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Le Mans 7/12/2017 AFTAA Session Immunité et Nutrition II Les acteurs du système immunitaire dans l’intestin des monogastriques Dr Delphine Le Roux Maître de Conférences en Immunologie

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Le Mans 7/12/2017 AFTAA Session Immunité et Nutrition II

Les acteurs du système immunitaire dans l’intestin des monogastriques Dr Delphine Le Roux Maître de Conférences en Immunologie

Le Mans 7/12/2017 AFTAA Session Immunité et Nutrition II

Le Mans 7/12/2017 AFTAA Session Immunité et Nutrition II

Maître de

Conférences en

Immunologie Dubey J.P., 2010 Baum et al., 2006

Missions d’enseignement (40%) Immunologie fondamentale et clinique

Missions de recherche (40%)

Services à l’établissement (20%) - Diagnostics (cytométrie de flux, ELISA, IF) - Prestations de service et de recherche

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Les acteurs du système immunitaire dans l’intestin des monogastriques

Yu et al., 2016

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Plan

• Introduction : anatomie du système immunitaire général et intestinal

• Comment le système immunitaire intestinal réagit-il face à un pathogène ?

• La tolérance au microbiote et aux antigènes de l’alimentation

• Transfert de l’immunité maternelle

• Quelques exemples concrets des effets de l’alimentation sur le SI

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ANATOMIE DU SYSTEME LYMPHATIQUE

Organes lymphoïdes primaires lieux de l’hématopoïèse Moelle osseuse (granulocytes / LB) Thymus (LT)

Organes lymphoïdes secondaires lieux « effecteurs » de la réponse immunitaire (LB et LT) Rate Ganglions (nœuds) lymphatiques Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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ANATOMIE DU SYSTEME LYMPHATIQUE

Organes lymphoïdes primaires lieux de l’hématopoïèse Moelle osseuse (granulocytes) Thymus (LT) Bourse de Fabricius (LB) (Structure mixte ! OL primaire et OL secondaire)

Organes lymphoïdes secondaires lieux « effecteurs » de la réponse immunitaire (LB et LT) Rate Ganglions (nœuds) lymphatiques Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT)

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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LE SYSTEME IMMUNITAIRE ASSOCIE AUX MUQUEUSES INTESTINALES (GALT)

cochon

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

Lucke, 2012

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LE SYSTEME IMMUNITAIRE ASSOCIE AUX MUQUEUSES INTESTINALES (GALT)

Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition.

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Comment le système immunitaire intestinal est alerté de l’arrivée

d’un micro-organisme pathogène ?

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LES DIFFERENTES VOIES D’ENTREE D’UN PATHOGENE INTESTINAL

1

2

3

Sansonetti, 2004

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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LES DIFFERENTES VOIES D’ENTREE D’UN PATHOGENE INTESTINAL

Ó Cróinín and Backert, 2012

stress / danger !!

1 - via les cellules épithéliales

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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LES DIFFERENTES VOIES D’ENTREE D’UN PATHOGENE INTESTINAL

2 - via les cellules M

Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition.

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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LES DIFFERENTES VOIES D’ENTREE D’UN PATHOGENE INTESTINAL

Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. – Chieppa et al, JEM 2006

3 - via les cellules dendritiques

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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LA REPONSE IMMUNITAIRE INTESTINALE FACE AUX PATHOGENES

DC Macrophages

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Cytokines : molécules solubles du système immunitaire qui permettent aux cellules de « communiquer »

LA REPONSE IMMUNITAIRE INTESTINALE FACE AUX PATHOGENES

DC Macrophages

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

DC immature

DC mature

Mowat, Nat rev Imm 2003

MIGRATION

LT CD4+

Forte Production d’Anticorps

Reconnaissance et lyse des

cellules infectées

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Mais comment reconnaître une mauvaise bactérie

d’une bonne ?

Ou comment ne pas faire de réaction immunitaire contre son propre microbiote ?

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Hooper & Macpherson , Nat Rev Imm 2010 et Vaishnava, Science 2011

EN LIMITANT LES INTERACTIONS AVEC LE MICROBIOTE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Artis, Nat Rev Imm 2008 & Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition et Kaufman, Nat Rev Microbiol 2007

EN LIMITANT LES RECONNAISSANCES

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Mowat, Nat Rev Imm 2003

TSLP IL-10

Lymphocytes T CD4+ Régulateurs (Treg)

EN INDUISANT UN ENVIRONNEMENT « TOLERANT »

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

Faible Production d’Anticorps

(IgA)

Tolérance locale et

systémique

Lymphocytes T CD4+ particuliers des muqueuses

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Source : https://www.vsao-journal.ch

LT CD4+

LT CD8+

DES LYMPHOCYTES T « REGULATEURS » ?

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Mutation du gène FoxP3

(prévalence encore inconnue)

Mutation du gène AIRE

Pas de régulation par les Tregs

Lymphocytes T auto-réactifs

Maladies auto-immunes +++

Candidose +++

MICI

Syndrome APECED

(1/90000-200000 en Europe)

Source : https://ghr.nlm.nih.gov

SI ON ENLEVE LES LYMPHOCYTES T REGULATEURS…

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Comment ne pas réagir face aux antigènes de l’alimentation?

L’implication du système immunitaire associé à la muqueuse intestinale dans

la tolérance orale

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Souris transgéniques TCR-OVA

Chen et al. 1995

Tous les LT reconnaissent le même Ag issu de

l’ovalbumine (OVA)

Pas de stimulation

OVA par voie sous cutanée

OVA par voie orale

Splénocytes + OVA

In vitro Mesure de prolifération

des lymphocytes

Splénocytes : cellules de la rate, contiennent des cellules dendritiques et des lymphocytes

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

MISE EN EVIDENCE DE LA TOLERANCE ORALE

Le Mans 7/12/2017 AFTAA Session Immunité et Nutrition II

Souris transgéniques TCR-OVA

0

20000

40000

60000

80000

100000

- Sous-cut. Per Os

Pro

lifé

rati

on

in v

itro

en

po

nse

à l’

anti

gèn

e

Ce phénomène est-il lié à une carence en DC dans la lamina propria?

(splénocytes)

Tous les LT reconnaissent le même Ag issu de

l’ovalbumine

MISE EN EVIDENCE DE LA TOLERANCE ORALE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Non!

• Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propria

Amplification marquée de la tolérance orale

• Activation des cellules dendritiques de l’intestin (toxine du choléra par exemple)

Abolition de la tolérance orale Viney et al. 1998

Williamson et al. 1999

MISE EN EVIDENCE DE LA TOLERANCE ORALE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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IMPORTANCE DES CELLULES DENDRITIQUES DANS LA TOLERANCE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Pas d’administration

d’antigène par voie orale

Immunisation

Sous-cutanée

Les Lymphocytes T des ganglions

lymphatiques drainants sont activés

Administration

d’antigène par voie orale

Immunisation

Sous-cutanée

1. Les Lymphocytes T des

ganglions lymphatiques drainants

ne répondent pas

2. Réponse IgA spécifique est

mesurée dans l’intestin

Transmission de la tolérance orale

de la mère au nouveau-né

LE CONCEPT DE TOLERANCE ORALE (résumé)

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Comment la tolérance orale et la protection face aux pathogènes est transmise au nouveau-né ?

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5 types d’anticorps (« isotypes »)

IgA

IgD IgE

IgM IgG

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PAR LES ANTICORPS DE LA MERE

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Réaction immunitaire primaire

ROLE DES DIFFERENTES CLASSES D’ANTICORPS

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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ROLE DES DIFFERENTES CLASSES D’ANTICORPS

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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TRANSFERT DES ANTICORPS MATERNELS : QUAND ET COMMENT ?

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Cytokines : molécules solubles du système immunitaire qui permettent aux cellules de « communiquer »

Lymphocytes : cellules du système immunitaire – font partie de la famille des globules blancs, aussi appelés leucocytes. Il existe plusieurs sortes de lymphocytes, les

principaux sont les Lymphocytes B qui produisent les anticorps et les lymphocytes T qui aident les LB à produire les anticorps et aussi à éliminer les cellules infectées.

• Le colostrum est un « transsudat » lacté accumulé dans la mamelle avant la mise bas. C’est le liquide biologique le plus riche en anticorps (jusqu’à 80g/L)

• La buvée colostrale doit s’effectuer dans les 6 premières heures après la naissance

• Naissant « agamma-globulinémiques » cette étape est primordiale chez les ruminants, équidés, suidés

• Composition :

Nb : Dans le colostrum des porcs, 100%

des IgG, et 40% des IgA sont d’origine sanguines.

Ces anticorps passent dans la mamelle grâce à des

récepteurs spécifiques (Thèse vétérinaire F. Voisin, 2005)

Le colostrum contient aussi des cytokines

(IL-1b, IL6, TNFa et INFg chez les bovins)

Ainsi que des lymphocytes.

IMPORTANCE DU COLOSTRUM

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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• La composition du lait dépend de l’espèce

• Les anticorps du lait assurent principalement une immunité locale (donc intestinale)

• En général il y a peu de lymphocytes dans le lait

IMMUNITE LACTEE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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IMMUNITE LACTEE ET PERIODE CRITIQUE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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IgG humaine IgY aviaire

Classe majeure qui est transférée de la mère

au jeune

IgM IgA

PAR LES ANTICORPS DE LA MERE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Ig sont transportées activement du sérum de la poule au jaune lorsque l’œuf est dans l’ovaire Lorsque l’œuf fécondé passe dans l’oviducte, il acquiert des IgA (et IgM) sécrétées localement avec l’albumine Protection passive d’environ 10 à 20 jours

TRANSFERT DE L’IMMUNITE MATERNELLE VIA LE JAUNE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Adapté de Pollet, 2015 et West et al., 2004

Existence d’un récepteur spécifique pour les IgY

Caille du Japon Puffin cendré Mouette tridactyle

Garnier et al., 2012

0

2000

4000

6000

8000

J0 J5 J10 J15 J20

Titr

e en

Ac

dan

s le

sér

um

AEV

AIV

CAV

IBV

ILTV

MG

MS

Age (jours)

D’après Gharaibeh and Mahmoud., 2013

TRANSFERT DE L’IMMUNITE MATERNELLE VIA LE JAUNE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Telemo et al. 1991

Ration normale + 20 œufs crus/jour (= 40g OVA/jour) Pendant gestation et lactation (G+L)

Ration normale + 20 œufs crus/jour (= 40g OVA/jour) Pendant lactation seulement (L)

Ration normale « egg-free » (EF)

Etude tolérance à l’OVA chez les porcelets nourris

après sevrage avec une ration contenant des œufs

Groupe G + L = porcelets ont de l’OVA dans leur sérum mais pas de réponse anticorps anti-OVA Groupe L = porcelets ont des anticorps anti-OVA et présentent des diarrhées

Importance de la ration de la mère pour les porcelets après sevrage

UNE EXPERIENCE D’INDUCTION DE TOLERANCE PAR LA MERE

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

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Comment l’alimentation peut influer sur le système immunitaire intestinal ?

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Deeb et al., 2007

EFFETS BENEFIQUES DE LA VITAMINE D

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

Meilleure résistance aux infections (ex. M. tuberculosis et M. Leprae)

Effet anti-tumoral

Croissance

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en association avec le sélénium en médecine vétérinaire. Mode d’action inconnu, mais impact chez les volailles, le porc, les animaux de laboratoires…

EFFETS BENEFIQUES DE LA VITAMINE E

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

Habibian et al., 2014 = étude sur 360 poulets de chair - confirme vit E + Se = augmentation de la réponse immunitaire I-aire et II-aire - protège les animaux en cas de stress thermique - mais attention : effets inversés si trop de VitE+Se

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Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

LA VITAMINE A

Adapté de Hall et al., 2011

Cellule épithéliale intestinale Cellule dendritique de la LP

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Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

LA VITAMINE A

Adapté de Hall et al., 2011 et Boehmer, 2007

RA

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LA VITAMINE A

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

2000s

Sirisinha, 2015

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LA VITAMINE A

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

2000s Depuis 2013

Sirisinha, 2015

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Adapté de Moreno et al., poster - Apicowplexa meeting, Spain 2017

Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

LA VITAMINE A

2 groupes : a - ration contrôle (T1 et T2) b - ration enrichie en carotenoïdes

Challenge Eimeria tenella

T1 T2 T3 T4

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Introduction Système immunitaire intestinal La tolérance immunitaire Transfert de l’immunité Exemples

LE b-GLUCANE

S. Cerevisiae (levure de boulanger)

b-glucan 15mg/kg/j

Performance

Réponse immunitaire : étude de la phagocytose mesure des cytokines sériques

Phagocytose

IL-2 dans le sérum GMQ

Vetvicka et Oliveira, 2014

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• l’homéostasie intestinale est assurée par le système immunitaire mucosal

• L’alimentation joue un rôle crucial dans le maintien de cette homéostasie

• Et le microbiote aussi…

Prévenir une réponse excessive aux

antigènes alimentaire et à la flore

commensale sans danger

(tolérance)

Établir une réponse immune protectrice

contre des pathogènes intestinaux

(immunité)

En conclusion…

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Dr Delphine LE ROUX Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort

[email protected]

Merci !!!

1871

1922 Anatomie du Porc, Ancienne Illustration, Larousse.

1871 - Intestins du lapin, A.Chauveau.

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Dr Delphine LE ROUX Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort

[email protected]

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Dr Delphine LE ROUX Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort

[email protected]

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Les ILCs favorisent l'inflammation aiguë pour déclencher l'immunité innée face aux pathogènes. Les ILCs favorisent les réponses

immunitaires innées à un certain nombre de pathogènes dans l'intestin. (a) L'ILC1 favorise l'immunité innée aux pathogènes intracellulaires,

tels que Toxoplasma gondii, en produisant du TNF et de l'IFNy en réponse à l'IL-12 dérivée des DC et en favorisant par la suite le

recrutement de cellules myéloïdes inflammatoires. (b) Après infection par les helminthes parasites Nippostrongylus brasiliensis ou Trichuris muris, les ILC2 produisent IL-13 en réponse aux IL-25 et IL-33 dérivées des cellules épithéliales intestinales, ce qui augmente la

contractilité des muscles lisses et la production de mucus des cellules caliciformes. (c) ILC3 produisent IL-17 et IL-22 en réponse à IL-23 et

IL-1ß dérivés de DC, qui favorisent l'immunité innée aux champignons et aux bactéries extracellulaires, telles que Citrobacter rodentium et

Candida albicans. L'IL-17 et l'IL-22 favorisent le recrutement des neutrophiles dans l'intestin et la production de peptides antimicrobiens à

partir des cellules épitheliales intestinales. (Sonnenberg and Artis, 2016)

LES ILCs – Nouveaux acteurs immunitaires des muqueuses