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LES ACIDES GRAS : MOLÉCULES INFORMATIVES DU CONTRÔLE NERVEUX DE L’HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE

Stéphanie MIGRENNE, Céline CRUCIANI-GUGLIELMACCI, Christophe MAGNAN

Il a longtemps été admis que la barrière hématoencéphalique était totalementimperméable aux acides gras libres (AGL). Cette idée était également confor-tée par le fait que les AGL ne sont pas utilisés comme source d’énergie parles neurones. Cependant, de nombreuses études indiquent à présent que lesAGL ou leurs métabolites sont utilisés dans le système nerveux central (SNC)comme messagers cellulaires informant les neurones du statut énergétiquede l’organisme. Ainsi, des données de plus en plus convaincantes montrentque les AGL régulent finement, via leur effet central, le comportement ali-mentaire, la production hépatique de glucose ou la sécrétion d’insuline. Cetterevue a pour but de disséquer les mécanismes qui sous-tendent – à l’écheloncellulaire, moléculaire et intégré – le rôle essentiel des AGL dans le contrôlenerveux de l’homéostasie énergétique dans des situations physiologiques etphysiopathologiques. En effet, comme cela est décrit à la périphérie (notammentdans les muscles squelettiques et la cellule B pancréatique par exemple), undysfonctionnement du métabolisme des AGL à l’échelon central pourrait êtreun événement précoce crucial participant à l’étiologie du diabète de type 2chez les sujets prédisposés. Comprendre les mécanismes intimes et caractériserles neurones sensibles aux AGL pourraient déboucher sur l’identification denouvelles molécules d’intérêt thérapeutique.

Importation des lipides dans le cerveau

Le SNC est extrêmement riche en lipides, composantsessentiels des membranes et des voies de signalisationscellulaires [1]. Après le tissu adipeux, le cerveau est eneffet l’organe qui possède le plus grand contenu lipidique,représentant 50 % de son poids sec [1]. Les lipides céré-braux sont de nature extrêmement diverse (les phospholi-

pides, plasmalogènes, cérébrosides, sulfatides, globosideset gangliosides, entre autres).Le rôle des AGL comme molécule informative au niveaucentral a été pendant longtemps très peu étudié, essentiel-lement parce que l’on pensait que les lipides ne franchis-saient pas la barrière hématoencéphalique et ne pouvaientdonc pas exercer d’effet majeur sur le SNC. En effet, unesérie d’études réalisées à partir de 1940 par Sperry

et al.

[2] montrait que les acides gras d’origine alimentaire (dansl’article princeps, il s’agissait des acides oléique, linoléiqueet linolénique) ne se retrouvaient pas en concentrationssignificatives dans le cerveau de rat. À l’époque, lesauteurs avaient conclu que les lipides cérébraux étaientuniquement produits grâce à une synthèse endogène.Cependant, ces résultats sont à moduler et la littérature

Université Paris 7, CNRS UMR 7059.

Correspondance : Christophe Magnan, Université Paris 7-CNRS UMR 7059, case courrier 7126, 2, place Jussieu, 75251 Paris Cedex 5.Email : magnan@paris7.jussieu.fr

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est à présent riche en publications démontrant l’origineplasmatique des lipides cérébraux. On convient mainte-nant que les lipides cérébraux ont une double origine :extracérébrale d’une part (alimentaire ou adipocytaire, viala lipolyse) doublée d’une synthèse locale cérébrale,d’autre part. Le passage régulé des AGL à travers la bar-rière hématoencéphalique est principalement lié à larégion cérébrale étudiée et à leur nature. En effet, la bar-rière hématoencéphalique n’est pas identiquement pré-sente dans tout le cerveau et elle est quasiment inexistanteau niveau de l’hypothalamus et plus particulièrement dunoyau arqué qui représente la véritable « porte d’entrée »et le lieu principal de détection des hormones et des nutri-ments vers le SNC. De plus, les différentes régions du cer-veau ne captent pas les AGL dans les mêmes proportions[3]. Pour ce qui concerne le transport des AGL en fonc-tion de leur nature chimique, il a été montré que les acidesgras essentiels polyinsaturés, l’acide linoléique (18:2

ω

6),l’acide

α

-linolénique (18:3

ω

3), ainsi que l’acide arachido-nique, l’acide eicosapentanoïque (20:5

ω

3, EPA) et l’acidedocosahexaènoïque franchissent la barrière héma-toencéphalique [1, 4]. Smith

et al.

ont également récem-ment démontré que le palmitate circulant pénètre dans lecerveau de rats adultes, quel que soit le type de milieu deperfusion utilisé – sang, plasma, sérum, mais aussi dansdes milieux synthétiques, notamment une solution salinecontenant de l’albumine [5]. En résumé, les études récen-tes montrent que la barrière hématoencéphalique n’estpas imperméable aux acides gras circulants mais plutôtsélective. En ce qui concerne maintenant les mécanismesmoléculaires « intimes » de transport des acides gras, ilssont encore mal connus. Cependant, comme dans lesautres tissus, la forme transportée dans le SNC est essen-tiellement la forme non liée, non estérifiée, des acidesgras [6]. Il existe également des récepteurs aux lipoprotéi-nes sur la face luminale de l’endothélium de la barrièrehématoencéphalique, processus qui participerait égale-ment – mais de façon minoritaire – à l’entrée des acidesgras dans le cerveau [3, 4]. Pour la majorité des acidesgras estérifiés contenus dans ces lipoprotéines, leur trans-port nécessite donc une hydrolyse préalable par la lipo-protéine lipase (LPL) circulante ou endothéliale [3]. Seloncertains auteurs, le mécanisme de transport majoritairedes acides gras à travers l’endothélium cérébral est une

diffusion passive [3] régulée par l’importance du gradient,et l’activité de l’acyl-CoA synthase. Le Km de l’acyl-CoAsynthase est de 150

µ

mol, ce qui correspond à environtrois fois la concentration cérébrale d’AGL. Ce transport,dans les conditions physiologiques, est donc loin d’êtresaturé, et sera proportionnel à la concentration plasmati-que en AGL, jusqu’à quatre fois sa concentration normale[3]. Cependant, comme pour les autres tissus, le débatsubsiste, et certains auteurs sont en faveur d’un méca-nisme de transport facilité des acides gras dans le cerveau[4]. Ceci est notamment confirmé par l’existence de trans-porteurs FATP de type 1 et de type 4 dans le SNC de lasouris (fatty acid transport protein 1) et de type 4 dans lecerveau de l’Homme [7]. Quant au devenir des AGL dansle cerveau, comme dans les tissus périphériques, ils peu-vent être incorporés aux phospholipides, oxydés, ou êtreà l’origine de la synthèse de lipides complexes. L’impor-tance de chacune de ces voies dépend du type d’acidegras, ainsi Rapoport

et al.

ont montré que 50 % du pal-mitate importé dans le cerveau est oxydé, alors que 80 %de l’arachidonate est incorporé dans les phospholipides[3].

Existence de neurones sensibles aux acides gras dans l’hypothalamus

Il existe dans le cerveau, et particulièrement l’hypothala-mus, des neurones sensibles à des variations du milieuextracellulaire en glucose. Comme le montre la

figure 1

,il existe également des neurones réagissant à des varia-tions de la concentration en AGL. Ainsi, tout comme leglucose, les AGL peuvent jouer de façon tout à fait phy-siologique le rôle de molécules informatives au niveau del’hypothalamus. Les variations de concentrations plasma-tiques des AGL en fonction du statut énergétique (excèsou défaut de calories) seront donc détectées et interpré-tées au niveau central, entraînant en retour une régulationdu métabolisme lipidique et glucidique et plus largementdu métabolisme énergétique, incluant notamment lecomportement alimentaire. Ce mécanisme de « senseuraux AGL » (

lipid sensing

en anglais) est cependant loind’être caractérisé à l’échelon moléculaire. En effet, jusqu’à

Figure 1.Activité électrique d’un neurone sensible à l’acide oléique.

Il s’agit ici d’un neurone du noyau arqué excité par l’acide oléique (AO). L’enregistrement est réalisé en configuration cellule entière à partir d’une tranche d’hypothalamus maintenue dans une chambre de périfusion. En concentration de glucose à 2,5 mM on enregistre une activité de base

et lorsqu’on ajoute de l’acide oléïque (AO), on note une augmentation de la fréquence de décharge traduisant l’excitation du neurone. L’effet est réversible.

2,5 mM Glucose 2,5 mM Glucose2,5 mM Glucose + 2µM AO

10 min

– 45 mV

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ces dernières années, peu d’études avaient été réaliséesdepuis celle d’Oomura

et al.

qui avait mis en évidence en1975 l’existence de neurones sensibles aux acides grasdans l’hypothalamus latéral, un des noyaux hypothalami-ques impliqués dans le contrôle de l’homéostasie énergé-tique par le système nerveux autonome [8].À l’échelon de l’organisme entier, plusieurs études ontmontré qu’une augmentation locale d’AGL dans le sys-tème nerveux central entraînait, chez le rat, des modi-fications de la sécrétion et de l’action de l’insuline,notamment au niveau de la production hépatique de glu-cose [9, 10]. De plus, on observait également des modifi-cations de la prise alimentaire. Ces changements étaienten partie dus à des modifications de l’activité nerveuseautonome et de ces composantes para et orthosympa-thiques [9, 11, 12].Plus précisément, l’équipe de Luciano Rossetti étudiedepuis plusieurs années les effets « physiologiques » d’unapport d’AGL au niveau central. Ainsi Obici

et al.

ontdémontré qu’une perfusion intracérébroventriculaired’acide oléique pendant 6 heures chez le rat provoqueune baisse de la production hépatique de glucose ainsiqu’une diminution de la prise alimentaire [10]. Il estimportant de noter que la nature des acides gras sembleimportante pour moduler leurs effets, puisque dans cetteétude l’acide octanoïque ne modifie pas la productionhépatique de glucose [10]. Selon les auteurs, la perfusionintracérébroventriculaire d’acide oléique mimerait l’apportcentral d’acides gras consécutif à un repas et qui joueraitle rôle de signal satiétogène. Il est cependant importantde noter que l’on n’observe pas d’augmentation de laconcentration plasmatique des AGL pendant la périodepostprandiale mais plutôt une diminution. En revanche, laconcentration plasmatique des Triglycérides ou des chylo-microns augmente transitoirement et ce sont peut-être cesmolécules qui permettent finalement l’augmentationlocale des AGL au niveau hypothalamique. Quoi qu’il ensoit, les effets satiétogènes des AGL en perfusion centralesont également reproduits par l’inhibition de leur ß oxyda-tion hypothalamique, indépendamment de la moindreperfusion d’acides gras [13]. Dans ces expériences lesauteurs rapportent une augmentation consécutive de laconcentration intracellulaire en oleyl-CoA au niveau dunoyau arqué de l’hypothalamus, ce qui serait finalementle véritable signal satiétogène [13]. Ainsi les « senseurs lipi-diques » seraient (l’accumulation) les acyl-CoA plutôt queles AGL eux-mêmes. Par une autre approche pharmaco-logique en inhibant la fatty acid synthase hypothalamique(FAS) à l’aide du composé C75 on observe également uneinhibition de la prise alimentaire et une augmentation desdépenses énergétiques [14]. Cependant une injectionintrapéritonéale de C75 inhibe également la prise alimen-taire indépendamment de l’inhibition de la FAS hypotha-lamique [15]. Enfin le C75 est également un activateur dela carnitine palmitoyl-transferase 1 (CPT1) et augmentela ß oxydation [16], ce qui va à l’encontre du rôle impor-tant de l’accumulation intracytoplasmique des acyl-CoAcomme signal satiétogène suggéré par Rossetti

et al

. [13].Ainsi, les données actuellement disponibles restent contra-dictoires.Il semble cependant que ce rôle du contrôle nerveux dumétabolisme énergétique par les AGL relève de la physio-logie. Cependant, ces effets peuvent devenir physiopatho-logiques chez des sujets prédisposés dont l’organisme estconfronté à un apport chronique excessif de lipides et sus-

ceptibles de développer des maladies métaboliques tellesque le diabète de type 2 ou l’obésité. Plusieurs études indi-quent en effet qu’un apport excessif d’AGL au niveau cen-tral pourrait altérer le contrôle nerveux de l’homéostasieénergétique. Tout d’abord, il a été clairement montréqu’une surcharge en lipides, provoquée notamment parun régime hyperlipidique, était impliquée dans des modi-fications de l’activité du CNS chez le rat [17, 18]. Chezl’Homme, une surcharge pondérale s’accompagne biensouvent d’altération du tonus sympathique [19, 20] suggé-rant également une relation entre lipides et activités élec-triques dans les centres de contrôle du système nerveuxautonome. Enfin chez les Indiens Pima, population à forteprévalence d’obésité et de diabète, une diminution del’activité nerveuse sympathique est un des marqueurs pré-dictifs de la mise en place des dysfonctionnements méta-boliques [21].Nous avons montré chez le rat qu’une perfusion intra-veineuse d’une émulsion de triglycérides pendant48 heures (qui aboutit à un doublement de la concentra-tion plasmatique des AGL) conduisait à une baisse dutonus sympathique, en partie responsable d’une exagéra-tion de la réponse insulinosécrétoire au glucose

(fig. 2a)

,phénomène caractéristique de l’état prédiabétique [11].Lorsqu’on traitait les animaux avec un agoniste adréner-gique de type alpha2 (récepteurs adrénergiques majoritai-rement présents à la surface des cellules B pancréatiques),la réponse insulinosécrétoire au glucose était normalisée

(fig. 2b)

, montrant bien une relation de cause à effet entrela baisse du tonus sympathique et la dérégulation de lafonction sécrétrice de la cellule B [11]. Afin d’appréhen-der le rôle des AGL au niveau central dans ces effets toxi-ques, nous avons provoqué une augmentation de laconcentration en AGL uniquement au niveau cérébral,pour dissocier les effets directs des lipides sur les centresnerveux d’éventuels mécanismes afférents de contre-régu-lation nerveux ou hormonaux. Ainsi nous avons montréqu’une perfusion intracérébroventriculaire de triglycéridespendant 48 heures provoquait une hypersécrétion d’insu-line en réponse au glucose ainsi qu’une insulinorésistancehépatique [22]. De plus cette perfusion a entraîné unediminution du tonus sympathique au niveau du pancréas[22]. Les rats présentaient également une diminution dela concentration plasmatique en AGL, ce qui peut êtreinterprété par une baisse de la lipolyse consécutive à ladiminution du tonus sympathique.En résumé, sur la base des données épidémiologiques, cli-niques et expérimentales il ressort de façon claire que lesAGL régulent l’homéostasie énergétique, au moins enpartie, via un effet central. Les mécanismes moléculairespar lesquels les AGL exercent leur contrôle demeurentméconnus, toutefois on peut penser, comme rapportéplus haut, que la ß oxydation semble nécessaire et quecertains des métabolites des AGL (acyl-CoA, malonyl-CoA…) pourraient être les principaux senseurs des lipides[14].

Mécanismes cellulaires et moléculaires

Données d’électrophysiologie

Après avoir démontré que certaines régions centrales etplus particulièrement l’hypothalamus étaient capables dedétecter et de répondre à des variations de concentration

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plasmatique d’AGL, il est nécessaire de caractériser cesneurones et notamment leurs propriétés électriques. Leseffets des AGL doivent logiquement impliquer des change-ments d’activités de canaux ioniques et consécutivementdes modifications des sécrétions de neurotransmetteurs. Ila été ainsi montré par Obici

et al

. que l’administrationintracérébroventriculaire d’inhibiteurs des canaux potassi-ques ATP-dépendants bloque l’effet de l’acide oléique surla production hépatique de glucose [23]. Des donnéesindiquent que l’activité des canaux potassiques ATP-dépendants peut être régulée par leur degré d’acylation,ce qui pourrait expliquer en partie l’effet des AGL. Cescanaux ne sont vraisemblablement pas les seuls acteursrelayant l’effet des AGL et des sous-populations de neu-rones sensibles aux AGL ont été identifiées dans l’hypo-thalamus. Ainsi, par des approches électrophysiologiques

in vitro

et

in vivo

, nous avons entrepris de caractériser,dans le noyau arqué de l’hypothalamus de rat, les neuro-nes sensibles à l’acide oléique. Par une technique d’enre-gistrement d’activité électrique sur cellule entière à partirde « tranches » d’hypothalamus nous avons ainsi identifiédes neurones « excités » ou « inhibés » par l’acide oléique[24]. Ces deux populations représentent respectivement13 % et 6 % des neurones du noyau arqué. Enfin, grâceà la technique de « courant imposé » nous avons montréque les neurones « excités » par l’acide oléique le sontconsécutivement à la fermeture de canaux chlorures(entraînant ainsi la dépolarisation de la membrane plasmi-que et l’apparition du potentiel d’action). L’effet inhibiteurde l’acide oléique sur la seconde population de neuronesemble impliquer plusieurs types de canaux différents, dontdes canaux potassiques [24]. Il est important de noter queles neurones sensibles à l’acide oléique ne le sont pas auglucose [24]. Ce dernier résultat suggère qu’il existeraitdes neurones « spécialisés » dans la détection des diffé-rents nutriments, certains spécialisés dans la détection destaux circulants d’AGL, d’autres dans celle du glucose.

Rôles des métabolites cellulaires

Plusieurs métabolites permettent d’expliquer à l’écheloncellulaire et moléculaire les effets des AGL sur les activitésneuronales. Tout d’abord, il est maintenant bien établi quela majeure partie de la « machinerie » enzymatique néces-saire au métabolisme des AGL (FAS, CPT1, acetyl-CoAcarboxylase, ACC), est présente dans l’hypothalamus aussibien dans les neurones que les cellules gliales [23]. Deplus, comme reporté plus haut, le métabolisme des AGLsemble capital pour relayer leur action. Par analogie à ceque l’on peut décrire dans d’autres systèmes, comme lemuscle par exemple, le schéma actuellement proposéassigne un rôle clef au malonyl-CoA, molécule située aucarrefour du métabolisme glucidique et lipidique et quipourrait être le véritable senseur « énergétique »

(fig. 3)

.Le malonyl-CoA, produit à partir de l’acétyl-CoA (vial’ACC) est un métabolite provenant du métabolisme duglucose ou des acides gras, via respectivement la voie dela glycolyse ou de la ß oxydation. Il est un « régulateur »fin de la ß oxydation, qu’il inhibe via son effet inactivateursur la CPT1. Ainsi lors d’un repas, avec un apport simul-tané en glucose et en AGL, on aurait une productionimportante de malonyl-CoA et une inhibition de la ß oxy-dation. Associé aux AGL circulants, cela aboutirait àune augmentation intracytoplasmique de malonyl-CoA etd’acyl-CoA, puissants signaux satiétogènes. De façon plusgénérale la concentration en malonyl-CoA est un signalde disponibilité en métabolites énergétiques. Ce modèle,intellectuellement séduisant, repose sur de nombreusesdonnées expérimentales [14, 16] au cours desquelles desinhibiteurs de la FAS, le C75 ou la cérulénine, ont étéadministrés par voie intrapéritonéale à des souris. L’inhi-bition de la FAS est connue pour provoquer une accumu-lation de malonyl-CoA dans plusieurs tissus dont le foie etil est logique de penser que cette accumulation se produi-rait également au niveau cérébral. Les souris traitées par leC75 ou la cérulénine ont montré une diminution drastique

Figure 2.A. Activité nerveuse sympathique enregistrée au niveau du ganglion cervical supérieur chez des rats ayant reçu une perfusion intraveineuse de NaCl

ou d’une émulsion de triglycérides (Lipides) pendant 48 heures. La perfusion de triglycérides provoque une baisse de l’activité symapthique.B. Index insulinogénique chez les rats Nacl (blanc) ou « triglycérides » (noir) en absence ou en présence de doses croissantes d’oxymétazoline

(injection ip, 5 minutes avant l’injection de glucose), agoniste adrénergique alpha 2 (le sous-type de récepteurs adrénergiques qui relaye l’effet inhibiteur de l’activation sympathique sur la sécrétion d’insuline). La diminution du symapthique provoque une augmentation de l’index insulinogénique. Le traitement à l’oxymétazoline permet de normaliser la réponse insulinosécrétoire au glucose (d’après Magnan et al., J. Clin. Invest., 1999).

***

*** +++

+++

++++++

++++++

300

200

100

00 0,1 0,3 100 1 000

Oxymetazoline (pmol/kg)

∆I/∆G (× 10–9)

BA

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de la prise alimentaire, que l’on retrouve après administra-tion de ces inhibiteurs par voie intracérébroventriculaire [16].De plus, l’équipe de Loftus

et al.

a également montré quel’administration concomitante de TOFA, qui inhibe l’acti-vité de l’ACC et donc la formation de malonyl-CoA,annule l’effet anorexigène du C75 [16]. L’ensemble deces données suggère donc fortement que l’augmentationdu malonyl-CoA est responsable de la baisse de la prisealimentaire. Comme dit plus haut, le changement de con-centration intracellulaire des métabolites des AGL induiraleur effet sur les activités nerveuses et finalement la sécré-tion de neurotransmetteurs. Différents modes d’actionsont envisageables : tout d’abord, comme pour les canauxpotassiques, l’acylation peut moduler l’activité de protéinesmembranaires. L’acylation peut influencer la localisation etl’activité des protéines et notamment la palmitoylation quiest une réaction post-traductionnelle réversible qui touchede nombreux types de protéines [25]. Par exemple, lesrécepteurs couplés aux protéines G sont palmitoylés surleur résidu cystéine, à l’extrémité C-terminale cytoplasmi-que [25]. D’autres protéines palmitoylées, souvent impli-quées dans des voies de transduction du signal, sontintégrées à la membrane interne de la cellule. La palmi-toylation contribue à la localisation membranaire de cesprotéines qui seraient sinon cytoplasmiques. Citons le casde la protéine SNAP-25 (Synaptosomal Associated Pro-tein of 25 kDa) essentielle à la voie d’exocytose. La pal-mitoylation peut se faire par catalyse enzymatique, à l’aidede la PAT (Palmitoyl Acyl Transferase) ou de façon spon-

tanée, plus lente (une dizaine d’heures contre quelquesminutes pour la voie enzymatique) [25]. L’effet des AGLpourrait aussi être consécutif à leur liaison à des récep-teurs membranaires couplés à des protéines G (GPR). Eneffet, les AGL sont, par exemple, les ligands de GPR40,41, 43 et il a été montré au niveau de la cellule B pan-créatique que l’acide oléïque modulait la sécrétion d’insu-line induite par le glucose via sa liaison à GPR40 [26].Dans le système nerveux central, les AGL pourraient éga-lement réguler les sécrétions de neurotransmetteurs via cetype de signalisation. Enfin, il est à présent reconnu queles AGL ou leurs métabolites peuvent aussi régulerl’expression des gènes [27]. Nous avons ainsi réalisél’étude du transcriptome dans des hypothalamus de ratsayant reçu une perfusion intracérébroventriculaire de tri-glycérides pendant 48 heures [28]. Parmi la centaine degènes différemment exprimés se trouvaient des récepteursà des neurotransmetteurs (GABA de type A, par exemple)ou des protéines impliquées dans les voies de signalisation(PKCs).

Quels neurotransmetteurs ?

L’ultime étape de l’activation (ou l’inactivation) d’un neu-rone est la modulation de la sécrétion des neurotransmet-teurs. Quels sont ces neurotransmetteurs, dans le cas desneurones sensibles aux AGL ? Il n’y a actuellement pas derésultats clairs montrant la nature des neurotransmetteursdont la sécrétion est induite par l’activation ou l’inactivation

Figure 3.Mécanisme proposé de senseur d’acides gras dans l’hypothalamus.

L’augmentation de la concentration en malonyl-CoA, qu’elle soit obtenue pharmacologiquement en inhibant la FAS (via l’utilisation de C75, par exemple), conduit à l’inhibition de la CPT1, ce qui entraîne une diminution de la ß oxydation et une augmentation des acyl-CoA intracellulaire, et finalement est à l’origine d’un signal de satiété. L’inhibition pharmacologique de la CTP1 et peut-être l’apport exogène d’un excès d’acides gras pourraient également être à l’origine du signal de satiété et entraîner une baisse de la prise alimentaire et de la production hépatique de glucose.

OAA : oxalo-acétate, FAS : fatty acid synthase, ACC2 : acétyl-CoA carboxylase, CPT1 : carnitine palmitoyl transferase 1. TG : triglycérides.

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des neurones hypothalamiques sensibles aux AGL. Dansl’hippocampe, il a été récemment montré que l’acide doco-sahexaènoïque (22:6(n-3)) provoque la sécrétion d’acétyl-choline [29]. Quelques éléments de réponse peuvent êtreproposés. L’effet principal d’un apport central d’AGLétant d’inhiber la prise alimentaire [10], on peut supposerqu’un de leurs rôles majeurs est de moduler le fonctionne-ment des neurones orexigènes NPY/AGRP et/ou les ano-rexigènes POMC/CART. Obici

et al.

ont ainsi montréqu’une injection intracérébroventriculaire d’acide oléiqueinduisait, 12 heures après, une diminution significative dela quantité d’ARNm de NPY [10], et consécutivement dela voie orexigène et finalement de la prise alimentaire.Dans une étude récente, des auteurs ont montré qu’unealimentation riche en acides gras Oméga 3 induisait uneaugmentation de la prise alimentaire dans un modèle par-ticulier de rats anorexiques à la suite de l’induction d’unetumeur. Chez ces animaux, l’enrichissement de leur nour-riture en Oméga 3 retardait l’apparition de la tumeur etde l’anorexie [30]. L’expression de la protéine NPY aug-mentait de 38 % dans le noyau arqué et de 50 % dans lenoyau paraventriculaire. L’expression de l’alpha-MSHdiminuait de 64 % et de 29 % dans ces deux noyaux [30].

Conclusion

Pour conclure, il est maintenant clairement démontré qu’ilexiste un mécanisme de senseur des acides gras au niveaudu système nerveux central et plus particulièrement dansl’hypothalamus et le tronc cérébral. Ce système de détec-tion est vraisemblablement complexe et comprend denombreuses sous-populations de neurones. De nombreu-ses questions restent encore sans réponse : par exemple,quel est le rôle des interactions neurones/cellules gliales ?Les neurones sensibles au glucose sont-ils les mêmes queceux sensibles aux AGL ? Quels neurotransmetteurs sontsécrétés par ces neurones sensibles aux AGL ? Quelle estleur distribution dans l’hypothalamus, dans le tronc céré-bral ? Un dysfonctionnement du senseur des AGL pour-rait contribuer en partie à une dérégulation du contrôlenerveux de l’homéostasie énergétique et participer àl’étiologie de l’obésité ou du diabète de type 2. Répondreà ces questions permettrait donc de mieux comprendre lesmécanismes qui sous-tendent l’effet central des AGL etpourrait aboutir à l’identification de nouvelles moléculesd’intérêt thérapeutique.

Résumé

Outre leur rôle de substrats énergétiques, il est maintenantclairement établi que les nutriments (glucose, acides gras,acides aminés) peuvent jouer le rôle de molécules informa-tives. En effet, toute variation de leur concentration plas-matique sera interprétée par l’organisme comme unmanque ou un excès d’énergie. En ce qui concerne lesacides gras libres (AGL), il est à présent reconnu que lesvariations périphériques de concentration des AGL peu-vent être détectées par des neurones spécialisés, notam-ment dans l’hypothalamus et le tronc cérébral. Ainsi, lesAGL régulent finement, via leur effet central, le compor-tement alimentaire, la production hépatique de glucosemais aussi la sécrétion d’insuline. Des sous-populations de

neurones sensibles (inhibés ou excités) aux AGL sont iden-tifiées dans l’hypothalamus. Leur caractérisation molécu-laire reste encore à établir. Plutôt que les AGL directement,il semble que ce soit leurs métabolites (acyl-CoA et/ou lemalonyl-CoA par exemple) qui sont les principales molé-cules actives. Par exemple, une élévation de la concentra-tion intracellulaire de malonyl-CoA est un puissant signalsatiétogène. Physiopathologiquement, un apport excessifchronique d’AGL pourra entraîner un dysfonctionnementdu senseur central des AGL et contribuer, chez les sujetsprédisposés, à l’apparition de maladies métaboliques, tellesque l’obésité ou le diabète de type 2.

Mots-clés :

Hypothalamus – Acyl-CoA – Canaux ioniques– Production hépatique de glucose.

Abstract

Free fatty acids (FFA) are not fuel for neurons and donot cross “easily” blood brain barrier. However, it isknow well established that FFA could act as informa-tive molecules and any change in plasma FFA concen-tration are detected at the level of central nervoussystem (CNS) structure such as hypothalamus andbrainstem, where FFA sensitive neurons are located.These neurons control in turn energy homeostasisincluding food behaviour, hepatic glucose productionor insulin secretion. Sub-populations of FFA sensitiveneurons (either excited or inhibited) are now describedin hypothalamus. Regarding, cell signaling, both acyl-CoA and malonyl-CoA could be major factor tomediate FFA effect. Indeed, increased intracellularconcentration of malonyl-CoA in hypothalamus inducefood intake inhibition. Such effects are partly relatedto decrease in NPY gene expression, as well as increasein alpha-MSH expression. Finally, dysregulation ofFFA sensing in CNS could lead to development ofmetabolic diseases such as obesity or type 2 diabetes,in predisposed subject.

Key-words:

Hypothalamus – Acyl-CoA – Ion channels– Hepatic glucose production.

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