP, Fedorak RN, Lukas M, MacIntoshDG, Panaccione R, Wolf D, Kent JD,Bittle B, Li J, Pollack PF. Adalimumabfor maintenance treatment of Crohn’sdisease: results of the CLASSIC II trial.Gut 2007;56:1232-9.

19

• • • • • • • •

5 points forts :

• L’infliximab (Rémicade ®) a une AMM dans la maladiede Crohn luminale et fistulisante ainsi que la rectocolitehémorragique réfractaires.

• L’adalimumab (Humira ®) a une AMM dans la maladiede Crohn luminale réfractaire.

• Le certolizumab pegol (Cimzia ®) n’a pas d’AMM au coursdes MICI.

• Une IDR à la tuberculine et une radiographie pulmonaire sontindispensables avant la mise sous anti-TNF.

• Le suivi des malades sous anti-TNF repose essentiellementsur l’interrogatoire, l’examen clinique et la NFS.

20

• • • • • • • •

Le choix et le bon usage des anti-TNFLe choix et le bon usage des anti-TNF

LaurentLaurent PeyrinPeyrin--BirouletBiroulet

8 mars 20088 mars 2008

FMC-HGE

JFPD 2008

L’infliximab (Rémicade), une révolutionthérapeutique dans les MICI

Avant Après IFX

1995

Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction(S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande

1999

2003 Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement d’induction(S0, 2 et 6) puis traitement d’entretien (perfusions toutes les 8 semaines)

2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire

21 essais randomisés contrôlés contre placeboplus tard…

Anticorpsmonoclonalchimérique

infliximab

Anticorpsmonoclonalhumain

adalimumab

FcIgG1

PEGPEG

VL VH

CH1Ck

Fragment Fab’humanisé PEGylé

certolizumabRémicade®Isotype IgG175% humain

Humira®Isotype IgG1100% humain

Cimzia®Isotype IgG495% humain

… 3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie deCrohn

Caractéristiques des anti-TNF

414scNoNon (?)+Certolizumab(Cimzia®)

212-14scADCC,

CDC **

++Adalimumab(Humira®)

88-

9.5

i.v.CD40/

CD40L *,ADCC,

CDC **

++Infliximab(Rémicade®)

Autres*ApoptoseNeutralisationTNF

Intervalleentre

injections

(semaines)

Demi-vie

(jours)

Mode

administration

Modes d’actionMolécule anti-TNF

ADCC, cytotoxicité dépendante des anticorps

CDC, cytotoxicité dépendante du complément

Efficacité et AMM des anti-TNF dans les MICI

Moléculeanti-TNF

Efficacité AMM

MCluminale

MCfistulisante

RCH MCluminale

MCfistulisante

RCH

Infliximab(Rémicade®)

+ + + ouioui ouioui oui

Adalimumab(Humira®)

+ + /- ? ouioui non non

Certolizumab (Cimzia®)

+ ? ? non non non

#Vérifier l’absence de contre-indications absolues:

#IDR à tuberculine (dosage sanguin interféron-gamma) et radio pulmonaire

#Infection sévère évolutive (abcès…)

#Insuffisance cardiaque congestive (NYHA III/IV)

#Pathologie démyélinisante (SEP notamment)

#Vérifier l’absence de contre-indications relatives:

#Grossesse évolutive (β-HCG)

#Néoplasie récente

#Foyer infectieux (dentaire, urinaire, cutané, ORL)

#Biologie :

#NFS +/- électrophorèse des protéines sériques

#Bilan hépatique

#Sérologies VHB, VHC et HIV (après accord du patient)

#Contrôle et mise à jour des vaccinations +++

#A discuter:

#Consultation gynécologie avec frottis

#Sérologies CMV, VZV

#Anticorps antinucléaires et si significativement positifs, anticorps anti-ADN natifs

Bilan pré-thérapeutique: pas de consensus…

Recommandations de l’Afssaps (juillet 2005)avant de débuter un anti-TNF

Vérifier :Date de la dernière vaccination BCGNotion de contact avec patients atteints de tuberculosePays d’origine, séjours prolongés dans zones d’endémieATCD de tuberculose latente ou active , prise de traitement anti-tuberculeux

Faire :

Débuter anti-TNF Traitement prophylactiqueanti-tuberculeux et débuterl’anti-TNF 3 semaines plus

tard

www.afssaps.sante.fr

IDR à la tuberculine (Tubertest® 5 UI) + Radio pulmonaire

IDR < 5 mm Et radio pulmonaire normale IDR > 5 mm Ou calcification > 1 cm

Quelle surveillance ???

1 (0,05)7 (0,21)Décès, n (%)

8 (0,39)8 (0,24)Cancers, n (%)

43 (2,13)70 (2,09)Infections sévères, n (%)

Contrôles(n=2015)

Patients traités par anti-TNF(n=3341)

Méta-analyse sur la tolérance des 6 anti-TNF à long terme:

Peyrin-Biroulet et al. Clin Gastroenterol Hepatol (Sous presse)

"""" Tolérance au-delà d’un ??? En pratique clinique ???

p =NS

21

• • • • • • • •

Infliximab (i.v.)

" Hospitalisations toutes les 8 semaines

Adalimumab (s/c)

"Disponible en ville depuis le 01/01/08(administré par le patient à domicile)

"Consultations tous les 3 mois

Quelle surveillance ??? Clinique avant tout

Que faire en cas de perte de réponse ouintolérance à l’infliximab ? 3 possibilités

#Augmentation de la posologie de l’infliximab à 10mg/kg toutes les 8 semaines

#Perfusions d’infliximab 5 mg/kg toutes les 6semaines

#Arrêt de l’infliximab et mise en route d’un traitementpar adalimumab (Humira®)

Augmentation de la posologie de l’infliximab à10 mg/kg toutes les 8 semaines

« Pour les patients répondeurs initiaux qui ont eu une pertede réponse sous infliximab 5 mg/kg, l’augmentation de laposologie de l’inflixmab à 10 mg/kg a permis l’obtention

d’une réponse clinique dans 90 % des cas »

(dans 2/3 des cas en cas de maladie fistulisante)

Perfusions d’infliximab 5 mg/kg toutes les 6semaines

$ Pas d’étude sur l’efficacité de ce schéma dans la maladie de Crohn…

… Attitude reposant sur la pratique courante (avis d’experts)

$ A privilégier quand réapparition des symptômes durant les 15 joursprécédant l’injection suivante

22

• • • • • • • •

Arrêt de l’infliximab et mise en route d’untraitement par adalimumab (Humira®):Traitement d’induction (essai GAIN)

Sandborn WJ, et al. Ann Intern Med 2007 ; 146 : 829-38

Arrêt de l’infliximab et mise en route d’untraitement par adalimumab (Humira®):

Traitement d’entretien (expérience CHU Nancy)

+ 25 %p = 0,043

Quand arrêter le traitement anti-TNF ?

$ Pas de données au delà d’un an dans les 21 essais randomisés contreplacebo disponibles

$ Pas d’arrêt (avis d’experts)

$ Etude STORI

Faut-il associer systématiquement unimmunosuppresseur aux anti-TNF ?

• Essai prospectif, multicentrique, randomisé non contrôlé

– 80 patients atteints de maladie de Crohn (MC) traités depuis au moins 6 mois par infliximab (IFX) etimmunosuppresseurs (IS), randomisés en deux groupes : IFX + IS versus IFX seul en traitementcontinu

– critères de jugement : maintien de la rémission, cicatrisation endoscopiqueà 2 ans

AGA 2007 – Van Assche G et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl.2):A103

Récidive clinique à 2 ans

IFX + ISIFX

Temps (semaines)

0 20 40 60 80 100

Log Rank (Cox) : 0,735 ; Breslow : 0,906

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Surviecumulée

Récidive endoscopique à 2 ans

0

20

40

60

80

100

Pas d'ulcère Ulcérations

aphtoïdes

15/24 15/25

19/24 20/25

Pourcentage de patientsIFX + ISIFX

23

• • • • • • • •

Faut-il associer systématiquement unimmunosuppresseur aux anti-TNF ?

• Il n’existe aucun bénéfice clinique et endoscopique àpoursuivre les immunosuppresseurs associés àl’infliximab en traitement d’entretien (après 6 moisaprès 6 moisd’association immunosuppresseurs-d’association immunosuppresseurs-infliximabinfliximab)

• Dans la maladie de Crohn luminale, l’association d’unimmunosuppresseur à l’adalimumab ou aucertolizumab n’augmente pas leur efficacité clinique

Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC-I)

Sandborn et al. NEJM 2007 (Precise 1)

12 cas report12 cas reportééss àà ce jource jour

Faut-il associer systématiquement unimmunosuppresseur aux anti-TNF ?

Stratégie ascendante (step-up) oudescendante (top-down) ?

D’Haens et al. Lancet (Sous presse)

• Critères d’inclusion

– 129 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI > 220)

– diagnostic depuis moins de 4 ans

– naïfs pour les stéroïdes, l’azathioprine (AZA) le méthotrexate (MTX) etl’infliximab

• Randomisation

– Step-up : stéroïdes d’emblée, puis en cas de rechute AZA/MTX puisinfliximab épisodique

– Top-down : infliximab (0, 2, 6 semaines) + AZA d’emblée, puis, en casde rechute, infliximab épisodique puis stéroïdes

• Évaluation endoscopique dans un sous-groupe

– coloscopie initiale et à 24 mois

D’Haens et al. Lancet (Sous presse)

Stratégie ascendante (step-up) oudescendante (top-down) ?

• Résultats endoscopiques à 24 mois (n = 49) : cicatrisation complète– Top-down : 19/26 (73 %)

– Step-up : 7/23 (30 %)p = 0,003

• Résultats cliniques à 24 mois (n = 129):

Rémission clinique sans corticoïdes et sans chirurgie (%)

* p < 0,05 ; ** p < 0,01

0

20

40

60

80

S14 M6 M12 M18

Top-down

Step-up

**** *64 %

33 %

60 %

36 %

62 %

42 %45 % 47 %

57 %50 %

P = NSP = NS

M24M24

24

• • • • • • • •

•• Conclusions:Conclusions:

Pas à titre systématique +++

A réserver aux patients avec facteurspronostiques évolutifs péjoratifs ?

Stratégie ascendante (step-up) oudescendante (top-down) ?

00

Beaugerie et al. Gastroenterology 2006

Quel anti-TNF en première intention ?

• Respect des AMM +++

• Infliximab ou adalimumab dans la maladie de Crohnréfractaire ?– Pas de comparaison directe disponible

– Comparaison indirecte = efficacité proche pour le maintien d’unerémission clinique à 6 mois dans la maladie de Crohn luminale

– Tolérance = probablement similaire

– Immunogénicité ? Implications en pratique clinique ???

"""" Coût, voie d’administration … à prendre en compte

Peyrin-Biroulet et al. Clin Gastroenterol Hepatol (Sous presse)

51 3

9

52 4

0

63 4

80

20

40

60

80

100

Infliximab 5mg/kg (ACCENT I)

CDP 870 400mg 4-weekly (Precise 2)

Adalimumab 40mg eow (CHARM)

Response

at W26-30

N=113 N=113N=215 N=215

CDAI<150

N=172 N=172

_100↓↓↓↓ ≥ 70 ptsand ≥ 25%

Remission

at W26-30

Comparaison indirecte = efficacité proche pour le maintiend’une rémission clinique à 6 mois dans la maladie de

Crohn luminale

Peyrin-Biroulet et al. UEGW 2006

Perspectives

• Un tiers des malades ne répondent pas initialement

• Un tiers des malades ont seulement une réponse cliniqueà un an

• Un tiers des malades sont en rémission clinique à un an

Quid après les anti-TNF ???

Peyrin-Biroulet et al. Lancet 2008 (sous presse)

Abatacept (Orencia®)