L’effet diabétogène des statines

L’effet diabétogène des statines

Premières notifications et revue de la littérature

soutenance du 20 mai 2014

THÈSE POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Pas de financement extérieur

Ressources documentaires obtenues sur nos fonds propres et par l’intermédiaire de la bibliothèque universitaire

20 mai 2014Frédérick Stambach 2

Déclaration publique d’intérêt

Introduction

1- Objectifs

2- Méthodes

3- Résultats

4- Discussion

Conclusion

Bibliographie

Plan


Point de départ : les alertes de l’EMA et de la FDA au premier trimestre 2012 (1) (2)

- Reconnaissance de l’effet diabétogène des statines

- Imposition d’une modification des résumés des caractéristiques du produit et des notices pour toute la classe thérapeutique

Introduction


2012 : 6,4 millions de patients en France. (3) L’atorvastatine et la rosuvastatine dominent

le marché français (3) 2009 : 3 millions de diabétiques de type 2

traités (4) Prévalence du diabète en augmentation

constante : +5.4% par an entre 2000 et 2011 (4)

Inquiétude entraînée par cette découverte


Introduction

Décrire les premières notifications concernant cet effet indésirable

Analyser la littérature scientifique en 2014 Décrire les modifications de l’ensemble des

résumés des caractéristiques du produit (RCP) et des notices

Discuter les implications pour la pratique courante


1- Objectifs

2.1 - Les premières notifications

Recherche prospective et rétrospective Patientèle urbaine Présence au cabinet pendant 1 an Critères d’inclusion :

- Monothérapie continue, jusqu’en 2004- Pas de diabète déclaré ou Hba1c < 6% à

l’introduction- Diagnostic de diabète et/ou Hba1c ≥ 6,5% dans les 2 ans

maximum après l’introduction de la statine- Suivi effectué par des dosages d’Hba1c- Amélioration de l’Hba1c à l’arrêt ou à la baisse de la

posologie


2 – Méthode

2.2 - Analyse de la littérature

A partir du moteur de recherche PubMed jusqu’au 1er avril 2014

Mot-clés: statins+new-onset+diabetes Inclusion des méta-analyses, des revues

systématiques, des études de pharmaco-épidémiologie, et des analyses post-hoc


2 – Méthode

2.3 - Description des modifications imposées dans les RCP et les notices

A partir du site de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) (5)

Utilisation de la base de données actualisée le 25 avril 2014

Recherche effectuée entre le 25 et le 28 avril 2014


2 – Méthode

3.1 - Les premières notifications

Première notification en France (août 2012)

Trois patients exclus

Quatre patients inclus :- 2 cas concernent l’atorvastatine en prévention

secondaire- 1 cas concerne la simvastatine en prévention

secondaire- 1 cas concerne la pravastatine en prévention primaire


3 – Résultats


3 - Résultats

Mr D., atorvastatine

Mr A., simvastatine

Mr C., pravastatine

Mr B., atorvastatine

3.2 – L’analyse de la littérature

Un sujet très actuel : résultats de la recherche par mots-clés, statins+new-onset+diabetes


3 - Résultats

Evolution des connaissances :

- 2001 : analyse post-hoc de WOSCOPS, pravastatine : effet protecteur ? (6)

- 2008 : JUPITER, 26% d’augmentation du risque (7)

- 2009 puis 2010 : effet-classe. Méta-analyses de Rajpathak et al. (8) puis de Sattar et al. (9)


3 - Résultats

Les méta-analyses :

- Effet-classe : risque augmenté de 9%. 2010, Sattar et al., données de 13 essais dont 7 non publiées avant (9). Des méta-analyses plus récentes retrouvent un risque similaire (10)(11)

- Effet-dose : risque augmenté de 12%. 2011, Preiss et al., données de 5 essais, dont 4 non publiées (12) Confirmation par Navarese et al. (13)

- La rosuvastatine, l’atorvastatine et la simvastatine sont les plus diabétogènes (10)(13)

- Données contradictoires concernant la pravastatine (9) (13)


3 - Résultats

Les études de pharmaco-épidémiologie (14)(15)(16) :

- Effet-classe : risque augmenté de 20 à 48%- Effet-dose- Effet-durée d’exposition- L’effet diabétogène est retrouvé pour la

rosuvastatine, l’atorvastatine et la simvastatine

- Données contradictoires concernant la pravastatine, selon les populations étudiées


3 - Résultats

Les hypothèses physiopathologiques, combinaison de deux grands mécanismes (17)(18)(19) :

- Diminution et perturbation de la sécrétion d’insuline : effet des statines sur les cellules β de Langerhans

- Augmentation de l’insulino-résistance périphérique : tissus musculaire, adipeux et hépatique


3 - Résultats

3.3 – L’analyse des RCP et des notices

Tableau récapitulatif des RCP et des notices à jour concernant l’effet diabétogène des statines, par rapport au nombre total des RCP et des notices disponibles au 28/4/2014, sur le site de l’ANSM, nombres absolus et pourcentages :


3 - Résultats

Atorvastatine Fluvastatine Pravastatine

Rosuvastatine

Simvastatine Total

Princeps 8/8, 100% 3/6, 50% 0/7, 0% 3/3, 100% 0/9, 0%14/33, 42%

Génériques 56/77, 73% 25/34, 74% 27/55, 49% -

11/56, 20%

119/222, 54%

Ensemble 64/85, 75% 28/40, 70% 27/62, 44% 3/3, 100%11/65, 17%

133/255, 52%

25 mois après l’alerte de l’EMA imposant une

modification des RCP et des notices, environ 1 RCP

/notice sur 2 ne sont pas à jour sur le site de l’ANSM.

4.1 – Les premières notifications

Faible niveau de preuve L’utilisation de l’Hba1c ne fait pas

consensus 3 patients sur 4 présentent une

amélioration de leur équilibre glycémique dans les semaines qui suivent l’arrêt ou la baisse de posologie

Réversibilité ? Non documentée à l’heure actuelle


4 - Discussion

4.2 – L’analyse de la littérature

Biais de sélection, il ne s’agit pas d’une revue systématique

Large consensus Données contradictoires :

- pravastatine (femmes et personnes âgées) (13)(14)

- facteurs prédictifs (14)(16)(20)(21)(22)(23)


4 - Discussion

4.3 – Analyse de l’information disponible

Information aléatoire : 52% des RCP/Notices mis à jour après plus de 2 ans, obligation légale renforcée

Extrait d’une notice patient à jour :

Pas d’information des professionnels de santé par l’ANSM


4 - Discussion

« Vous pouvez débuter un diabète […]. Vous serez suivi attentivement par votre médecin au cours de votre traitement avec ce médicament. »

4.4 - Implications pour la pratique

Une découverte tardive :- Après 25 ans de commercialisation- Survenant lorsque toutes les molécules sont

génériquées, sauf la rosuvastatine- Reposant en partie sur des données non dévoilées

lors des publications originales des essais

Nécessité d’avoir accès à l’ensemble des données brutes

Conflits d’intérêts ?


4 - Discussion

L’évolution de ces diabètes :

- Physiopathologie proche des diabètes de type 2 « classiques », ou pathologie à part ?

- Essais trop courts (4.2 ans en moyenne) et non calibrés pour étudier l’évolution des diabètes induits

- Existe-t-il une réversibilité ? Est-elle systématique ? Permanente ou transitoire ?


3 - Discussion

Un effet indésirable à considérer :

- Absence de prise en compte dans les stratégies de prescription actuelles

- Que faire face à l’apparition d’un diabète, ou d’un déséquilibre d’un diabète existant, sous statines ?


3 - Discussion

Extrait d’un RCP à jour :

Cet énoncé amène plusieurs remarques :- Risque de sous-déclaration- Préconisation d’une conduite à tenir

Risque cardio-vasculaire du diabète Effets indésirables des anti-diabétiques Pas de recul concernant le coût social global Manque de données permettant de préconiser une attitude

scientifique fondée sur les preuves


3 - Discussion

« […] les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. »

Effet indésirable faisant l’objet d’un large consensus

Information insuffisante des patients et des professionnels

Incertitudes concernant l’évolution et la conduite à tenir devant cet effet indésirable

Investigations supplémentaires indépendantes :

- Déterminer la part attribuable en France- Connaître l’évolution, réversibilité ?- Appréhender le coût social et sociétal global- Nouvelles recommandations


Conclusion

1. Alerte de l’EMA mars 2012 - Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) Monthly report December 2011 plenary meeting - WC500120115.pdf [Internet]. [cité 9 avr 2014]. Disponible sur: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/01/WC500120115.pdf

2. FDA. Drug Safety and Availability > FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs [Internet]. [cité 20 mars 2014]. Disponible sur: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm

3. Assurance Maladie. Usages des statines [Internet]. Point d’information; 2013. Disponible sur: http://www.urml-oi.net/infos_temps_2013/Usage_statines_mai_2013.pdf 4. Haute autorité de santé. Extrait de l’argumentaire scientifique de la RBP : « Stratégie médi-camenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 » Chapitre :

Epidémiologie et coût du diabète de type 2 en France [Internet]. 2013. Disponible sur: http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2013-03/argumentaire_epidemiologie.pdf

5. ANSM. Répertoire des spécialités pharmaceutiques [Internet]. [cité 15 mai 2014]. Disponible sur: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php#result 6. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RDG, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus Evidence for a Protective Treatment Effect in the

West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 23 janv 2001;103(3):357‑362. 7. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive

Protein. N Engl J Med. 2008;359(21):2195‑2207. 8. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. oct

2009;32(10):1924‑1929. 9. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials.

Lancet. 27 févr 2010;375(9716):735‑742. 10. Alberton M, Wu P, Druyts E, Briel M, Mills EJ. Adverse events associated with individual statin treatments for cardiovascular disease: an indirect comparison meta-

analysis. QJM. 2 janv 2012;105(2):145‑157. 11. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins A Study-Level Network Meta-Analysis of 246 955 Participants From 135 Randomized,

Controlled Trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 7 janv 2013;6(4):390‑399. 12. Preiss D, Seshasai S, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA. 22 juin

2011;305(24):2556‑2564. 13. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, Kozinski M, Welton N, Fabiszak T, et al. Meta-Analysis of Impact of Different Types and Doses of Statins on New-Onset Diabetes

Mellitus. Am J Cardiol. 15 avr 2013;111(8):1123‑1130. 14. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the women’s health initiative. Arch Intern Med. 23

janv 2012;172(2):144‑152. 15. Zaharan NL, Williams D, Bennett K. Statins and risk of treated incident diabetes in a primary care population. Br J Clin Pharmacol. avr 2013;75(4):1118‑1124. 16. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ. 23 mai

2013;346(may23 4):f2610‑f2610. 17. Sattar N, Taskinen M-R. Statins are diabetogenic – Myth or reality? Atheroscler Suppl. août 2012;13(1):1‑10. 18. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins cause diabetes? Curr Diab Rep. juin 2013;13(3):381‑390. 19. Brault M, Ray J, Gomez Y-H, Mantzoros CS, Daskalopoulou SS. Statin treatment and new-onset diabetes: A review of proposed mechanisms. Metab - Clin Exp [Internet].

[cité 20 avr 2014]; 20. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER

trial. The Lancet. août 2012;380(9841):565‑571. 21. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun C-C, et al. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large

randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 5 avr 2011;57(14):1535‑1545. 22. Currie O, Mangin D, Williman J, McKinnon-Gee B, Bridgford P. The comparative risk of new-onset diabetes after prescription of drugs for cardiovascular risk prevention in

primary care: a national cohort study. BMJ Open. 11 janv 2013;3(11):e003475. 23. Wang K-L, Liu C-J, Chao T-F, Chen S-J, Wu C-H, Huang C-M, et al. Risk of New-Onset Diabetes Mellitus Versus Reduction in Cardiovascular Events With Statin Therapy. Am

J Cardiol. 15 févr 2014;113(4):631‑636.


Références bibliographiques

Documents

L’effet diabétogène des statines