Les 100 ans de l’immunothérapie

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    29-Nov-2016

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  • Compte rendu

    Les 100 ans de li

    One hundred years o

    G. Dutau a,*, P

    Revue franaise dallergologie 51 (2011) 517527a 9, rue Maurice-Alet, 31400 Toulouse, Franceb Inserm U657, exploration des allergies, maladies respiratoires, hpital Arnaud-de-Villeneuve,

    CHU de Montpellier, 371, avenue Doyen-Gaston-Giraud, 34000 Montpellier, France

    Rsum

    Depuis 1911, date de la publication princeps de Leonard Noon qui marque les dbuts de limmunothrapie, 100 ans se sont couls. Les 100 ansde limmunothrapie aux allergnes viennent dtre marqus par un important symposium dont lun des objectifs tait de montrer quelle estdevenue un mdicament part entire devant rpondre aux exigences rglementaires en termes de recherche et de mdecine base sur les preuves.Ce symposium a successivement abord : (i) la frquence et le cot des allergies en France, (ii) lhistoire de limmunothrapie, (iii) ses mcanismesdaction, (iv) les preuves dans la rhinite allergique, (v) les preuves dans lasthme, (vi) les preuves dans lanaphylaxie aux venins dhymnoptres,(vii) limmunothrapie dans lallergie alimentaire, (viii) les formes futures de la dsensibilisation, (ix) les nouvelles approches modifiantlimmunognicit des allergnes. Le document prpar partir des communications qui furent prsentes le jour de ce symposium constitue laseule rfrence disponible de cette journe, place sous lgide de la Socit franaise dallergologie.Publi par Elsevier Masson SAS.

    Mots cls : Allergologie ; Allergie alimentaire ; Anaphylaxie ; Asthme ; Immunothrapie ; Rhinite allergique

    Abstract

    One hundred years have passed since 1911, the year of Noons first paper signaling the beginning of immunotherapy. These 100 years ofallergen immunotherapy were honored by an important symposium, one aim of which was to show that allergen immunotherapy has come to beregarded as a therapy like others, meaning that it has to meet regulatory requirements dealing with research and evidence-based proof of efficacyand safety. This symposium successively considered: (i) the prevalence and the cost of allergies in France, (ii) the history of immunotherapy, (iii) itsmechanisms of action, (iv) the evidence concerning allergic rhinitis, (v) the evidence concerning asthma, (vi) the evidence concerning hymenopteravenom-induced anaphylaxis, (vii) immunotherapy in food allergy, (viii) the future forms of immunotherapy, (ix) new approaches using allergenswith modified immunogenicity. The document containing all the communications that were presented at the symposium is the only availablereference source for that day, which was sponsored by the Socit franaise dallergologie.Published by Elsevier Masson SAS.

    Keywords: Allergy; Food allergy; Anaphylaxis; Asthma; Immunotherapy; Allergic rhinitis

    1. Introduction

    De nombreux participants limportante Journe Les100 ans de limmunothrapie ont demand aux organisateurssil existait un texte de support pour les interventionsprsentes1. En labsence de texte, il nous a paru utile de

    * Auteur correspondant.Adresse e-mail : guy.dutau@wanadoo.fr (G. Dutau).

    1 Journe de la Socit franaise dallergologie, Paris, Maison de la Chimie,16 mais 2011.

    1877-0320/$ see front matter. Publi par Elsevier Masson SAS.doi:10.1016/j.reval.2011.07.004de congrs

    mmunothrapie

    f immunotherapy

    . Demoly b

  • rdiger un document rsumant les points forts des commu-nications prsentes. videmment, il ne se substitue pas auxinterventions, mais il les accompagne dans un soucidinformation et de vulgarisation. Le lecteur trouvera gale-ment de nombreuses rfrences et des commentaires dans les

    Le cot moyen annuel pour lasthme est de631 299 euros : 298 euros pour les patients contrls etrespectivement 1052 pour les patients ayant fait au moins une

    G. Dutau, P. Demoly / Revue franaise dallergologie 51 (2011) 517527518notes de bas de page.

    2. Frquence et cot des allergies en France (asthme,anaphylaxies, allergies alimentaires, rhinite)2

    2.1. Asthme

    Sur un effectif de 1622 individus, le rcent rapport delIrdes3 recense 6,7 % dasthmatiques actuels et 3,4 % anciensasthmatiques, soit un taux de prvalence de 10,2 % [1]. Seloncette enqute, la prvalence de lasthme actuel est passe de5,8 % (en 1998) 6,6 % (en 2006), soit une augmentation de13,8 % [1]. On se souviendra que, au cours de lenquteISAAC, la prvalence tait de 12,7 % chez les adolescents (1314 ans) et de 8 % chez les enfants (67 ans) en 1995 [2]. En19992000, elle tait de 9,8 % chez les enfants (911 ans) desix centres franais (Bordeaux, Clermont-Ferrand, Crteil,Marseille, Strasbourg, Reims), ce qui correspond une lgreaugmentation chez lenfant4, alors quune stagnation estconstate chez ladulte [3].

    Les raisons de laugmentation de la frquence de lasthmesont bien connues, environnementales (conditions nouvellesdexposition aux allergnes, pollution de lintrieur desmaisons, excs dhygine) ou lies lhte (vnementsant- et prinataux5, stress, alimentation, etc.) [4]. Il est postulque lexpression des gnes pourrait tre modifie par lesconditions environnementales.

    Les raisons de la stagnation de prvalence de lasthme dansles pays dvelopps sont multiples : (i) effet cohorte (les effetsdu mode de vie occidental auraient t plus dltres dans lesannes 1960 que depuis les annes 2000), (ii) efficacit destraitements anti-asthmatiques entranant une diminution desconsultations et par consquent de la prvalence de lasthme,(iii) puisement du rservoir des individus susceptibles dedvelopper un asthme [5].

    Lanalyse du sex-ratio M/F (masculin/fminin) montre quela frquence de lasthme est plus importante chez lhommeavant 25 ans. Aprs cet ge, lasthme est plus frquent chez lafemme, situation qui a galement t constate au cours delallergie alimentaire (AA) [6].

    Les principaux facteurs de risque dasthme (ou associs lasthme) sont un faible niveau de revenus, un faible niveaudtudes, le surpoids et lobsit [7]. Heureusement, le nombrede dcs par asthme (codes J45 ou J46 de la CIM-10) a diminude moiti en France entre 2000 (n = 1578) et 2008 (n = 909).

    2 Communication de Daniel Vervloet, Marseille.3 Institut de recherche et documentation en conomie de sant (IRDES).4 Mais les ges de ces trois populations ne sont pas tout fait comparables.5 On insiste sur les facteurs suivants : prise dhormones et de mdicaments

    par la mre pendant la grossesse, souffrance ftale, prmaturit, petit poids la

    naissance.crise et 3811 euros pour ceux hospitaliss dans lanne. Lastratgie la plus rductrice des cots est un meilleur contrle delasthme en ambulatoire.

    2.2. Anaphylaxies

    Les donnes disponibles sont peu nombreuses et moinsfiables que pour lasthme. Toutefois, daprs plusieurspublications, la frquence des hospitalisations pour anaphy-laxies est passe de 0,5 3,6 admissions pour 100 000 habitantsentre 1990 et 2004 au Royaume-Uni (soit +700 %).

    En France, lAA reprsente 18 % des hospitalisations pouranaphylaxies, un test de provocation oral (TPO) tantncessaire pour affirmer le diagnostic. On estime que le cottotal pour la prise en charge dune anaphylaxie alimentaire (oumdicamenteuse) est en moyenne de 1895 euros (de 5610 eurospour les cas svres) et de 4053 euros pour les anaphylaxies auxvenins dhymnoptres.

    La prvalence de lAA augmente avec lge jusqu dix ans(4 % de deux cinq ans et 6,8 % de six dix ans), puis diminue 3,4 % (1114 ans) [8].

    Les statistiques sur les ractions anaphylactiques par allergieaux venins dhymnoptres sont disparates, entre 0,6 % et7,5 %, mais les rsultats dpendent troitement du schma desenqutes (questionnaires, tests cutans, dosages dIgE), despopulations tudies (population gnrale, populations rurales,apiculteurs, conscrits), des pays tudis, etc. [9,10].

    2.3. Rhinite allergique

    La prvalence de la rhinite allergique (RA) est de 24,5 % enFrance. Dans le monde, les extrmes vont de 11,7 % (enEspagne) 33,6 % (en Italie). Le retentissement de la rhinite,bien tudi par les diffrents orateurs, est apprci en termes descores des symptmes nasaux et oculaires, de scoresmdicamenteux (frquence dutilisation des mdicaments desecours), et de retentissements sur la qualit de vie (sommeil,jeux, activits rcratives, travail scolaire, activit profession-nelle) [11,12].

    On estime quun tiers des patients souffre de RA svre. Untiers (33 %) des personnes ayant une RA prouve une mauvaisequalit de vie. Parmi ceux-ci, 37 % navaient jamais consult unmdecin !

    La RA est trs souvent associe lasthme. Une bonne priseen charge de la rhinite amliore le contrle de lasthme6.

    Lauteur termine son expos par diverses opinions surlimmunothrapie (IT). Pour les allergologues (plusieursrponses tant possibles), les raisons de proposer une IT au

    6 De nombreuses publications illustrent ce thme. Voir en particulier :Crystal-Peters, et al. Treating allergic rhinitis in patients with comorbid asthma.The risk of asthma-related hospitalizations and emergency department visits. J

    Allergy Clin Immunol 2002;109:5762.

  • cours de la RA sont lexistence dune monosensibilisation(55 %), lassociation un asthme (54 %), la rponseinsuffisante au traitement pharmacologique (43 %), lutilisationtrop frquente des corticodes (40 %). Quant aux patients, ilsprivilgient la voie sublinguale (70 %) la voie injectable(30 %) [13].

    3. Histoire de limmunothrapie : une longue marche7

    protecteurs. Cest ainsi que Dunbar produisit le pollantin 11

    dont lefficacit thrapeutique, aussi bien par voie nasale ou

    G. Dutau, P. Demoly / Revue franaise dallergologie 51 (2011) 517527 519Cette prsentation sur lhistoire de lIT (19112011) estastucieusement replace par lauteur dans le contexte desvnements politiques de 1911 et de 2011 pour montrer que lesfrquents bgaiements de lHistoire.

    Sur le plan politique, les vnements marquants de 1911 sont les suivants : (i) premire journe internationale de lafemme Copenhague (8 mars), (ii) anne de la Rvolutionmexicaine (Pancho Villa), (iii) politique de la canonnire Agadir, (iv) dcouverte de la Cit perdue des Incas au Prou : leMachu Picchu8 (24 juillet), (v) les Italiens envahissent la Lybieet occupent Tripoli (5 octobre 1911), (vi) Roald Amundsen(18721928) atteint le ple Sud (14 dcembre), (vii) Sun YatSen (18661925) est le premier Prsident de la Rpublique deChine (30 dcembre).

    Les trois vnement scientifiques marquant sont : (i) ErnestRutherford dcouvre la structure de latome, (ii) Thomas HuntMorgan tudie la zoologie et les variations phnotypiques chezla mouche du vinaigre Drosophile9, (iii) Marie Curie reoit sonsecond Prix Nobel (31 dcembre)10.

    Astucieusement, la fin de sa prsentation, Andr-Bernard Tonnel remarquera que les questions dactualit en1911 sont toujours prsentes, curieusement dans des endroitssimilaires, mme si leur nature a tout de mme chang : (i)lanne du Mexique (et ses alas !), (ii) la rvolutionLibyenne, (iii) les catastrophes nuclaires, (iv) les risquesclimatiques prvus ou supposs, (v) la place de la femmedans la socit moderne. . .

    En 1911, aprs que Charles Harrison Blackley (18201900)ait magistralement dmontr le rle des pollens au cours ducatarrhus aestivus (ou hay fever), les dcouvertes de labactriologie et leurs consquences (la vaccination) exercentune empreinte importante sur la mdecine [14]. En 1903,Dunbar isole une fraction protique dans les grains de pollen.Cest une toxine (toxalbumine) qui, injecte au cheval ou aulapin, permet de produire une anti-toxine qui, son touradministre lindividu allergique aux pollens, devrait trecapable de le protger en suscitant la production danticorps

    7 Daprs la communication dAndr-Bernard Tonnel (Lille).8 Le 7 juillet 2007, Machu Picchu (avec deux c ) a t dsign comme

    lune des sept nouvelles merveilles du monde par la New Open WorldFoundation, un organisme non officiel et caractre commercial. Voir :http://fr.wikipedia.org/wiki/Machu_Picchu (consult le 28 mai 2011).

    9 Il recevra le prix Nobel de physiologie ou de mdecine en 1933 pour sesdcouvertes sur le rle jou par le chromosome dans lhrdit .

    10 Elle est la seule a avoir reu deux prix Nobel, celui de physique en 1903(une moiti pour les poux Pierre et Marie Curie et lautre moiti pour HenriBecquerel) pour leurs recherches sur les radiations, et celui de chimie obtenue

    elle seule pour ses travaux sur le polonium et le radium.oculaire tait plus que modeste, se rvlant mme dangereuseaprs injection sous-cutane (ractions anaphylactiques).

    Les travaux de Noon [15] et de Freeman [16] se basent sur lemme principe que celui de Dunbar, mais avec une techniquediffrente et novatrice (tude de la sensibilit du malade par letest de provocation conjonctival), progression et individualisa-tion des doses qui constituent les prmisses de la dsensibilisa-tion. Ces deux auteurs affinrent leur technique : Noon enidentifiant une toxine soluble dans le pollen de phlole et encrant les units qui portent son nom ; Freeman en codifiant latechnique dinjections et lvaluation des rsultats en se basantsur les opinions du patient et du mdecin. Les techniques furentensuite amliores par Arthur-Fernandez Coca et RobertA. Cooke, Mary Loveless, et dautres [17,18].

    En dehors du rhume des foins, les cliniciens-chercheursutilisrent la dsensibilisation dans dautres indications :asthme, allergies alimentaires. En dehors des pollens la liste desallergnes candidats la dsensibilisation sallongea : pous-sire de maison (on ne connut les acariens que plus tard),moisissures, liquide sminal (avec succs) et allergnesmicrobiens (avec des rsultats pour le moins peu probants)[19]. Cest ainsi que furent utiliss des vaccins antistreptococciques si le test cutan au streptocoque taitpositif, aux staphylocoques, et mme des auto-vaccins partir de souches isoles chez le patient lui-mme12 . . .A.W. Frankland devait crire : un vaccin bactrien chezlasthmatique nest pas sans quelque danger ; cette techniquene peut tre utilise que dans des cas exceptionnels au cours delasthme infectieux . Cet auteur dveloppera aussi le conceptdtude clinique contre placebo qui nexistait pas jusque-l. bientt 100 ans, cet lve de Freeman recevra en juin 2011,pendant le congrs de lEAACI, le prix Noon pour sestravaux sur lIT.

    Mais, en dpit de rsultats cliniques probants (la dcouvertede lallergie au liquide sminal et sa gurison par dsensibilisa-tion, tout comme celle aux venins dhymnoptres), ladsensibilisation par injections sous-cutanes fut jalonnepar des incidents et mme des accidents svres, dont certainsfurent mortels. En 1987, aprs quelques publications, larticlede Lockey et al. [20] fut le premier tirer la sonnette dalarmesur les accidents graves de lIT (46 dcs entre 1945 et 1987 lasuite de tests cutanes ou dinjections sous-cutanesdallergnes). Chez les 30 patients ayant dvelopp desractions aprs injections de dsensibilisation, le dbut dessymptmes avait t infrieur 30 minutes dans 22 cas(73,3 %), suprieur 30 minutes dans trois cas sur 30 (10 %) etnon prcis dans les cinq autres cas (16,7 %). Dans 14 cas sur 16(87,5 %), la cause du dcs tait respiratoire [20].

    Ces faits eurent trois types de consquences : (i) mise enplace de rgles de bonne pratique de la dsensibilisation par lessocits savantes, (ii) placement de la dsensibilisation sous la

    11 Weichard labora un...

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