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LES ANTIFONGIQUES LES ANTIFONGIQUES Emmanuel FORESTIER Emmanuel FORESTIER Service de Maladies Service de Maladies infectieuses infectieuses

LES ANTIFONGIQUES Emmanuel FORESTIER Service de Maladies infectieuses

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Page 1: LES ANTIFONGIQUES Emmanuel FORESTIER Service de Maladies infectieuses

LES ANTIFONGIQUESLES ANTIFONGIQUES

Emmanuel FORESTIEREmmanuel FORESTIER

Service de Maladies infectieusesService de Maladies infectieuses

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LES CIBLESLES CIBLES    LEVURESLEVURES (Candida, (Candida,

Cryptococcose, Cryptococcose, Blastomycoses…)Blastomycoses…)

DERMATOPHYTESDERMATOPHYTES (microsporon, teignes, (microsporon, teignes, onychomycoses…)onychomycoses…)

MOISISSURESMOISISSURES ou ou champignons champignons filamenteux filamenteux (Aspergillus, (Aspergillus, Fusarium, Mucor…)Fusarium, Mucor…)

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LES CLASSES LES CLASSES D’ANTIFONGIQUESD’ANTIFONGIQUES

Action sur l’ergostérol ou sa synthèseAction sur l’ergostérol ou sa synthèse POLYENESPOLYENES

Amphotéricine BAmphotéricine B IMIDAZOLESIMIDAZOLES

Fluconazole, Itraconazole, voriconazole, Fluconazole, Itraconazole, voriconazole, posaconazoleposaconazole

FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE AutresAutres

Griseofulvine, terbinafine (lamisil)Griseofulvine, terbinafine (lamisil) Action sur la paroiAction sur la paroi

ECHINOCANDINESECHINOCANDINES CaspofongineCaspofongine

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INFECTIONS ET INDICATIONSINFECTIONS ET INDICATIONS

Mycoses superficielles = Antifongiques Mycoses superficielles = Antifongiques topiquestopiques Amphotéricine BAmphotéricine B ImidazolésImidazolés GriséofulvineGriséofulvine TerbinafineTerbinafine ……..

Mycoses invasives = Antifungiques Mycoses invasives = Antifungiques systémiquessystémiques AspergillosesAspergilloses CandidosesCandidoses Mycoses exotiquesMycoses exotiques

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LES POLYENESLES POLYENES

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AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B

FUNGIZONE ®= CHEF DE FILE= CHEF DE FILE

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AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B

Mode d’actionMode d’action Action directe sur l’ergostérol : Passage à Action directe sur l’ergostérol : Passage à

travers la membrane cellulaire travers la membrane cellulaire Agrégation des molécules entre elles pour Agrégation des molécules entre elles pour former un pore former un pore fuite des éléments fuite des éléments cellulairescellulaires

Dommage oxydatifDommage oxydatif Inhibition d'enzymes membranairesInhibition d'enzymes membranaires

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AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B

Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance N’existe pasN’existe pas

Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques pas d’absorption muqueuse ou cutanéepas d’absorption muqueuse ou cutanée adsorption minime par voie digestiveadsorption minime par voie digestive demi-vie plasmatique : 24hdemi-vie plasmatique : 24h excrétion rénale  excrétion rénale 

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AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B

Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables insuffisance rénale +++insuffisance rénale +++ hypokaliémiehypokaliémie toxicité veineusetoxicité veineuse allergieallergie anémie, thrombopénieanémie, thrombopénie fièvre, frissons, céphaléesfièvre, frissons, céphalées troubles digestifstroubles digestifs

Associations à éviterAssociations à éviter médicaments hypokalièmiants , digitaliques, médicaments hypokalièmiants , digitaliques,

aminosides, érythomycine IV (torsades de aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)pointe)

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AMPHOTERICINE BAMPHOTERICINE B

PrésentationPrésentation Amphotéricine B standardAmphotéricine B standard Amphotéricine B liposomale (AMBISOMEAmphotéricine B liposomale (AMBISOME, ,

ABELCETABELCET) = amphotéricine B complexée à des ) = amphotéricine B complexée à des phospholipides ou sous forme liposomale moindre phospholipides ou sous forme liposomale moindre toxicité rénaletoxicité rénale

IndicationsIndications Candidose oro-pharyngéeCandidose oro-pharyngée

Fungizone POFungizone PO Mycose invasive (candidose, aspergillose)Mycose invasive (candidose, aspergillose)

Ampho B standard IV si pas d ’insuffisance rénaleAmpho B standard IV si pas d ’insuffisance rénale Ampho B liposomale IV dans les autres casAmpho B liposomale IV dans les autres cas

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IMIDAZOLESIMIDAZOLES

FluconazoleFluconazoleItraconazoleItraconazolevoriconazolevoriconazoleposaconazoleposaconazole

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FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE TRIFLUCANTRIFLUCAN®®

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FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE Mécanisme d’actionMécanisme d’action

Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse

des stérols des champignons que de celles des des stérols des champignons que de celles des mammifèresmammifères

Mécanisme de résistanceMécanisme de résistance Résistance naturelle de Résistance naturelle de C. krusei C. krusei etet Aspergillus Aspergillus Sensibilité de Sensibilité de C. glabrataC. glabrata est dose-dépendante est dose-dépendante

IndicationsIndications Candidose oro-pharyngéeCandidose oro-pharyngée Candidose invasiveCandidose invasive

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FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE

Principales propriétés pharmacologiquesPrincipales propriétés pharmacologiques adsorption importante adsorption importante per osper os non modifiée par non modifiée par

alimentationalimentation Diffusion dans le LCR : 60 à 80%Diffusion dans le LCR : 60 à 80% biodisponibilité de 90% biodisponibilité de 90% liaison protéique faible 12 %liaison protéique faible 12 % demi-vie d'élimination : 30hdemi-vie d'élimination : 30h élimination 80 % urinesélimination 80 % urines métabolisation faiblemétabolisation faible Administration PO ou IVAdministration PO ou IV

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FLUCONAZOLEFLUCONAZOLE

Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables Si insuffisance rénale (adaptation des doses)Si insuffisance rénale (adaptation des doses) troubles gastro-intestinauxtroubles gastro-intestinaux hématologiqueshématologiques atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA)atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA) atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse)atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse) interactions médicamenteuses : AVK, interactions médicamenteuses : AVK,

rifampicine, cisapride, sulfamides rifampicine, cisapride, sulfamides hypoglycémiants, théophylline,ciclosporinehypoglycémiants, théophylline,ciclosporine

Contre-indiqué chez la femme enceinteContre-indiqué chez la femme enceinte

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ITRACONAZOLEITRACONAZOLESPORANOXSPORANOX®®

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ITRACONAZOLEITRACONAZOLE Mécanisme d'actionMécanisme d'action

Inhibitionde la synthèse de l’ergostérolInhibitionde la synthèse de l’ergostérol IndicationsIndications

Candidose oro-pharyngée (itra PO)Candidose oro-pharyngée (itra PO) Aspergillose invasive (itra IV)Aspergillose invasive (itra IV)

Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun

baisse de l’absorptionbaisse de l’absorption Demi-vie d'élimination : 20hDemi-vie d'élimination : 20h Elimination : 35% urines, 50 % fecesElimination : 35% urines, 50 % feces

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ITRACONAZOLEITRACONAZOLE

Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables nausées, douleurs abdominalesnausées, douleurs abdominales céphaléescéphalées rash cutanés, pruritrash cutanés, prurit hypertension pour les doses importanteshypertension pour les doses importantes hypocalcémie, hypokaliémiehypocalcémie, hypokaliémie élévation transaminasesélévation transaminases attention chez le cirrhotiqueattention chez le cirrhotique associations à surveiller : inducteurs associations à surveiller : inducteurs

enzymatiques, ciclosporine, digoxine(enzymatiques, ciclosporine, digoxine(), AVK(), AVK())

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VORICONAZOLEVORICONAZOLEVFEND®

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VORICONAZOLEVORICONAZOLE

Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibe la synthèse de l’ergostérolInhibe la synthèse de l’ergostérol

Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance Peu connu Peu connu in vivoin vivo actuellement, n’agit pas sur actuellement, n’agit pas sur

mucormucor Spectre très large Spectre très large in vitro, in vitro, même sur les même sur les

champignons rares type fusariumchampignons rares type fusarium IndicationsIndications

Candidose oro-pharyngée résistante au TFCCandidose oro-pharyngée résistante au TFC Mycose invasive (candidose, aspergillose +++)Mycose invasive (candidose, aspergillose +++) Autre mycoses raresAutre mycoses rares

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VORICONAZOLEVORICONAZOLE

Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques adsorption importante 90 à 95 % (attention adsorption importante 90 à 95 % (attention

repas riche en graisse repas riche en graisse )) Diffusion dans le LCR oui mais ? Diffusion dans le LCR oui mais ? Biodisponibilité de 96% Biodisponibilité de 96% liaison protéique faible 58 %liaison protéique faible 58 % demi-vie d'élimination : 6hdemi-vie d'élimination : 6h élimination 98 % par métabolisation hépatiqueélimination 98 % par métabolisation hépatique Administration PO ou IVAdministration PO ou IV

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VORICONAZOLEVORICONAZOLE

Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Réactions cutanées dont hypersensibilitéRéactions cutanées dont hypersensibilité Troubles digestifsTroubles digestifs Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase) Troubles de la vision Troubles de la vision Dépression, hallucinations, confusionDépression, hallucinations, confusion Céphalées, fièvre, œdèmesCéphalées, fièvre, œdèmes ThrombophlébitesThrombophlébites Thrombocytopénies, anémieThrombocytopénies, anémie

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POSACONAZOLEPOSACONAZOLE

Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibe la synthèse de l’ergostérol Inhibe la synthèse de l’ergostérol Spectre le plus large Spectre le plus large in vitro in vitro ((FusariumFusarium,, Mucor Mucor,,

RhizopusRhizopus,, Scedosporium Scedosporium…)…) Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance

Peu connu Peu connu in vivoin vivo actuellement actuellement Mutation de la protéine cibleMutation de la protéine cible

IndicationsIndications Candidose oro-pharyngée résistante au TFCCandidose oro-pharyngée résistante au TFC Aspergillose invasiveAspergillose invasive Autre mycoses rares (fusariose,…)Autre mycoses rares (fusariose,…)

NOXAFIL®

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POSACONAZOLEPOSACONAZOLE

Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques adsorption importante (attention repas riche adsorption importante (attention repas riche

en graisse en graisse )) demi-vie d'élimination : 35hdemi-vie d'élimination : 35h élimination 77 % par métabolisation hépatiqueélimination 77 % par métabolisation hépatique Administration PO uniquementAdministration PO uniquement

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POSACONAZOLEPOSACONAZOLE

Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Toxicité hématologique: neutropénieToxicité hématologique: neutropénie Troubles digestifsTroubles digestifs Troubles neurologiques: vertiges, céphalées, Troubles neurologiques: vertiges, céphalées,

somnolence somnolence Allongement du QTAllongement du QT Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)

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FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile Ancotil®Ancotil®,,

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FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE

Mode d’actionMode d’action Blocage de la synthèse protéique Blocage de la synthèse protéique La spécificité d'action sur les cellules fongiques La spécificité d'action sur les cellules fongiques

est due à la spécificité de la cytosine perméase est due à la spécificité de la cytosine perméase qui n'existe pas chez les mammifèresqui n'existe pas chez les mammifères

Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse membranaire qui augmente la pénétration membranaire qui augmente la pénétration cellulaire de la flucytosine d'où réduction des cellulaire de la flucytosine d'où réduction des résistances)résistances)

IndicationsIndications Toujours en associationToujours en association Mycoses neurologiques (cryptococcose)Mycoses neurologiques (cryptococcose)

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FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE Principales propriétés Principales propriétés

pharmacologiquespharmacologiques voie orale: résorption à 90 %, voie orale: résorption à 90 %, faible fixation aux protéines sériques 10 % faible fixation aux protéines sériques 10 % large diffusion y compris dans le LCR large diffusion y compris dans le LCR demi-vie plasmatique: 4 à 6 heuresdemi-vie plasmatique: 4 à 6 heures élimination rénale rapideélimination rénale rapide

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FLUCYTOSINEFLUCYTOSINE

Toxicité et effets indésirablesToxicité et effets indésirables nausées, diarrhéenausées, diarrhée altération de la formule sanguine altération de la formule sanguine

(thrombocytopénie, leucocytopénie) (thrombocytopénie, leucocytopénie) élévation du taux des transaminases élévation du taux des transaminases contrôler hémogramme et fonction rénalecontrôler hémogramme et fonction rénale CI : insuffisance rénale et hépatique sévèreCI : insuffisance rénale et hépatique sévère

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ECHINOCANDINESECHINOCANDINES

caspofunginecaspofungine

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CASPOFUNGINECASPOFUNGINECANCIDAS®

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CASPOFUNGINECASPOFUNGINE

Mécanisme d’actionMécanisme d’action Inhibition de la synthèse du Inhibition de la synthèse du (1,3)-D-glucane (1,3)-D-glucane

constituant essentiel de la paroi cellulaire des constituant essentiel de la paroi cellulaire des champignons.champignons.

Le Le (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la cellule des mammifèrescellule des mammifères

IndicationsIndications Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)

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ACTION DE LA CASPOFUNGINEACTION DE LA CASPOFUNGINE

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CASPOFUNGINECASPOFUNGINE

Principales propriétés Principales propriétés pharmacologiquespharmacologiques Absorption digestive peu importanteAbsorption digestive peu importante Diffusion dans le LCR ? Diffusion dans le LCR ? liaison protéique à l’albumine 97 %liaison protéique à l’albumine 97 % demi-vie d'élimination : 11 à 45 hdemi-vie d'élimination : 11 à 45 h élimination 50 % par métabolisation hépatique élimination 50 % par métabolisation hépatique

et 50 % par élimination urinaireet 50 % par élimination urinaire Administration IV uniquementAdministration IV uniquement

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CASPOFUNGINECASPOFUNGINE

Toxicité et effets secondairesToxicité et effets secondaires Attention avec la ciclosporineAttention avec la ciclosporine Troubles digestifsTroubles digestifs Fièvre, céphaléesFièvre, céphalées Élévation des enzymes hépatiquesÉlévation des enzymes hépatiques AnémieAnémie Veinite, rash cutanéVeinite, rash cutané oedemeoedeme

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CONCLUSIONCONCLUSION

Révolution depuis - de 10 ans dans le Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine de l’infectiologie et de domaine de l’infectiologie et de l’hématologiel’hématologie

Transformation du pronostic de certaines Transformation du pronostic de certaines infections gravissimesinfections gravissimes

Quid des associations?Quid des associations? Problème du coût des traitementsProblème du coût des traitements