Actualités pharmaceutiques

• n° 534 • mars 2014 • 43

Mots clés - anti-infl ammatoire non stéroïdien ; effet indésirable ; interaction ; pharmacologie ; précaution

d’emploi ; prescription

Keywords - adverse effect; instructions for use; interaction; non-steroidal anti-infl ammatory; pharmacology;

prescription

pharmacovigilance

pratique

© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2014.01.009

Les anti-inflammatoires non stéroïdiensLes anti-inflammatoires non stéroïdiens, malgré la diversité de leur nature chimique, ont

tous en commun le fait de contrer les manifestations de la réaction inflammatoire.

À cette action, ils associent un effet antalgique, antipyrétique et antiagrégant plaquettaire.

Leurs effets secondaires sont susceptibles de toucher tous les appareils de l’organisme.

La plupart se montrent bénins, mais certains peuvent avoir des conséquences graves.

Non-steroidal anti-inflammatories. Non-steroidal anti-inflammatories, despite the diversity of their chemical nature, all have in common the fact that they counter the manifestations of the inflammatory reaction. They also offer an antalgic, antipyretic and platelet inhibitor effect. Their side effects are likely to affect all the body’s systems. Most are benign, but some can have serious consequences.

L es anti-inflammatoires non sté-roïdiens (AINS) constituent une classe médicamenteuse

hétéro gène du point de vue chimique, comprenant une trentaine de pro-duits. Il convient de distinguer les AINS salicylés, dont le chef de file est l’acide acétylsalicylique, et les AINS non salicylés.

Propriétés pharmacologiquesLes effets des AINS peuvent prati-quement tous être expliqués par l’inhibition de la synthèse des prosta glandines.

Diminution de la douleurTous les AINS possèdent une acti-vité analgésique. Leur chef de file, l’aspirine, est le plus utilisé, en géné-ral à des posologies comprises entre 1 et 2 g par jour. Certains sont commercialisés comme antal-giques, sans faire clairement men-tion de leur appartenance au groupe des AINS (Nalgésic®). Leur méca-nisme d’action est principalement périphérique. Les prostaglandines elles-mêmes ne sont pas algogènes,

mais elles sensibilisent les algoré-cepteurs aux stimuli mécaniques et chimiques (médiateurs algogènes comme la bradykinine) : elles aug-mentent la réponse des terminai-sons nerveuses et réduisent les temps de latence et de réponse. La diminution de la douleur procède, en partie, des effets des AINS sur d’autres paramètres de l’inflamma-tion. Un mécanisme central, difficile à mettre en évidence expérimenta-lement, est probable. À des doses sans effet par voie parentérale, des AINS ont pu entraîner une analgésie lors d’injections intrathécales. L’action centrale serait dépendante de leur aptitude à pénétrer la barrière hémo-méningée, donc de la liposolu-bilité. Certains AINS pourraient ainsi être plus analgésiques que d’autres.

Diminution des phénomènes vasculairesLes prostaglandines de type E entraînent une vasodilatation et une augmentation importante de la sen-sibilité vasculaire aux agents, aug-mentant la perméabilité vasculaire (sérotonine, bradykinine, leuco-triènes…). Ainsi, les AINS diminuent

l’œdème, la rougeur et la chaleur du foyer inflammatoire.

Diminution de la fi èvreLes AINS sont antipyrétiques, mais pas hypothermisants (ils ne dimi-nuent pas la température lorsque celle-ci est normale). Ils sont ineffi-caces sur les hyperthermies (effort, coup de chaleur).Des prostaglandines (en particulier la PGE2) semblent être respon-sables du dérèglement du centre thermorégulateur de l’aire pré-optique de l’hypothalamus anté-rieur, responsable de la fièvre. En effet, en cas de fièvre, leur concentration augmente dans le

© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved

François PILLONPharmacien

Adresse e-mail : contact@fpillon.fr (F. Pillon).

Service de pharmacologie clinique, Faculté de médecine Laënnec, 8 rue Guillaume-Paradin, 69008 Lyon, France

© F

otol

ia.c

om/S

AN

L’aspirine est le chef de fi le des anti-infl ammatoires non stéroïdiens.

Actualités pharmaceutiques

• n° 534 • mars 2014 •44

pratiquepharmacovigilance

liquide céphalo-rachidien, et la PGE2 est le plus puissant pyrogène connu. Les prosta glandines seraient libérées dans le système nerveux central par l’action du pyrogène endogène (ou bactérien), lui-même libéré secondairement à une agres-sion de l’organisme.Les AINS rétablissent le point d’équilibre du centre thermorégula-teur à une valeur physiologique. L’abaissement de température est dû à une augmentation de la thermo lyse par sudation et vaso-dilatation périphérique.

Inhibition de l’agrégation plaquettaireTous les AINS inhibant la COX-1 ont, à des degrés divers, des pro-priétés antiagrégantes plaquettaires dues à l’inhibition de la synthèse du thromboxane A2 plaquettaire, l’un des plus puissants pro-agrégants connus synthétisé lors de l’activa-tion plaquettaire.Les AINS sélectifs de la COX-2 ne sont pas antiagrégants aux doses thérapeutiques.Les AINS ne diminuent pas la vitesse de sédimentation ni la pro-téine C-réactive au cours des pro-cessus inflammatoires.

Eff ets thérapeutiquesLes AINS ont des effets purement symptomatiques.

États infl ammatoiresLes AINS diminuent considérable-ment la douleur et permettent une amélioration fonctionnelle réelle (augmentation de la force de pré-hension, raccourcissement du dérouillage matinal dans la poly-arthrite rhumatoïde par exemple).Cependant, ils ne semblent pas infléchir l’évolution de la maladie inflammatoire, étant sans effet sur les processus destructifs et prolifé-ratifs de l’inflammation chronique, que les plus puissants, comme l’indométacine, pourraient même aggraver (rhumatisme articulaire

aigu, polyarthrite rhumatoïde). Cela peut s’expliquer par le fait que les prostaglandines intervien-nent très peu dans les processus cellulaires de l’inflammation, contrairement aux leucotriènes. C’est pourquoi la recherche de nouveaux AINS est actuellement or ientée vers des produi ts capables d’inhiber également la synthèse des leucotriènes. L’utili-sation d’AINS puissants (ou à forte dose) dans l’arthrose semble accélérer l’évolution des lésions. Les antalgiques “purs” comme le paracétamol devraient leur être préférés, du moins en dehors des poussées inflammatoires.

FièvrePurement symptomatique, le traite-ment des états fébriles par les AINS offre au p atient un plus grand confort et permet d’éviter que la fièvre n’atteigne des valeurs exces-sives qui s’accompagnent d’un risque de convulsions et de déshy-dratation, surtout chez l’enfant.

DouleurLes AINS sont surtout actifs sur les douleurs aiguës et périphériques d’intensité faible ou moyenne. Ils le sont en général peu sur les dou-leurs chroniques, viscérales, de très forte intensité, et sur les dou-leurs neuropathiques. Cependant, du moins par voie parentérale, cer-tains produits ont une activité anal-gésique satisfaisante sur des douleurs telles que celles des coliques néphrétiques, de la scia-tique et des cancers.

En tant qu’antiagrégants plaquettairesSeule l’aspirine a été évaluée sur des critères cliniques en tant qu’antiagrégant plaquettaire.

Eff ets indésirables communsChaque AINS peut entraîner des effets indésirables qui lui sont

propres. Tous ont, en outre, un certain nombre d’effets indésirables communs qui peuvent s’expliquer par l’inhibition de la synthèse des prosta-glandines.

Eff ets digestifsL’intolérance digestive est le princi-pal effet indésirable des AINS (encadré 1). Elle peut aller de simples nausées, ou épigastralgies, jusqu’aux ulcérations, hémorragies ou per forat ions d igest ives . Ces accidents dépendants de la posologie sont favorisés par la pré-existence de lésions digestives, l’âge, le stress, l’hyperacidité gas-trique et certaines formes galé-niques. L’associat ion à des antiulcéreux comme le misoprostol ou un anti-H2 permet de diminuer l’incidence des symptômes diges-tifs et les saignements occultes, mais l’effet sur le risque d’hémorra-gie digestive n’a pas été évalué.

F Trois mécanismes peuvent

rendre compte de ces effets :

• la diminution de la synthèse des prostaglandines dans le tube digestif, les PGI et PGE ayant un effet protecteur sur la muqueuse digestive (diminution de la sécré-tion acide, augmentation de la synthèse et de la sécrétion du

Encadré 1. Prévenir les effets indésirables majeurs digestifs des AINS

F Vigilance particulière. F Fibroscopie au moindre doute. F Utilisation de la dose minimale

efficace pendant la durée la plus courte possible.

F Prescription d’un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole) ou d’une prostaglandine (misoprostol) si l’âge est supérieur à 65 ans, en cas d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou d’intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Actualités pharmaceutiques

• n° 534 • mars 2014 • 45

pharmacovigilance

pratique

mucus, effet cytoprotecteur, accélération de la cicatrisation des ulcères) ;

• l’accumulation dans la muqueuse gastrique en raison de l’acidité de la plupart des AINS (concentration cellulaire sous forme non ionisée), avec production d’effets cyto-toxiques (anoxie, destruction cel-lulaire) ;

• un effet antiagrégant plaquettaire favorisant les hémorragies de la muqueuse digestive.

Eff ets rénauxLes effets indésirables des AINS sur la fonction rénale sont beaucoup plus rares. En effet, ces médica-ments n’entraînent pas de modifica-tion de la fonction rénale normale. En revanche, dans certaines condi-tions pathologiques, ils peuvent diminuer le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire, ce qui aboutit à une insuffisance rénale fonction-nelle pouvant aller jusqu’à l’anurie. Celle-ci serait due à l’inhibition de la synthèse de certaines prostaglan-dines (PGE2 surtout) qui maintien-draient l’intégrité de la circulation rénale dans certaines circonstances pathologiques qui la menacent, comme la diminution de l’apport sodé, l’ascite, les syndromes néphro tiques et les néphrites gloméru laires.Par ailleurs, les AINS augmentent les effets de l’hormone antidiuré-tique (ADH) et pourraient ainsi accroître la néphrotoxicité de médi-caments associés, en augmentant leur concentration urinaire.

Eff ets en obstétrique et néonatalogie

F Administrés en fin de gros-

sesse, les AINS peuvent accroître la durée de la gestation, mais éga-lement allonger la durée du travail et en diminuer l’efficacité.

F Administrés au cours du 3e tri-

mestre, ils peuvent entraîner une fermeture précoce du canal artériel se traduisant, à la naissance, par une

hypertension artérielle pulmonaire. Pendant la gestation, la béance du canal artériel serait assurée par une production importante de PGE2. Les AINS sont d’ailleurs utilisés pour traiter la persistance anormale du canal artériel.

F L’aspirine, à dose antiagrégante

(100 mg/jour), diminue le risque de

pré-éclampsie chez les femmes à risque du fait de leurs antécédents obstétricaux. Une dose > 150 mg/jour est nécessaire pour observer les effets indésirables sur le fœtus et l’accou chement.

Eff ets respiratoiresEn dehors de phénomènes d’ordre allergique qui ne leur sont pas propres, les AINS semblent pouvoir (surtout l’aspirine) provoquer des crises d’asthme. Ce phénomène serait dû à un détournement du métabolisme des prostaglandines vers la production accrue de leuco-triènes, très bronchoconstrictrices.

Eff ets cardiovasculairesL’indométacine (Indocid®), l’un des plus puissants AINS, réduit l’effica-cité de certains traitements anti-hypertenseurs. Une méta-analyse des études portant sur l’utilisation de l’aspirine en cardiologie [1] a montré un surcroît d’hyperten-dus dans le groupe “aspirine”. Dans une autre méta-analyse [2], différents AINS ont induit une aug-mentation de pression artérielle (PA) moyenne de 5 mmHg sur quelques semaines. L’intensité de l’effet à long terme n’est pas bien connue. L’augmentation de la PA serait due à l’inhibition de la syn-thèse de la PGI2 (prostacycline), prostaglandine vasodilatatrice.Les inhibiteurs de la COX-2 inhi-bent la synthèse de la PGI2, mais pas celle du thromboxane A2. Il peut théoriquement en résulter un désé-quilibre de l’hémostase en faveur de la thrombose. Au cours d’un essai dans la polyarthrite rhumatoïde [3], les patients sous rofécoxib ont

connu significativement plus d’événements ischémiques cardio-vascula i res que ceux sous naproxen. Le risque ne semble pas augmenté par rapport au placebo.

Précautions d’emploi et interactions

F Les ulcères digestifs, l’hyper-

tension portale, l’insuffisance

rénale ou hépatocellulaire sévère

et les antécédents d’asthme ou

d’hypersensibilité à un AINS les contre-indiquent tous.

F Les antécédents digestifs

(ulcères, maladie de Crohn, recto-

colite hémorragique), les pertur-

bations hématologiques et les

troubles de la coagulation impo-sent la prudence et une surveillance renforcée en raison du risque d’hémorragie (contre-indication avec certains produits ou certaines formes médicamenteuses).

F À partir du 6e mois de gros-

sesse, les AINS sont contre-indi-qués (sauf indication obstétricale spécifique).

F L’insuffisance rénale et car-

diaque, ainsi qu’un traitement par

diurétique nécessitent une sur-veillance renforcée en début de traitement, du fait du risque d’insuffi-sance rénale.

F Les principales interactions à prendre en compte sont les suivantes :• avec l’héparine, les anti coa gu-

lants oraux, la ticlopidine (risque hémorragique accru) ;

• avec le lithium (augmentation de la lithémie) ;

• avec le méthotrexate (diminution de la clairance rénale).

Évaluation des risques avant prescription

F Le risque digestif doit être éva-lué en recherchant les facteurs favo-risants, notamment les antécédents de saignement digestif ou de perfo-ration sous AINS, ainsi que les anté-cédents d’ulcère gastroduodénal ou d’hémorragie (au moins deux épi-sodes objectivés).

Actualités pharmaceutiques

• n° 534 • mars 2014 •46

F Évaluer le risque cardiovas-

culaire est également important.

Les AINS peuvent générer une rétention hydrosodée. Ce risque doit être pris en compte, tout particulièrement chez les patients présentant des antécédents à types d’hypertension artérielle, d’insuffi-sance cardiaque et d’œdèmes. L’étoricoxib est contre-indiqué chez les personnes présentant une hyper-tension artérielle non contrôlée.Les AINS peuvent également entraî-ner une faible augmentation du risque thrombotique artériel. Avec les AINS sélectifs de la COX-2 ou coxibs (célécoxib, étoricoxib et parécoxib), des études ont suggéré que ce sur-risque concernerait plus particulièrement les patients pré-sentant des antécédents récents (angor, infarctus du myocarde, acci-dent vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire). Avec les AINS non sélectifs (conventionnels), il se manifesterait plus particulière-ment à posologies élevées et lors d’utilisation à long terme. En consé-quence, les patients présentant une hypertension artérielle non contrô-lée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie isché-mique avérée, une artériopathie périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme ) doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie avant la prescription de tout AINS.Enfin, les coxibs sont contre-indi-qués en cas de cardiopathie isché-mique avérée, d’artériopathie périphérique et/ou d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).

F Enfin, le risque rénal doit, lui aussi, être évalué car, comme d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglan-dines, les AINS sont susceptibles d’in-duire une insuffisance rénale aiguë. Il convient donc d’être particulièrement

attentif aux sujets traités par diuré-tiques, présentant un risque d’hypo-volémie ou une altération de la fonction rénale.

Règles de prescription F Choisir l’AINS le mieux adapté

au profil du patient : il doit être tenu compte de son profil de sécurité d’emploi (sur la base du résumé des caractéristiques du produit) et des facteurs de risque individuels.

F Respecter les indications et la

posologie : les AINS doivent tou-jours être prescrits et utilisés à la dose minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible. En dehors des manifestations symptomatiques d’arthrose, de rhu-matisme inflammatoire ou d’arthro-pathie microcristalline, la poursuite du traitement par AINS, y compris par un coxib, ne se justifie pas.

F Respecter les contre-indica-

tions, notamment ne pas prescrire d’AINS conventionnels ou de coxibs :• en présence d’ulcère peptique

évolutif ou de saignement gastro-intestinal ;

• en cas d’antécédents de saigne-ment digestif ou de perforation survenus au cours d’un traitement par AINS ;

• s’il existe une insuffisance car-diaque sévère ;

• dès le début du 6e mois de gros-sesse.

Le célécoxib et l’étoricoxib sont contre-indiqués au cours de la gros-sesse et chez les femmes en âge de procréer. En cas de découverte d’une grossesse au cours du traite-ment, ces médicaments devront être arrêtés.

F Respecter les précautions

d’emploi :

• il est déconseillé de prescrire un AINS, y compris un coxib, chez un patient qui présente un risque d’insuffisance rénale fonctionnelle, sauf cas exceptionnel qui néces-site alors une surveillance biolo-gique (sujet âgé, hypo volémique,

traité par diurétique, inhibiteur de l’enzyme de conversion ou anta-goniste des récepteurs de l’angio-tensine 2) ;

• il faut prendre en compte le risque accru d’effets indésirables chez le sujet âgé, notamment d’hémor-ragie et de perforation digestives, potentiellement fatales ;

• les AINS doivent être prescrits et utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire chro-nique des intestins (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn). F Prendre en compte le risque

d’interaction médicamenteuse avec les autres médicaments pres-crits ou pris en automédication.

F Ne pas coprescrire deux AINS, y compris coxib ou aspirine (hormis à dose antiagrégante plaquettaire).

F Prendre en compte la potentia-

lisation des effets sur la crase san-guine en cas d’association à un anticoagulant.

F Prendre en compte le risque

hémorragique digestif en cas d’association avec un antiagrégant plaquettaire (y compris l’aspirine à dose antiagrégante)et un anti-dépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

F Ne pas associer un AINS, y

compris un coxib, à une cortico-

thérapie, sauf dans certaines mala-dies de système en phase évolutive (lupus érythémateux disséminé, angéites nécrosantes, certaines polyarthrites rhumatoïdes ). Dans ce cas, le risque d’hémorragie et d’ulcération digestive doit être pris en compte. w

Déclaration d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir

de confl its d’intérêts en relation

avec cet article.

pratiquepharmacovigilance

Références[1] Sibilia J, Deray G, Montalescot G. What do we know about the cardiovascular toxicity of the NSAIDs? La Presse Médicale. 2006;35(1):11-23.

[2] Afssaps. Mise au point sur la sécurité d’emploi des coxibs. Juillet 2004. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/a3285fe42fb091c553160cae4a578bd0.pdf

[3] Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1520-8.