Lecture critique d’un essai clinique A. Khatouri

Lecture critique d’un essai clinique

A. Khatouri

Pourquoi les essais thérapeutiques

• Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement

• Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit

• Limites du raisonnement physiopathologique– L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des

mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

Trois axes

• la validité interne– est-ce que le résultat est réel ? et est-il non biaisé ?

• la validité externe – est-ce que ce résultat est concordant avec les

autres connaissances sur le sujet ?

• la pertinence clinique et sa représentativité– ce résultat représente-t-il un bénéfice intéressant

en pratique et est-il extrapolable à mes patients ?

Validité interne

• que le résultat est très probablement réel, c’est-à-dire – il est statistiquement significatif – il est épistémologiquement valide (hypothèse

formulée à priori)

• que le résultat est sûr (exempt de biais), – le plan d’expérience choisi évite les biais – et l’étude a été correctement réalisée

Validité externe

• le résultat est confirmé par les autres résultats du domaine

• et qu’il est cohérent avec les connaissances fondamentales (biologiques,épidémiologiques),

Pertinence clinique• le critère de jugement est pertinent cliniquement

et correspond à l’objectif thérapeutique du traitement,

• le résultat et la balance bénéfice-risque, sont cliniquement pertinents : – de taille suffisante pour être intéressant en pratique,

et que le rapport bénéfice risque est acceptable,

• le résultat a été obtenu sur des patients représentatifs de ceux vus en pratique,

• le traitement a été utilisé dans un contexte de soins similaires à celui de la pratique quotidienne.

Antiarythmiques en post infarctus

Extrasystolesventriculaires Mort subite

Flécaïnide

Démontré

Dém

ontr

é

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif

CAST (1991)

DC / n mortalitégroupe AA 39 / 432 9%groupe contrôle 18 / 423 4%

RR=2.13, p<0.05

• 80 000 DC induits par le traitement aux USA– plus que la guerre du Vietnam (Moore)

Exemple : hypertension

• L'hypertension augment le risque cardiovasculaire

• Objectif thérapeutique : prévenir les accidents cardiovasculaires – et non pas baisser la pression artérielle

• Démonstration de l'efficacité clinique– essai de mortalité ou de morbi-mortalité

Critère clinique - critère intermédiaire

Hypertension

Objectif thérapeutique

Prévenir les accidents cardiovasculaires

Critère clinique

accidents cardiovasculaires

pression artérielle = critère intermédiaire

Première idée

1000 patients

hypertendusTraitement durant 5 ans 6 décès

Efficacité du traitement ?

Essai comparatif

Traitement étudié

Pas de traitement

10 %

12 %

Différence = effet du traitement

Critère de jugementmortalité à 5 ans

Biais

• La différences entre les groupes est due à un autre facteur que le traitement

10%

12%

Patients peu hypertendus

Patients sévèrement hypertendus

Groupe traité

Groupe contrôle

Groupes comparables

• Groupes identiques– même type de patients– même stade de la maladie, etc.

• qui ne diffèrent que par le traitement appliqué• Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci n’est due qu’au traitement

Grp T

Grp C

Traitement

Constitution des groupes

• La répartition ne doit dépendre– ni du patient– ni de la maladie– ni du médecin– ni du médicament

• Par tirage au sort– Allocation aléatoire, randomisation– Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront

strictement comparables

Mauvais groupes contrôles

• Contrôles historiques– par exemple, patients traités l'année dernière– ces patients ne sont pas comparables à ceux

traiter actuellement

• Contrôle géographique– patients d'un autre service

Maintien de la comparabilité

• Les deux groupes doivent être suivis de la même façon

• évalués de façon objective• double aveugle et placebo• pas de perdus de vue

Grp T

Grp C

Évaluation du critèreSuivi

Trt concomitant

Double insu - simple insu - ouvert• Double insu

– ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement

– évaluation du critère de jugement en aveugle– double aveugle

• Simple insu– l'investigateur connaît le traitement, pas le patient– simple aveugle

• Ouvert– le traitement est connu de tous

• p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparable Maintient de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT

Test statistique : interprétation

Différence observée Test

Il est peu probable que la différence observée soit due au hasardDifférence significative

la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forteDifférence non significative

p<0.05

p>0.05

Différence non significative

Résultatnon significatif


Absence réelle d'effet

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

Manque de puissance

?

• Impossible de conclure• Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

Michel Cucherat - Service de Biostatistique et service de Pharmacologie Clinique - Lyon

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Mesure de l'effet traitement : Critères binaires

• Les plus utilisés• Fréquence de survenu (risque) d'un

événement– dans de groupe contrôle R0

– dans le groupe traité R1


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• Données résumées (tabulées)– pour chaque essais, une table 2x2 par critère

Données nécessaires

Critère 1Critère 1 Événementprésent

Événementprésent

Événement absent

Événement absent effectifeffectif

Groupetraité

Groupetraité ---- ---- ----

GroupecontrôleGroupecontrôle ---- ---- ----


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Risque Relatif

• RR = RT / RC

Ev. Effectif RisqueGrp T 45 180 45 / 180 = 0.25Grp C 56 176 56 / 176 = 0.32

RR = 0.25 / 0.32 = 0.79

• Réduction Relative de RisqueRRR = 1 - 0.79 = 21%


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Risque relatif, interprétation

• RR < 1 (RT < RC)– le traitement réduit la fréquence de l'événement– effet bénéfique

• RR > 1 (RT > RC)– le traitement augmente la fréquence de

l'événement– effet délétère

• RR = 1 (RT = RC)– le traitement est sans effet


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Odds ratio


OR = (0.25/(1-0.25) /( 0.32/(1-0.32)) = 0.71

• L'odds ratio est une approximation du risque relatif

ORR R

R RT T

C C

/

/

1

1


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Mesure de l'effet : Différence des risques

• DR = RT - RC


DR = 0.25 - 0.32 = -0.07 = -7%

• Absence d’effet DR = 0


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Mesure de l’effetNombre nécessaire de traiter NNT

• NNT = Nb de patients nécessaire de traiter pour éviter UN événement

• NNT = 1 / DR1 / 0.07 = 14

• Intérêts– signification «clinique»

• Limites– personnalise trop le bénéfice– calcul de l’intervalle de confiance

Intervalle de confiance

• L’intervalle de confiance (« confidence interval ») traduit la précision de l’estimation de la taille de l’effet réalisée par l’essai.

• L’intervalle de confiance permet de prendre en compte l’incertitude aléatoire dans la présentation des estimations.

• L'intervalle de confiance (IC) à 95% est un intervalle de valeurs qui a 95% de chance de contenir la véritable valeur du paramètre estimé.

• Par exemple, une réduction de mortalité de -20% avec un IC 95% de [–35% ;-5%] signifie que bien qu’une baisse de –20% ait été observée ponctuellement dans l’essai, il n’est pas possible d’exclure que l’efficacité du traitement soit en réalité plus petite (au pire elle peut être de –5%) ou plus grande (au mieux de –35%).


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Intervalles de confiance

0 0.5 1 1.5 2

NS

P<0.05

RR

Critère principal

• Décès de toute cause

Critères secondaires

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

• Décès de toute cause

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

Pas de définition de critère principal

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du traitement = 30%

7 tests statistiques

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Définition a priori d ’un critère principal

Un seul test statistique

Critère de jugement principal

Répétition des tests

• Conclusion basée– non pas sur un seul test– mais sur plusieurs

• Conclusion à un effet à partir du moment où il existe au moins un test significatif

• Le risque de la conclusion est bien supérieure à 5%

• Inflation du risque alpha

Essai 0.92 NS

1 Age<75 0.92 NS2 Age>75 0.95 NS

3 Hommes 0.92 NS4 Femmes 0.99 NS

5 Antécédents d'infarctus 0.87 NS6 Pas d'antécédents d'infarctus 1.03 NS

7 Prise d'aspirine 0.78 p<0.058 Pas d'aspirine 1.09 NS

Analyse en sous-groupes

Analyses en sous groupes

• De nature exploratoire• Ne donne pas de démonstration• Suggèrent des variations d'efficacité

Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques

• Revue de la littérature– pas de méthode, subjectif– correspond parfois à une simple opinion argumentée– discursif

• Méta-analyse ou revue systématique– méthodologie rigoureuse : reproductible– méthode statistique : quantification de l'effet

traitement


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Problématique : multiplicité de l'information

Conclusion pour la pratiqueConclusion pour la pratique

Essai 1

Essai 4Essai 2Essai 5Essai 3

Synthèse

Définition de la méta-analyse

• Synthèse• Exhaustive

– arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse• Quantifiée

– prise en compte des problèmes statistiques– meilleure estimation possible de la taille de l'effet

étant donnée la totalité de l’information disponible• Basée sur des résultats non biaisés • Reproductible : méthodologie

Biais de publication

Les essais positifs sont plus facilement publiés que les négatifs

Différence significative

Différencenon-significative

Publication

Biais de publication

Méta-analysenégative

Méta-analysepositive

!

• Un essai peut être positif à tort (risque alpha)• Exemple d'un traitement sans efficacité• Risque alpha = 5%

Essais réalisés Essais publiésE. positifs 5 5E. négatifs 95 0


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Solution - 1

Existence d'un risque d'erreur statistique au niveau des résultats des essai

Calcul d'un effet traitement commun à partir des données de chaque essai


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Solution - 2

Sélection arbitraire des essais en fonction de leurs résultats

Prise en compte de tous les essais quelle que soit la nature de leur résultat


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Conséquence

• La méta-analyse n'est pas une méthode magique– elle n'améliore pas la qualité des études qu'elle

regroupe

• p.e. : La méta-analyse d'études d'observation a la valeur des études d'observation

Études potentiellement biaisées

MA potentiellement biaisée


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Solution - 3

La prise en compte d'essais biaisés qui faussent le résultat de la synthèse

Sélection des essais dont la qualité méthodologique garantit suffisamment l'absence de biais


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Principe fondamental de la méta-analyse

• Ne pas regrouper les patients– car les sujets ne sont pas comparables d'un essai à

l'autre• Regrouper les estimations de l'effet traitement

– en faisant l'hypothèse que le traitement a le même effet dans tous les essais

hypothèse d'homogénéitéhypothèse d'homogénéité


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Graphique de méta-analyse

OR0 0.5 1 1.5 2

Essai 1

Essai 2

Essai 3

Essai 4

Essai 5

Global


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Méta-analyse non significative• Problème identique à celui d'un essai non

significatif

• Calcul de la puissance à posteriori



Absence réelle d'effetAbsence réelle d'effet

Manque de puissanceManque de puissance

?

Conclusion

• Combattre la maladie : c’est un combat mené depuis la nuit des temps, depuis qu’un humain s’est forcé d’en soigner un autre.

• La médecine expérimentale s’est imposée aujourd’hui dans le raisonnement médical.

• « Evidence-Based Medicine ».• La lecture critique s’impose comme un outil

d’aide à la décision médicale.

Documents

Lecture critique d’un essai clinique A. Khatouri