Les aspects génétiques de la maladie d’Alzheimer (Revue)

Pathologie Biologie xxx (2013) xxx–xxx

G Model

PATBIO-3070; No. of Pages 11

Revue generale

Les aspects genetiques de la maladie d’Alzheimer (Revue)

Genetic aspects of Alzheimer’s disease (Review)

N. El Kadmiri a,*, K. Hamzi a, B. El Moutawakil a,b, I. Slassi a,b, S. Nadifi a

a Laboratoire de genetique medicale et pathologies moleculaires, faculte de medecine et de pharmacie, 19, rue Tarik Ibnou Ziad, BP 9154, 20000 Casablanca, Marocb Service de neurologie, CHU Ibn Rochd, 20000 Casablanca, Maroc

I N F O A R T I C L E

Historique de l’article :

Recu le 9 janvier 2013

Accepte le 30 avril 2013

Mots cles :

Maladie d’Alzheimer

Genetique

Amyloid-b protein precursor

Preseniline 1

Preseniline 2

Apolipoprotein E4 Allele

Keywords:

Alzheimer’s disease

Genetic

Amyloid-b protein precursor

Presenilin 1

Presenilin 2

Apolipoprotein E4 Allele

R E S U M E

La maladie d’Alzheimer est une affection degenerative du cerveau qui associe des troubles de la

memoire, troubles cognitifs et ou des troubles comportementales. Cette demence dont l’etiologie n’est

pas encore connue est associee a des lesions histologiques qui la definissent : c’est les degenerescences

neurofibrillaires et les plaques seniles. La maladie d’Alzheimer est une affection polyfactorielle qui

resulte de l’interaction entre un terrain genetique et des facteurs de l’environnement. L’implication des

genes dans la maladie d’Alzheimer est double : d’une part, il existe des formes monogeniques

exceptionnelles, caracterisees par un debut precoce (< 60 ans) (formes autosomiques dominantes) dont

les genes responsables sont amyloid-b protein precursor, preseniline 1 et preseniline 2, d’autre part les

formes sporadiques de la maladie, dont le seul facteur de risque implique c’est l’apolipoprotein E4 Allele.

Dans cette revue nous discutons les aspects genetiques de la maladie d’Alzheimer.

� 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

A B S T R A C T

Alzheimer’s disease is a degenerative brain disorder, which concerns memory, cognition and behavior

pattern. Its etiology is unknown, it is characterized by typical histological lesions: senile plaques and

neuro-fibrillary tangles. Alzheimer’s disease is a multifactorial pathology, characterized by interactions

between genetic and environmental factors. Genetic factors concern first of all the exceptional

monogenic forms, characterized by early onset (< 60 years), autosomal dominant forms. Mutations of

the genes coding for amyloid-ß precursor protein or preselinins 1 and 2 are involved. The much more

frequent sporadic forms also have genetic factors, the best studied being the apolipoprotein E4 coding

allele and some more recent genotypes which will be mentioned. No causal, only symptomatic

treatments are available.

� 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

1. Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une affection degenerative ducerveau qui associe des troubles predominants de la memoire, destroubles cognitifs et/ou du comportement ayant un retentissementsur la vie quotidienne des patients. Cette demence dont l’etiologien’est pas encore connue, est associee a des lesions histologiquescaracteristiques qui la definissent : les plaques seniles (pathologieAb) et les degenerescences neurofibrillaires (pathologie tau) [1].Les mecanismes de cette affection dont les lesions se developpent

* Auteur correspondant.

Adresses e-mail : [email protected], [email protected]

(N. El Kadmiri).

Pour citer cet article : El Kadmiri N, et al. Les aspects genetiques de ldx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.04.001

0369-8114/$ – see front matter � 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.04.001

longtemps a bas bruit, impliquent une cascade complexed’evenements. L’idee emerge que ces deux lesions frequentes aucours du vieillissement ont un effet synergique et provoquent unprocessus degeneratif qui porte atteinte, progressivement maisinexorablement, aux fonctions superieures au sein des airescorticales associatives et en particulier a la memoire, au jugementet aux fonctions intellectuelles [2].

L’etiologie de la maladie non encore elucidee, semblantdependre a la fois de facteurs genetiques et environnementaux.Les formes familiales monogeniques sont exceptionnelles (< 1 %des cas) et caracterisees par un debut precoce (avant 60 ans) [3]. Lagrande majorite des cas de MA sont des formes sporadiques pourlesquelles plusieurs facteurs de risque ont ete etablis : l’age etant leprincipal, avec une incidence qui double par tranche d’age decinq ans au-dela de 65 ans [4]. Des facteurs de susceptibilite

a maladie d’Alzheimer (Revue). Pathol Biol (Paris) (2013), http://


mailto:[email protected]

mailto:[email protected]



http://www.sciencedirect.com/science/journal/03698114


N. El Kadmiri et al. / Pathologie Biologie xxx (2013) xxx–xxx2

G Model


genetique ont ete identifies tels que l’allele e4 du gene codant pourl’apolipoproteine E (ApoE e4). Les facteurs de risque vasculaire :hypertension arterielle, hypercholesterolemie et le diabete, sontassocies a une augmentation du risque de declin cognitif. Al’inverse, un niveau d’education eleve, une consommationmoderee d’alcool, un regime alimentaire de type mediterraneen,la pratique d’une activite physique reguliere (comme la marche), larichesse du reseau social et des activites de loisirs pourraient avoirun effet protecteur [5,6].

2. Diagnostic differentiel

Le diagnostic de MA est un diagnostic positif et non undiagnostic d’exclusion. L’anamnese, les elements de l’examenclinique, neuropsychologique et psychiatrique, appuyes parl’imagerie medicale permettent d’etablir, dans la plupart des cas,un diagnostic avec une grande probabilite. Le diagnostic « certain »de la MA ne pourra etre realise que par l’examen anatomopatho-logique, apres le deces du patient. Il reste tres important d’etreprecis dans le diagnostic de la MA afin de ne pas la confondre avecune autre demence degenerative (frontale, corps de Lewy, atrophiefocale. . .) ou encore de ne pas meconnaıtre une demence vasculaireparfois associee a la demence d’Alzheimer. La demence vasculairese presente insidieusement et evolue de facon lente et progressive.Elle est secondaire, a de multiples petits infarcissements qualifiesde lacunes a la tomographie axiale. Elle est souvent associee ad’autres pathologies (hypertension, diabete ou maladie vascu-laire), alors que la demence d’Alzheimer n’a pas de conditionspecifique associee. Puisque les infarcissements ne touchent quede petites regions a la fois, l’atteinte des fonctions cognitives seranon homogene (des fonctions normales cohabitant avec desfonctions tres hypothequees). Les lesions vasculaires abaissent leseuil a partir duquel les lesions d’Alzheimer sont symptomatiques.Le rapport entre les lesions vasculaires et celles de la MA estdiscute : pour certains, le lien est causal [7]. S’il est bien etabli quele traitement antihypertenseur reduit l’incidence de la demence[8] ou que les facteurs de risques vasculaires sont associes a uneprevalence plus elevee des troubles cognitifs, la preuve d’uneinteraction directe entre les deux pathologies n’a pas encore eteapportee. Il a, en revanche, ete montre qu’a deficit cognitif egal, ladensite des lesions d’Alzheimer etait plus basse lorsque des lesionsvasculaires y etaient associees, ce qui suggere un abaissement duseuil symptomatique [9–11]. Les demences sous-corticales dont lademence a corps de Lewy et la demence frontotemporale sont pourleur part, caracterisees par des troubles de la memoire visuospa-tiale (verbale dans la demence d’Alzheimer), une lenteur desprocessus mentaux, des changements de personnalite et de l’affect,allant meme jusqu’a la depression. Ces demences se presententavec des fonctions cognitives relativement preservees, mais ontdes caracteristiques qui leur sont propres.

3. Epidemiologie de la maladie d’Alzheimer

Il a ete estime que 35,6 millions de personnes ont vecu avec lademence dans le monde entier en 2010, et ce nombre devraitpresque doubler tous les 20 ans, a 65,7 millions en 2030 et115,4 millions en 2050 [12]. Les dernieres estimations deprevalence de la MA sont alarmantes puisqu’aux Etats-Unis elleconcerne plus de 2 millions de personnes et en France, selon lesdernieres estimations disponibles, il y aurait plus de610 000 malades parmi les plus de 75 ans [13].

La MA est la pathologie neurodegenerative la plus frequente quiaffecterait plus de 25 millions de personnes dans le monde. Selonl’etude PAQUID, la MA represente en France la premiere cause dedemence quelle que soit la tranche d’age consideree, menee en


region Aquitaine sur deux departements des 1988. Cette etude estmenee dans la Gironde et la Dordogne. Il s’agissait d’evaluersystematiquement un certain nombre de personnes ageesselectionnees aleatoirement, puis d’organiser un suivi de cettepopulation en etudiant notamment l’incidence des demences, lasurvenue d’une institutionnalisation et le deces. Cette etude afourni de precieux renseignements dans les annees 1990 etpermettait d’estimer le nombre de patients dements d’une part, etatteints d’une MA d’autre part. La prevalence des demences danscette cohorte de patients de plus de 65 ans etait de 3,6 % [14,15]. Lesuivi, dix ans plus tard, de cette meme cohorte, a permis d’une part,de preciser les connaissances que l’on avait sur l’impact de la MAsur la population francaise, d’autre part d’observer un phenomeneplutot inattendu, c’est-a-dire l’accroissement de l’incidence de laMA, et ce independamment du vieillissement de la populationfrancaise, et de l’efficacite croissante des medecins dans lediagnostic precoce de la maladie [13]. Cette incidence correspondenviron a 160 000 nouveaux cas par an en France [16]. L’etudePAQUID permet de retenir une prevalence de la MA en Franceestimee a 611 000, c’est-a-dire environ 1 % de la populationgenerale. Citons une autre etude qui est celle realisee par leconsortium europeen sur la MA dont la methodologie proposait deretenir 20 diagnostics successifs dans 36 centres europeens deconsultation memoire [17]. Cette etude permettait, d’une part, defournir une nouvelle estimation de la prevalence des demences enEurope et, d’autre part, elle se proposait d’etudier les differentespratiques, concernant notamment l’utilisation des echelles d’eva-luation dans le diagnostic des demences chez les personnes agees.De cette etude, concernant une population agee en moyenne de77 ans, il ressort que la proportion de la MA est bien plusimportante qu’attendu, avec un chiffre de l’ordre de 70 %, et 10 %pour les demences vasculaires. Les demences frontotemporales, lesdemences mixtes et les demences a corps de Lewy diffus quant aelles etaient estimees a environ 5 % chacune.

4. Le diagnostic est d’abord clinique

Il n’existe pas de marqueur specifique de la MA dont lediagnostic est principalement clinique. Il s’appuie sur un ensemblede criteres revelateurs d’un dysfonctionnement apprecie au termed’un bilan a la fois neurologique, cognitif et comportemental.L’imagerie apparaıt comme un acteur essentiel de ce diagnostic,conjointement avec l’examen clinique. De meme, elle fournit desmarqueurs objectifs de la severite et de l’etendue de l’atteintecerebrale qui permettent de suivre l’evolution de la maladie et lebenefice eventuel d’un traitement [18].

Les mesures structurelles du volume de l’hippocampe ont etecomparees entre les porteurs de la mutation et non-porteurs avecl’utilisation d’une hypothese a priori de l’atrophie augmentee chezles porteurs de mutations. Une augmentation de l’atrophie deshippocampes bilateraux a ete detectee chez les porteurs d’unemutation 15 ans avant l’apparition des symptomes contrairementaux non-porteurs.

La neuropsychologie joue un role majeur dans le diagnostic aumoins de probabilite de la MA et permet de preciser chez un sujetles perturbations specifiques mais aussi les capacites preservees[19]. L’examen neuropsychologique qui s’appuie sur plusieursmethodes a pour but de verifier le declin cognitif et de caracteriserles troubles. Les outils psychometriques : ils permettent dedetecter une perte globale des performances intellectuelles. Ils fontappel a des tests standardises et plus recemment a des epreuvespermettant d’evaluer en un minimum de temps un ensemble defonctions cognitives, comme le Mini Mental Status (MMS) qui estsimple, rapide et universel, recommande par Health HighAuthority.




N. El Kadmiri et al. / Pathologie Biologie xxx (2013) xxx–xxx 3

G Model


Le developpement et l’amelioration des procedures de diag-nostic et la neuro-imagerie, en particulier pour caracteriser ladeficience cognitive, est une priorite de soins de sante. L’ameliora-tion de l’evaluation diagnostique des patients souffrant de troublescognitifs peut egalement favoriser le developpement de therapies,de fiables diagnostics sont essentiels a la reussite des essaiscliniques. Recemment, Food and Drug Administration (FDA) aapprouve un agent radiopharmaceutique pour aider les cliniciens adetecter les causes d’autres troubles cognitifs de la maladied’Alzheimer. Il s’agit du florbetapir F18 injection, qui est indique pourla tomographie par emission de positrons (TEP) du cerveau cognitifdeficient en cours d’evaluation de la maladie d’Alzheimer et d’autrescauses du declin cognitif. Florbetapir se lie a des agregats amyloıdesdans le cerveau. Florbetapir PET image est utilisee pour estimer ladensite de plaque neuritique du b-amyloıde. En tant quecomposante de l’evaluation complete du diagnostic, le constatd’un « negative » florbetapir devrait intensifier les efforts pourtrouver une maladie non Alzheimer cause du declin cognitif.Florbetapir-imagerie cerebrale est une nouvelle technique d’ima-gerie en medecine ; bien que les consequences de l’accumulation deb-amyloıde dans le cerveau sont incertaines, l’identificationneuropathologique des plaques amyloıdes, generalement a l’autop-sie, a longtemps ete reconnue comme essentielle pour confirmer lediagnostic de la maladie d’Alzheimer. Les plaques amyloıdes dans lecerveau ont ete decrites comme une « marque de fabrique » de la MA,certains cliniciens peuvent considerer l’analyse par florbetapircomme un nouveau test pour la maladie. Mais le medicament a etedeveloppe exclusivement pour estimer la densite de la plaqueneuritique du b-amyloıde dans le cerveau. L’injection F18 ouvre lavoie pour des etudes futures qui augmentent la valeur de latechnique dans la lutte contre les defis du diagnostic associe a destroubles cognitifs [20].

5. Physiopathologie

Les principales lesions neuropathologiques caracteristiques dela MA sont les depots extracellulaires de peptide beta-amyloıde, lesdegenerescences neurofibrillaires et les plaques seniles.

5.1. Depots extracellulaires de peptide beta-amyloıde

Le peptide beta-amyloıde (peptide Ab) est normalementpresent dans le cerveau a faible concentration. Il est issu duclivage d’un precurseur proteique transmembranaire, l’amyloid

precursor protein (APP), par l’action de deux proteases (la beta-secretase et la gamma-secretase). Dans la MA, le peptide Abs’accumule anormalement et s’agrege sous la forme de depotsextracellulaires. Ces depots amyloıdes ont une topographie diffuseet sont retrouves dans toutes les regions du cortex cerebral. Ilsjouent un role central dans la physiopathologie de la maladie [21].

5.2. Degenerescences neurofibrillaires

Les degenerescences neurofibrillaires (DNF) resultent del’agregation intraneuronale de proteines tau hyperphosphorylees.Les proteines tau sont des proteines normalement associees auxmicrotubules, piece de l’architecture cellulaire. Elles interviennentdans la regulation et la stabilite du reseau de microtubules dans lesneurones, en particulier dans les axones. Leur fonction est en partieregulee par leur etat de phosphorylation [22]. Dans la MA,l’accumulation de la proteine tau anormalement phosphorylee estresponsable d’une interruption du flux ou du transport axonal. LesDNF touchent sequentiellement les differentes regions cerebralesselon un ordre precis et invariable, affectant en premier lieu laregion hippocampique (region impliquee dans les phenomenes de


mise en memoire et de stockage a long terme). La survenue dessymptomes est correlee a leur densite et a leur extension [23].

5.3. Plaques seniles

La plaque senile est une lesion composite, comprenant en soncentre des depots de peptide Ab entoures en peripherie par deslesions neurofibrillaires. La MA se developpe longtemps a bas bruit,les premieres lesions cerebrales apparaissant plusieurs decenniesavant les premiers signes cliniques. Elle est donc precedee d’unelongue phase asymptomatique au cours de laquelle il existe desphenomenes de compensation qui retardent son expression [24].

L’importance physiopathologique des lesions de la MA, a savoirles plaques amyloıdes et les enchevetrements neurofibrillaires, estencore incertaine, en particulier leur interrelation et leur lien avecla depreciation cognitive. Une etude de Delacourte et al. a inclus130 patients de differents ages et de differents etats cognitifs, denon dements sujets temoins (n = 560, etude prospective) pour lespatients atteints de la MA definitive severe. Des paires de filamentshelicoıdaux (PHF)-tau et l’Ab ont ete utilises comme marqueursbiochimiques et histologiques de plaques amyloıdes et DNF,respectivement. Les degenerescences neurofibrillaires (DNF) avecPHF-tau etaient systematiquement presents en quantites variablesdans la region hippocampique des patients non dements d’age0,75. Des DNF on ete trouvees dans d’autres zones du cerveau. Ellesont defini une sequence de dix stades dans l’evolution de la MA :

� stade 1 : cortex transentorhinal ;� stade 2 : cortex entorhinal ;� stade 3 : cortex hippocampique ;� stade 4 : cortex temporal anterieur ;� stade 5 : cortex temporal inferieur ;� stade 6 : cortex temporal moyen ;� stade 7 : cortex temporal superieur ;� stade 8 : cortex unimodal ;� stade 9 : cortex primaire moteur, somesthesique ;� stade 10 : toutes les aires isocorticales.

La presente etude montre le spectre de la MA et sonheterogeneite. Pour un stade donne, en particulier dans les stades9 et 10, certains patients avait un processus de degenerescenceplus concentre dans une region specifique du cerveau. L’hetero-geneite a ete trouvee le long de l’axe rostrocaudal, et bien correleeavec l’heterogeneite des manifestations cliniques. Ces donneesmontrent qu’il y a un processus de degenerescence dans la regionde l’hippocampe qui est exprime au cours du vieillissement. La MAdepend aussi de plusieurs processus dynamiques. Tout d’abord, ilexiste une vulnerabilite selective des neurones, parce que la regionhippocampique est toujours affectee au vieillissement. Deuxieme-ment, dans la structure hierarchique l’effondrement des sous-ensembles de neurones a probablement sa propre dynamique. Entroisieme lieu, il existe une plasticite neuronale, qui contrebalancele processus de degenerescence pour un temps, car la maladie peutetre asymptomatique jusqu’a l’etape 6 [25].

Une autre etude a ete menee sur une famille avec le modeautosomique dominant hereditaire : b2-microglobuline amylose.La clinique du phenotype est constituee d’habitudes intestinalesalterees, avec un debut a l’age mur. On remarque des depotsamyloıdes presents principalement autour des capillaires endo-neuronales et dans les parois des vaisseaux, ce qui explique que lesdepots amyloıdes augmentent au cours du vieillissement et renddifficile le diagnostic certain de la MA [26]. De nombreuses etudesont cherche a etablir la relation entre la densite des differenteslesions et le deficit intellectuel. Nombre d’entre elles ont conclu al’importance des DNF, ou de facon plus specifique aux lesions tau





G Model


positives par rapport aux depots de peptide Ab. La perte neuronale,plus difficile a evaluer, est generalement moins bien correlee avec ledeficit cognitif. La baisse de la synaptophysine corticale a eteconsideree comme le meilleur correlat de la demence mais ce point alui aussi ete conteste. Des etudes recentes ont indique qu’il y a plusde mutations de novo chez les personnes presentant une deficienceintellectuelle que chez les temoins sains, soulignant l’importanceclinique de ces mutations. Cette deficience intellectuelle est souventsporadique, sans evidence de l’environnement ou facteurs familiaux,elle offre un soutien supplementaire pour l’hypothese selon laquelle,une forte proportion de cas de deficience intellectuelle est causee pardes mutations de novo. Sa mise en œuvre est basee sur le diagnosticpar le sequencage d’exome pour les patients avec une deficienceintellectuelle severe et inexpliquee. Le sequencage d’exome est uneprocedure qui se prete tres bien a l’automatisation. L’approcheimpartiale des diagnostiques tels que le sequencage d’exome peutaussi reveler des mutations cliniquement pertinentes qui ne sont pasliees a la maladie sous enquete [27].

6. Recherche des biomarqueurs

Un marqueur biologique est un constituant detectable ouquantifiable dans les liquides biologiques, comme le sang ou leliquide cephalorachidien (LCR), ou un tissu peripherique et dont lapresence est specifique d’une pathologie face a la complexite de laMA, il est difficile d’imaginer qu’un seul marqueur suffise a poser lediagnostic de certitude. La recherche s’oriente vers la detection dupeptide amyloıde Ab42 et des proteines tau. La diminution demoitie de l’Aß42 dans le LCR et l’augmentation en tau dans le LCRetaient d’une ampleur similaire a celles generalement observeesdans l’apparition tardive de la MA. La quantite del’Ab42 plasmatique etait elevee chez les porteurs de la mutation,par rapport aux non-porteurs. L’augmentation des niveaux de laproteine tau dans le LCR et dans l’atrophie du cerveau etaitdetectee environ 15 ans plus tot avant l’apparition des symptomes,suivie d’un hypometabolisme cerebral dont on remarque unediminution significative dans le cortex cerebral du metabolisme duglucose. Les troubles de la memoire episodiques sont apparusenviron dix ans avant l’apparition des symptomes. Ces resultatssuggerent que le ciblage de l’Ab effectue plus tot au cours de lamaladie peut fournir de meilleurs resultats cliniques et que letraitement de la maladie commence plus de 20 ans avantl’apparition clinique de la demence. Les lesions specifiques de laMA apparaissant en grande quantite bien avant les symptomescliniques. Les essais de traitement et de prevention peuventincorporer ces modifications physiopathologiques et jauger laprobabilite de succes cliniques a venir [19].

7. Facteurs genetiques

La MA est une affection polyfactorielle qui resulte de l’inter-action entre un terrain genetique et des facteurs de l’environne-ment. L’implication des genes dans la MA est double : d’une part, ilexiste des formes monogeniques exceptionnelles, caracterisees parun debut precoce (inferieur a 60 ans) et par l’atteinte d’un sujet surdeux a chaque generation (formes autosomiques dominantes) ;d’autre part, dans les formes, de loin les plus courantes, ditessporadiques de la maladie, ou sont impliques des facteurs de risquegenetique (polymorphismes de l’ADN) qui constituent simplementun terrain genetique [28].

7.1. Formes monogeniques a transmission mendelienne autosomique

dominante

La MA obeit a un determinisme mendelien simple. Ce groupe secaracterise par une transmission autosomique dominante avec une


penetrance complete avant 60 ans (toutes les personnes atteintesdebutent la maladie avant 60 ans). Cependant, les etudes de laliaison genetique ont rapidement mis en evidence l’heterogeneitegenetique au sein de ces formes autosomiques dominantes,suggerant ainsi l’implication de genes differents selon les famillesetudiees. L’identification de ces genes au cours de ces dernieresannees a permis une avancee considerable dans la comprehensionde la physiopathologie de la maladie [29].

Trois genes responsables des formes familiales de la MA ont eteidentifies par clonage positionnel (criblage par des marqueursgenetiques repartis sur l’ensemble du genome pour reperer desregions liees a la maladie puis clonage du gene) et par la recherchede gene candidat (recherche de mutations dans des genes codantdes proteines impliquees dans la maladie). Il s’agit du geneamyloid-b protein precursor (APP) sur le chromosome 21 dont lesmutations concernent 15 % de l’ensemble des formes mono-geniques, des genes presenilin 1 (PS1) sur le chromosome 14 etpresenilin 2 (PS2) sur le chromosome 1, qui representent 20 a 60 %des formes monogeniques [30].

7.2. Gene amyloid-b protein precursor (APP)

Le premier gene identifie intervenant dans les formesautosomiques dominantes de la MA a debut precoce fut le genedu precurseur de l’amyloıde (APP) situe sur le bras long duchromosome 21. Ce gene code pour proteine transmembranaire,dont la forme la plus longue comporte 770 acides amines, quicontient, a la jonction des domaines membranaires et extra-cellulaires, la sequence correspondant au peptide Ab. Lamaturation de l’APP peut suivre plusieurs voies, l’une d’entreelles aboutissant a la secretion du peptide amyloıde Ab [31].L’Ab est un petit peptide hydrophobe qui se decline sous deuxformes (longueurs) principales : Ab40 et Ab42. La formeAb42 de l’amyloıde beta a une tendance nettement plus fortea s’autoagreger et favorise donc l’apparition de plaquesamyloıdes [32].

Dans la voie de l’a-secretase, voie non amyloıdergique, l’APP estclive au milieu du domaine Ab, ce qui aboutit, d’une part, a lasecretion du domaine extracellulaire de l’APP (APP soluble) et,d’autre part, a la formation d’un fragment carboxy-terminal quisera lui internalise puis degrade dans les lysosomes [33].

Dans la voie de la b-secretase, voie amyloıdergique, leclivage de l’APP se produit a l’extremite amino-terminale dupeptide Ab. Un second clivage par g-secretase libere ensuitel’extremite carboxy-terminale du peptide Ab, permettant sasecretion. Ces deux voies metaboliques ne se produisent pasdans les memes compartiments cellulaires. Le clivage nonamyloıdergique se deroule essentiellement dans les vesiculesdu reseau trans-Golgi et a la surface des neurones, alors que leclivage amyloıdergique a lieu, d’une part, dans le reticulumendoplasmique et, d’autre part, dans les endosomes, ce quiimplique dans ce dernier cas la reinternalisation de l’APP apartir de la membrane. Enfin, il convient de noter que le clivagede type g-secretase, libere outre le peptide Ab, un fragmentintracellulaire de l’APP qui est susceptible de reguler l’expres-sion de certains genes [34].

7.2.1. Mutations du gene amyloid-b protein precursor (APP)

Les mutations du gene, identifiees depuis 1991 [35], ont pu etredetectees dans certaines familles de la MA a debut precoce. Cesmutations affectent principalement deux regions du gene APP. Lepremier site concerne les codons 715/717. Le second site concerneles codons 670/671 et cette double mutation, presente dans uneseule famille, est connue sous le nom de mutation « suedoise ». Cesdeux sites de mutation correspondent, au niveau de la sequenceproteique, aux deux extremites du peptide Ab [36].





G Model


Il y a eu plusieurs tentatives infructueuses pour demonterl’association de la MA a l’APP jusqu’a ce que Goate et al. aientretrouve, chez une seul famille, la liaison de la MA avec lechromosome 21. La segregation de la maladie chez cette familleetait due a une substitution Val-Ile au niveau du codon 717 de l’APPLondon mutation [37]. Apres la decouverte de la premiere mutation,plusieurs autres mutations ont ete repertoriees sur le gene de l’APP,chez plusieurs familles dans le monde. Le debut des manifestationscliniques dans les familles portantes des mutations dans les genesAPP varie entre 43 et 62 ans [35] ne representant que 3 a 5 % del’ensemble des cas des formes familiales a debut precoce et 0,5 % dela totalite des cas de la MA. Les consequences biochimiques desmutations du gene APP a l’origine de la MA font l’objet denombreux travaux, les cellules transfectees par les sequences APPmutantes synthetisent plus de l’Ab40 et de l’Ab42 [38] que lescellules hebergeant la sequence APP sauvage. Ainsi, des quantitesaccrues de l’Ab42 ont ete observees aussi bien dans les cellules quedans le serum chez les patients MA porteurs des mutations APP[35].

Jusqu’a present, 33 mutations differentes sur le gene de l’APPont ete decrites comme pathogenes et associees a des formesfamiliales de la MA [39]. L’age d’apparition de la maladie dans cesfamilles est compris entre 30 et 65 ans [40]. Les mutations dans legene de l’APP correspondent soit a des mutations ponctuelles, soita une duplication du gene de l’APP. Toutes les mutations faux-senscausant early onset Alzheimer’s disease (EOAD) sont regroupeesdans les exons 16 et 17 a proximite de l’un des trois sites de clivage[41]. Les mutations modifient la voie normale du clivage de l’APPde differentes manieres (Fig. 1). Les mutations dans les codons714-717 augmentent la production de l’Ab42 qui forme des depotsamyloıdes plus facilement que l’Ab40 [42,43]. La double mutationsuedoise K670 N/M671L influence le clivage par la b-secretase, eteleve les niveaux de l’Ab40 et de l’Ab42 [36].

7.2.2. La duplication de l’APP cause l’angiopathie amyloıde cerebrale

Dans 12 familles ou ce criblage mutationnel etait reste negatif,ils ont recemment teste l’hypothese d’une alteration du dosagegenique de l’APP. En effet, ce gene est situe sur le chromosome

Fig. 1. Representation schematique des principales mutations pathogenes de l’APP. La dou

voie amyloıdogene et ainsi augmente la production de peptide amyloıde. Les mutation

conduisent a la production preferentielle d’Ab42, la forme la plus neurotoxique. La mu

mutation APP692 inhibe la coupure de la a-secretase, favorisant la voie amyloıdogen

polymerisation en protofibrilles puis en fibrilles.


21 et les patients trisomiques presentent a partir de 40 ans leslesions cerebrales de la MA. Cette analyse a ete realisee au moyend’une technique de PCR multiplex quantitative de fragmentsfluorescents (QMPSF) developpee [44]. Elle a montre que, dans cinqde ces familles, il existait une duplication du materiel genetique auniveau du locus APP [45]. Selon les familles, la taille de laduplication varie de 0,6 a 6,4 Mb et inclut de cinq a 12 genes. Cesresultats ont ete confirmes par des techniques de FISH et de PCRfluorescente quantitative au moyen de marqueurs microsatelli-taires. Sur le plan phenotypique, ces malades, outre une demence adebut precoce, ont presente pour certains d’entre eux deshemorragies cerebrales. L’examen neuropathologique decinq cerveaux a montre une angiopathie amyloıde anormalementsevere. Aucun de ces patients ne presentait de manifestationclinique de trisomie 21. Au total, donc, ces resultats montrent quela duplication d’une petite region du chromosome 21 centree sur legene APP est suffisante pour provoquer une demence associee aune angiopathie amyloıde. Apres les resultats recents concernantdes duplications ou triplications de l’a-synucleine dans la maladiede Parkinson [46,47], ils confirment que des alterations du dosagegenique peuvent etre a l’origine de maladies neurodegenerativesprovoquees par des accumulations de proteines. Enfin, ilsconstituent un puissant argument en faveur de l’hypotheseamyloıdergique et suggerent que d’autres mecanismes aboutissanta une expression accrue du gene APP pourraient constituer desfacteurs de risque dans les formes communes de la maladie.

7.3. Genes des presenilines

7.3.1. Gene de la preseniline 1

Des 1992, les etudes de liaisons genetiques avaient montre quel’un des loci implique majoritairement dans les formes familialesde la MA a debut precoce etait localise sur le chromosome 14q24.3[48]. Il a fallu attendre 1995 pour que le gene correspondant soitidentifie par l’equipe St-George Hyslop a Toronto [49]. Ce gene,appele preseniline 1 (PS1), code pour une proteine membranaire de467 acides amines comprenant sept a neuf domaines transmem-branaires et une grande boucle hydrophile situee entre le sixieme

ble mutation suedoise (670/671), en favorisant le clivage par la b-secretase, initie la

s au niveau des codons 714, 715, 716 et 717 influencent l’activite g-secretase et

tation localisee au codon 723 est situee au niveau du site de clivage e de l’APP. La

e. La mutation APP693 affecterait la conformation du peptide Ab, accelerant sa




Fig. 2. Localisation des principales mutations de la proteine preseniline 1. En rouge, les mutations reconnues comme pathogenes ; en vert, les mutations non pathogenes ; et

en orange, les mutations dont la pathogenicite est encore discutee [39].


G Model


et le septieme domaine transmembranaire. La proteine corre-spondante est retrouvee dans les neurones essentiellement auniveau du reticulum endoplasmique et de l’appareil de Golgi.

7.3.2. Mutations du gene de la preseniline 1

Depuis la publication de la sequence de la preseniline 1, denombreuses publications ont documente des mutations de PS1 chezdes patients atteints de forme familiale d’Alzheimer debutant avant60 ans. A ce jour, 185 mutations differentes affectant 405 famillesont ete decrites pour ce gene [39], ce qui indique donc uneconsiderable heterogeneite allelique. Le gene PS1 est considerecomme le gene majoritairement implique dans les formes auto-somiques dominantes de la MA, puisqu’une mutation de ce gene a puetre detectee chez environ 70 % des patients atteint de formefamiliale de la MA a debut precoce [50]. Presque toutes les mutationsdu gene PS1 actuellement documentes sont des mutations faux-senssubstituant un acide amine a un autre. Les mutations sont treslargement distribuees tout le long du cadre de lecture de PS1 avecune predominance pour le domaine transmembranaire 2 (30 %) et lagrande boucle hydrophile 6 (37,5 %) (Fig. 2). La majorite desmutations sont, en fait, situees dans les domaines transmembra-naires ou a proximite immediate de ceux-ci. L’etude de grandesgenealogies a permis de valider la responsabilite de ces mutationsfaux-sens dans les formes dominantes a debut precoce de la MA.Ainsi, ils ont pu montrer que la mutation Leu392Val cosegregeaitavec la maladie dans une famille comprenant 37 individus atteints etpour laquelle l’etude genealogique a ete effectuee [51,52]. L’age dedebut moyen chez les patients porteurs d’une mutation de la PS1 estde 45 ans, qui est variable entre les familles, ce qui pourrait suggererque l’effet biologique des mutations est plus ou moins severe. Ainsi,ils ont identifie dans une famille une mutation au codon235 remarquable par son association a un debut extremementprecoce de la maladie. Dans cette famille, les cinq sujets porteurs dela mutation avaient developpe la MA a l’age de 29, 31, 34 et 35 ans


[53]. A de tres rares exceptions pres, toutes les mutations du genePS1 ont une penetrance complete a 60 ans.

7.3.3. Gene et mutations de preseniline 2

Le gene de la preseniline 2 (PS2) est situe sur le chromosome1 en position q31.42. Ce gene a ete identifie grace a sa fortehomologie de sequence en acides amines (67 %) avec le gene PS1. Ace jour, seulement 13 mutations faux-sens de ce gene ont etedecrites chez 22 familles [39] (Fig. 3) : une mutation de ce gene estresponsable des cas de MA presents dans un isolat ethniqueparticulier, celui des « Allemands de la Volga ». Mis a part cettemutation resultant d’un effet fondateur, les autres mutations dePS2 sont tres rares. L’age de debut des formes familialesd’Alzheimer associees a une mutation de PS2 semble plus tardifque dans les formes associees a une mutation de PS1, puisque cetage de debut dans les familles de la Volga est en moyenne de 52 ansavec des extremites allant de 40 a 85 ans [54].

7.3.4. Fonctions des presenilines

Les mutations du gene de l’APP n’expliquaient pas tout et lesapproches du clonage positionnel ont ete poursuivies. Elles ontconduit a la decouverte des proteines transmembranaires PS1 etPS2. Ces proteines pourraient jouer un role dans le traficintracellulaire mais leur fonction precise est encore inconnue.Une liaison avec des marqueurs du bras long du chromosome14 fut mise en evidence dans des familles a debut tres precoce. Laproteine PS1 fait partie du complexe de la g-secretase elle-meme,enzyme qui clive la proteine APP dans son domaine transmem-branaire. En effet, il a ete montre que la production du peptide Abest inhibee a 80 % dans des neurones de souris transgeniquesn’exprimant pas PS1 et l’inhibition est liee a une absence de clivagede l’APP par la g-secretase. La mutation de ce gene est incrimineedans 70 % des patients atteints de forme familiale a debut tresprecoce (moyenne d’age 45 ans). Le gene PS2 a une forte homologie




Fig. 3. Localisation des principales mutations de la proteine preseniline 2. En rouge, les mutations reconnues comme pathogene [39].


G Model


de sequence avec PS1 mais sa contribution semble mineure[55,56].

7.4. Heterogeneite genetique et physiopathologie

En conclusion, l’heterogeneite genetique des formes domi-nantes de la MA ne s’accompagne pas d’une heterogeneitephysiologique. L’APP et les PSs sont situes sur une meme voiebiologique, celle de la production du peptide Ab, qui est perturbeede facon similaire par la mutation de chacun de ces genes (Tableau1). Le denominateur commun de toutes les formes dominantes dela MA est une augmentation du ratio Ab42/Ab40 [57].

7.5. Formes sporadiques

Elles representent 99 % des cas et sont associees a des facteursde risque dont plusieurs ont ete reconnus. L’age est le principal

Tableau 1Genes et facteurs de risque impliques dans la pathogenese de la maladie d’Alzheimer.

Genes dans la MA familiale

Chromosome Gene

21 Amyloid-b protein precursor

14 Presenilin 1

1 Presenilin 2

Genes impliques dans la MA comme facteur de risque

Chromosome Gene

19 Apolipoprotein E allele 4

11 Sortilin receptor

8 Clusterin

1 Complement component receptor 1

MA : maladie d’Alzheimer.


facteur de risque avec une incidence qui double par tranche d’agede cinq ans au-dela de 65 ans. L’allele e4 de l’apoliproteine E,surrepresente chez les sujets malades, est un facteur genetique desusceptibilite majeur [58]. Les facteurs vasculaires commel’hypertension arterielle, l’hypercholesterolemie, les accidentsvasculaires cerebraux et le diabete sont associes a un risque accrude demence. Les femmes et les personnes ayant des antecedentsfamiliaux de demence courent un risque plus eleve. En revanche,un haut niveau d’etudes, une consommation moderee d’alcool (vinou biere), une consommation reguliere de poissons, fruits etlegumes pourraient avoir un effet protecteur vis-a-vis du risque dedemence [59].

7.5.1. Gene apolipoprotein E (ApoE)

A cote de ces genes responsables d’un determinisme mendelien,un quatrieme gene implique dans la physiopathologie de la MA aete identifie (Tableau 1). Il s’agit du gene ApoE, situe sur le

Pathologie

Implique dans la production accrue de tous les Aß

Implique dans l’activite gamma-secretase et a la production accrue de l’Ab42

Implique dans l’activite gamma-secretase et a la production accrue de l’Ab42

Pathologie

Implique dans la production accrue de l’AbImplique dans la production accrue de l’AbImplique dans l’elimination de l’Aß du cerveau au plasma.

Implique dans la diminution de l’elimination de l’Aß

Implique dans l’elimination de l’Ab




Fig. 4. Representation schematique des trois isoformes de l’ApoE : E2, E3 et E4.


G Model


chromosome 19 [60]. Ce gene code pour une proteine de 299 acidesamines et il est polymorphe, puisque trois alleles (e2, e 3, e 4)existent dans la population generale. Ces genes codent troisproteines isoformes E2, E3 et E4, qui sont des transporteurs deslipides sanguins avec des caracteristiques differentes (Fig. 4).L’ApoE3 est la plus frequente (78 % dans les populationscaucasiennes) ; ApoE4 (15 %) est associee a une elevation de laconcentration plasmatique du LDL-cholesterol (atherogene) etdonc du risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde) ; ApoE2(7 %) est associee a l’inverse a une diminution du LDL-cholesterol etdu risque cardiovasculaire.

La frequence allelique de l’allele e4 est tres augmentee (35 a40 %) chez les sujets atteints de la MA. Cette association allelique ad’abord ete retrouvee chez les malades ages, puis ayant etendu ades sujets ayant un age de debut plus precoce. Il existe un effet dedosage genetique puisque le risque de developper la MA, comparea celui des individus non porteurs de l’allele e4, est augmente dedeux a trois fois pour les porteurs d’un allele e4 et de 12 a 15 foispour les porteurs de deux alleles [61].

L’allele e4 se comporte comme un simple facteur de risquegenetique : sa presence n’est ni suffisante (des porteurs peuvent nepas developper la maladie, meme a un age avance), ni indis-pensable (des non-porteurs peuvent etre atteints) pour provoquerla MA4 [62,63]. L’equipe de Mahley aux Etats-Unis a demontre quel’ApoE4 n’est plus un facteur de susceptibilite pour la MA end’autres termes l’ApoE4 est plus pathogene en prenant facilementles conformations pathologiques. L’ApoE a des effets specifiquessur la croissance des neurites dans les cellules ganglionnairesdorsales profondes et dans les cellules Neuro-2a en culture.

L’ApoE joue un role important en neurobiologie. Son role dans laredistribution des lipides dans les cellules de l’organisme, ycompris le systeme nerveux central, est bien etabli. L’ApoElipoproteines peut offrir les lipides, y compris le cholesterol, auxsites de lesion pour la reparation des cellules. Encore une fois,l’ApoE3 (et l’ApoE2) semblent plus efficaces dans le cours normal,l’entretien et la reparation des cellules de l’ApoE4, cette dernierepeut etre prejudiciable dans le processus. Les effets specifiques del’ApoE sont demontres sur une extension des neurites en culture.En presence de source de lipides, l’ApoE3 stimule la croissance desneurites, tandis que l’ApoE4 ne fonctionne pas. L’inhibition del’extension des neurites par l’ApoE4 semble etre liee a desalterations dans le cytosquelette, en particulier un effet sur lastabilite des microtubules. Ces effets peuvent etre medies par laproteine tau.

L’expression de l’ApoE4 dans les neurones a plusieurs effets : laneurotoxicite, la translocation de fragments dans le cytosol,l’accumulation des fragments dans les structures filamenteusescytoplasmiques et dans les mitochondries ; la conformation del’extremite C-terminale est un element cle. L’ApoE4 est toxiquepour les neurones en culture et provoque un changementneurodegeneratif des neurofibrillaires et enchevetrement desstructures en forme dans les neurones du systeme nerveux centraldans les regions hippocampiques et corticales chez des souristransgeniques. L’ApoE4 est associee a une reduction neuronale del’utilisation du glucose, ce qui reflete une activite mitochondrialealteree. La perturbation des microtubules dans les neurones enculture par l’ApoE4 peut accentuer le dysfonctionnement mito-


chondrial. L’equipe de Mahley a demontre que l’inhibition del’interaction du domaine de l’ApoE4, et sans doute modifier saconformation, peut moduler son activite neuropathologique. Laperturbation de la conformation intramoleculaire del’ApoE4 represente une strategie therapeutique raisonnable [64].

La grande majorite des variantes de la sequence du genome quia ete demontree de facon marquee sur le risque de la maladied’Alzheimer sont des variantes rares dans l’APP, PSEN1, PSEN2 etcodage (precurseur de la proteine, la preseniline 1 et la preseniline2, respectivement). Ces variantes semblent ne pas etre entierementpenetrantes et aboutir a la maladie d’Alzheimer avec un debutprecoce, dans la plupart des cas avant l’age de 60 ans. Toutefois, cesvariantes ne jettent pas la lumiere sur le plus courant, la formetardive de la maladie. Bien qu’un certain nombre de communes, afaible risque, des variantes ont ete associees a l’apparition tardived’Alzheimer. L’allele e4 de l’ApoE, decouvert a l’origine comme unfacteur de risque de la maladie d’Alzheimer en 1993, reste de loin lavariante de sequence la plus importante affectant le risqued’apparition tardive de la maladie d’Alzheimer en raison de saprevalence, de sa taille et de son effet sur le risque.

Une mutation faux-sens rare (rs75932628-T) dans le genecodant pour le recepteur de declenchement exprime sur lescellules myeloıdes 2 (TREM2), qui a ete predit et traduit par uneR47H substitution, a ete trouvee pour conferer un risque importantde la maladie d’Alzheimer en Islande (odds ratio, 2,92 ; intervalle deconfiance a 95 % [IC], 2,09 a 4,09, p = 3,42 � 10–10). La mutation aune frequence de 0,46 % chez les temoins de 85 ans ou plus. Cesresultats impliquent fortement la variante TREM2 dans lapathogenese de la maladie d’Alzheimer. Compte tenu du roleanti-inflammatoire de TREM2 declare dans le cerveau, la R47Hsubstitution peut conduire a une predisposition accrue a la MA parl’alteration des processus inflammatoires. Bien que cette variantese produise moins frequemment que l’allele ApoE e4, elle confereun risque de la maladie d’Alzheimer similaire de celui de l’ApoE e4.Compte tenu de l’implication des TREM2 dans le role phagocytairedes cellules microgliales sur les plaques amyloıdes, il est possibleque la reduction de l’activite du TREM2 causee par la substitutionR47H peut conduire a l’affection du cerveau par l’incapacite de cedernier a effacer les produits toxiques [65].

7.6. La genetique des taupathies

7.6.1. Proteines tau normales

Les proteines tau appartiennent a la famille des microtubule-

associated proteins (MAP). Elles sont principalement neuronales etjouent un role dans la polymerisation des microtubules [66]. Dans lecerveau adulte humain, il existe six isoformes de proteines tauengendrees par l’epissage alternatif des exons 2, 3 et 10 d’untranscrit primaire d’un gene unique situe sur le chromosome 17. Ilfaut noter que l’expression des proteines tau est reglee au cours dudeveloppement. Ainsi, une seule isoforme est presente a la naissanceet elle ne comporte pas d’insertions codees par les exons 2, 3 ou 10, ils’agit de l’isoforme fœtale. Apres la naissance, les autres isoformesvont apparaıtre au cours du developpement. La longueur de leurssequences varie de 352 a 441 acides amines [67].

7.6.2. Proteines tau pathologiques de la maladie d’Alzheimer

Les proteines tau isolees des paired helical filaments (PHF) sontanormalement phosphorylees. Ces proteines comportent des sitesde phosphorylation ou des conformations qui leurs sont specifi-ques et qui sont reveles avec des anticorps tels que AP422/988,AT100 et TG3. Mais, la phosphorylation des proteines tau estincontestablement anormale dans la MA [68]. Quels sont lesmecanismes qui peuvent expliquer cette phosphorylationanormale ? De nombreuses hypotheses ont ete emises : la





G Model


neurotoxicite Ab, la perturbation de l’homeostasie du calcium et lareactivation du cycle cellulaire, apoptose. . ., etc. Elles sont pour laplupart non exclusives ou meme synergiques mais aucune n’estclairement demontree.

7.6.3. Polymorphismes de tau

Il existe sur le gene de tau (environ 100 kb) de nombreuxpolymorphismes qui sont tous en desequilibre de liaison. Ils ontpermis la description de deux haplotypes dont le plus communH1 est surrepresente dans la paralysie supranucleaire progressive[69]. Cette surrepresentation est egalement retrouvee dans ladegenerescence corticobasale [70,71]. Cependant, le role fonc-tionnel de cet haplotype reste inconnu et n’est pas directement liea la surexpression d’isoformes de tau a quatre domaines de liaisonaux microtubules [72]. Recemment, un nouveau gene a eteidentifie dans le locus du gene tau, insere entre les exons 9 et10. Ce gene, appele Saitohin, coderait pour une proteine de128 acides amines. Il existe un polymorphisme dans la regioncodante (Q7R) et sur un faible echantillonnage, la mutation R seraitsurexprimee dans la MA [73].

8. Traitement

Il n’existe pas encore de traitement cible sur les mecanismescellulaires de la MA, a savoir la production du peptide amyloıdepar proteolyse du precurseur APP et les proteines tau patholo-giques. L’observation d’un deficit de la transmission cholinergiquedans la MA a conduit au developpement des premiers agentsapprouves pour traiter les symptomes de demence et lesinhibiteurs de l’acetylcholinesterase. En effet, l’hypothese choli-nergique propose un role central du deficit d’acetylcholine dansles symptomes cognitifs, fonctionnels et comportementauxobserves dans la MA. Il apparaıt que les noyaux cholinergiquessont alteres ainsi que les indices biochimiques de la fonctioncholinergique et que cette alteration est correlee avec la severitede la demence. Les inhibiteurs d’acetylcholinesterase, qui tendenta preserver les niveaux endogenes d’acetylcholine, sont donc lesmedicaments les plus frequemment utilises dans la MA. Les plusconnus sont la tacrine, le donepezil, la rivastigmine et lagalantamine [74,75].

Les essais cliniques ont demontre les avantages des inhibiteursde la cholinesterase pour le traitement de la maladie d’intensitelegere a moderee d’Alzheimer. On ne connaıt pas les bienfaits dutraitement apres la progression du stade modere a severe de lamaladie. Les patients affectes de continuer le donepezil, parrapport a ceux affectes a interrompre le donepezil, avaient un scoresur le Mini Mental State Examination (MMSE) qui etait plus eleveen moyenne de 1,9 point (intervalle de confiance a 95 % [IC], 1,3 a2,5) et une note sur les Basic Activities of Daily Living (BADLS) quietait inferieure (indiquant moins la depreciation) de 3,0 points (IC95 %, 1,8 a 4,3) (p < 0,001 pour les deux comparaisons). Les patientsaffectes de recevoir la memantine, par rapport a ceux affectes arecevoir soit un placebo memantine, avaient un score sur le MMSEqui etait en moyenne de 1,2 point plus eleve (95 % CI, 0,6 a 1,8 ;p < 0,001) et un score sur les BADLS qui etait inferieur de 1,5 point(95 % CI, 0,3 a 2,8 ; p = 0,02). L’efficacite du donepezil et de lamemantine n’a pas differe sensiblement par la presence oul’absence de l’autre. Il n’y avait aucune difference significativeavantageuse de la combinaison de donepezil et memantine parrapport au donepezil. La poursuite du traitement par le donepezilchez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer moderee asevere a ete associee a des avantages cognitifs qui depassent leminimum et avec des avantages fonctionnels au cours de 12 mois.La combinaison de donepezil et memantine a montre des beneficesadditionnels [76]. Il existe un travail interessant qui pourrait etreconsidere comme innovant, directement lie a l’approche decrite ci-


dessus. En effet, Fu et al. (2005) ont inhibe, par une approche d’ARNanti-sens, l’expression du gene codant pour l’acetylcholinesterase.Ces auteurs ont montre que cette approche ameliorait lesperformances cognitives chez l’animal transgenique. Ces resultatssont interessants, mais sont pour l’instant restreints aux modelesanimals.

9. Conclusion

Les etudes genetiques ont montre que le determinisme de la MAest multiple : si certaines formes a debut precoce sont causees pardes genes obeissant a un determinisme mendelien classique, lerole d’un facteur de risque genetique (ApoE) est a present bienetabli dans les autres cas, qui representent l’immense majorite desmalades. Ce facteur de risque genetique exerce son effet eninteraction avec d’autres genes, qui restent a decouvrir. La maladien’apparaissant que lorsqu’un seuil de vulnerabilite, du a l’actionconjointe de ces differents facteurs, est atteint. Les etudesgenetiques ont permis l’elaboration d’une premiere ebauche devision integree du processus morbide, connue sous le nom « theoriede la cascade amyloıdergique ». Dans sa formulation initiale, cettetheorie considerait que le primum movens de la MA etaitl’accumulation d’Ab fibrillaire au sein des plaques seniles, sousl’effet de plusieurs facteurs pouvant differer selon les individusconsideres (surproduction d’Ab dans les formes autosomiquesdominantes, fibrillogenese accrue, defaut d’epuration du a desfacteurs de risque genetiques). Ces amas fibrillaires contenus dansles plaques seniles presentent une toxicite neuronale [77], qui setraduirait notamment par la phosphorylation anormale desproteines tau et la formation, a terme, de degenerescencesneurofibrillaires et lesions dont la presence est etroitementcorrelee au processus de mort des neurones.

Deux sources importantes d’informations permettent de preciserla cascade des dysfonctionnements cellulaires et moleculaires quicaracterisent la MA. La premiere source provient de l’analysemoleculaire et spatiotemporelle des deux types de lesions quienvahissent progressivement le cortex cerebral des patientsAlzheimer, a savoir les plaques amyloıdes et la degenerescenceneurofibrillaire. Cette etude s’effectue essentiellement a partir dutissu cerebral humain post-mortem et consiste a decrire l’histoirenaturelle et moleculaire de la MA. La seconde source provient de lacaracterisation et de la modelisation des mutations genetiquesresponsables des formes familiales autosomiques dominantes de laMA. L’ensemble de ces donnees permet actuellement de proposer unschema des grandes etapes physiopathologique de la MA, del’alteration moleculaire a l’atteinte des fonctions cognitives. Lesapproches therapeutiques decoulent de ces constatations.

References

[1] Gomez-Ramos A, Smith MA, Perry G, Avila J. Tauphosphorylation and assem-bly. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2004;64:33–9.

[2] Ling Y, Morgan K, Kalsheker N. Amyloid precursor protein (APP) and thebiology of proteolytic processing: relevance to Alzheimer’s disease. Int J BiochCell Biol 2003;35:1505–35.

[3] Breteler MM, Claus JJ, Van Dujin CM, Launer L.J., Hofman A. Epidemiology ofAlzheimer’s disease. Epidemiol Rev 1992;14:59–82.

[4] Rademakers R, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetics of early-onset Alzheimerdementia. Sci World J 2003;3:497–519.

[5] Amouyel P. Epidemiologie des maladies neurodegeneratives : l’exemple desdemences. Ann Biol Clin 2000;58:345–9.

[6] Alagiakrishnan K, McCracken P, Feldman H. Treating vascular risk factors andmaintaining vascular health: is this the waytowards successful cognitiveageing and preventing cognitive decline? Postgrad Med J 2006;82:101–5.

[7] De La Torre JC. Impaired brain microcirculation may trigger Alzheimer’sdisease. Neurosci Biobehav Rev 1994;18:397–401.

[8] Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al. Theprevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence fromthe Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med2002;162:2046–52.


http://refhub.elsevier.com/S0369-8114(13)00082-5/sbref0005























G Model


[9] Zekry D, Duyckaerts C, Belmin J, Geoffre C, Vlaicu M, Sazdovitheh V, et al.Vascular, degenerative and mixed dementia. A clinicopathological study in33 cases. Brain Pathol 1997;7:1213.

[10] Zekry D, Duyckaerts C, Moulias R, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, et al.Degenerative and vascular lesions of the brain have synergistic effects indementia of the elderly. Acta Neuropathol 2002;103:481–7.

[11] Zekry D, Duyckaerts C, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, Moulias R, et al. Thevascular lesions in vascular and mixed dementia: the weight of functionalneuroanatomy. Neurobiol Aging 2003;24:213–9.

[12] Prince M, Bryce R, Albanese E, Wimo A, Ribeiro W, Ferri CP. The globalprevalence of dementia: review and systematic meta analysis. AlzheimersDement 2013;9:63–75.

[13] Ramaroson H, Helmer C, Barberger-Gateau P, Letenneur L, Dartigues JF.PAQUID [Prevalence of dementia and Alzheimer’s disease among subjectsaged 75 years or over: updated results of the PAQUID cohort]. Rev Neurol2003;159:405–11.

[14] Dartigues JF, Gagnon M, Michel P, Letenneur L, Commenges D, Barberger-Gateau P, et al. The Paquid research program on the epidemiology of dementia.Methods and initial results. Rev Neurol 1991;147:225–30.

[15] Dartigues JF. PAQUID: bilan 1993–1996. Ann Gerontol 1997;11:227–40.[16] Feldman H, Gauthier S, Hecker J, Vellas B, Emir B, Mastey V, et al. Efficacy of

donepezil on maintenance of activities of daily living in patients with moder-ate to severe Alzheimer’s disease and the effect on caregiver burden. J AmGeriatr Soc 2003;51:737–44.

[17] Ramirez Diaz SP, Gregorio GP, Ribera Casado MJ, Reynish E, Ousset JP, Vellas B,et al. The need for a consensus in the use of assessment tools for Alzheimer’sdisease: the Feasibility Study (assessment tools for dementia in AlzheimerCentres across Europe), a European Alzheimer’s Disease Consortium’s (EADC)survey. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:744–8.

[18] Fortin MP, Krolak-Salmon P. Alzheimer’s and related diseases: toward earlierand more accurate diagnosis. Rev Med Interne 2010;31:846–53.

[19] Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, Fagan AM, Goate A, Fox NC, et al. Clinicaland biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl JMed 2012;367:795–804.

[20] Yang L, Rieves D, Ganley C. Brain amyloid imaging-FDA approval of florbetapirF18 injection. N Engl J Med 2012;6(367):885–7.

[21] Allsop D, Landon M, Kidd M. The isolation and amino acid composition ofsenile plaque core amyloid. Brain Res 1983;259:348–52.

[22] Joachim CL, Duffy LK, Morris JH, Selkoe DJ. Protein chemical and immunocy-tochemical studies of meningovascular ß-amyloid protein in Alzheimer’sdisease and normal aging. Brain Res 1988;474:100–11.

[23] Grundke-iqbal I, Iqbal K, Tung YC, Quinlan M, Wisniewski HM, Binder LI.Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau in Alz-heimer cytoskeletal pathology. Proc Natl Acad Sci U S A 1986;83:4913–7.

[24] Delaere P, Duyckaerts C, He Y, Piette F, Hauw JJ. Subtypes and differentiallaminar distributions of ßA4 deposits in Alzheimer’s disease: relationship withthe intellectual status of 26 cases. Acta Neuropathol 1991;81:328–35.

[25] Delacourte A, David JP, Sergeant N, Buee L, Wattez A, Vermersch P, et al. Thebiochemical pathway of neurofibrillary degeneration in aging and Alzheimer’sdisease. Neurology 1999;52:1158–65.

[26] Valleix S, Gillmore JD, Bridoux F, Mangione PP, Dogan A, Nedelec B, et al.Hereditary systemic amyloidosis due to Asp76Asn variant b2-microglobulin.N Engl J Med 2012;366:2276–83.

[27] de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, et al.Diagnostic exome sequencing in persons with severe intellectual disability. NEngl J Med 2012;367:1921–9.

[28] Bird TD. Genetic aspects of Alzheimer disease. Genet Med 2008;10:40.[29] Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA, Berg S, et al. Role

of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psy-chiatry 2006;63:168–74.

[30] Tanzi RE, Bertram L. Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypoth-esis. A genetic perspective. Cell 2005;120:545–55.

[31] Checler F. Processing of the beta-amyloid precursor protein and its regulationin Alzheimer’s disease. J Neurochem 1995;65:1431–44.

[32] Govaerts L, Schoenen J, Bouhy D. Pathogenie de la maladie d’Alzheimer : lesmecanismes moleculaires et cellulaires. Rev Med Liege 2007;62:209–15.

[33] Evin G, Weidemann A. Biogenesis and metabolism of Alzheimer’s diseaseAbeta amyloid peptides. Peptides 2002;23:1285–97.

[34] Anderson JP, Esch FS, Keim PS, Sambamurti K, Lieberberg I, Robakis NK. Exactcleavage site of Alzheimer amyloid precursor in neuronal PC-12 cells. NeurosciLett 1991;128:126–8.

[35] Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et al.Segregation of a missense mutation in the amyloid precursors gene withfamilial Alzheimer’s disease. Nature 1991;349:704–6.

[36] Mullan M, Crawford F, Axelman K, Houlden H, Lilius L, Winblad B, et al. Apathogenic mutation for probable Alzheimer’s disease in the APP gene at theN-terminus of beta-amyloide. Nat Genet 1992;1:345–7.

[37] Takahashi M, Tsujioka Y, Yamada T, Tsuboi Y, Okada H, Yamamoto T, et al.Glycosylation of microtubule-associated protein tau in Alzheimer’s diseasebrain. Acta Neuropathol (Berl) 1999;97:635–41.

[38] Joachim CL, Selkoe DJ. The seminal role of B-amyloid in the pathogenesis ofAlzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1992;6:7–34.

[39] URL: http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations.[40] Rogaeva E, Meng Y, Lee JH, Gu Y, Kawarai T, Zou F, et al. The neuronal sortilin-

related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease. NatGenet 2007;39:168–77.


[41] Cezary E, Dorota Ra, Caroline G, Sawomir F, Jacek K. Genetic aspects ofAlzheimer’s disease. Acta Neurobiol 2004;64:19–31.

[42] Eckman CB, Mehta ND, Crook R, Perez-tur J, Prihar G, Pfeiffer E, et al. A newpathogenic mutation in the APP gene (I716V) increases the relative proportionof A beta 42(43). Hum Mol Genet 1997;6:2087–9.

[43] Suzuki N, Cheung TT, Cai XD, Odaka A, Otvos Jr L, Eckman C, et al. Anincreased percentage of long amyloid beta protein secreted by familialamyloid beta protein precursor (beta APP717) mutants. Science1994;264:1336–40.

[44] Campion D, Hannequin D. APP duplication causes autosomal dominant Alz-heimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Medecine Sciences M/S2006;22:468–9.

[45] Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Raux G, Le Meur N, Laquerriere A, Vital A, et al.APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimerdisease with cerebral amyloid angiopathy. Nat Genet 2006;38:24–6.

[46] Chartier-Harlin MC, Kachergus J, Roumier C, Mouroux V, Douay X, Lincoln S,et al. Alpha synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinsondisease. Lancet 2004;364:1167–9.

[47] Ibanez P, Bonnet AM, Debarges B, Lohmann E, Tison F, Pollak P, et al. Causalrelation between alpha synuclein gene duplication and familial Parkinsondisease. Lancet 2004;364:1169–71.

[48] Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, et al.Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer’s disease locus onchromosome 14. Science 1992;23:668–71.

[49] Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al.Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzhei-mer’s disease. Nature 1995;375:754–60.

[50] Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S, Puel M, et al.Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence. genetic het-erogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999;65:664–70.

[51] Campion D, Brice A, Hannequin D, Tardieu S, Dubois B, Calenda A, et al. Largepedigree with early-onset Alzheimer’s disease clinical, neuropathologic, andgenetic characterization. Neurology 1995;45:80–5.

[52] Ikeuchi T, Kaneko H, Miyashita A, Nozaki H, Kasuga K, Tsukie T, et al. Muta-tional analysis in early-onset familial dementia in the Japanese population.The role of PSEN1 and MAPT R406W mutations. Dement Geriatr Cogn Disord2008;26:43–9.

[53] Campion D, Brice A, Dumanchin C, Puel M, Baulac M, De La Sayette V, et al. Anovel presenilin 1 mutation resulting in familial Alzheimer’s disease with anonset age of 29 years. Neuroreport 1996;7:1582–4.

[54] Harold D, Abraham R, Hollingworth P, Sims R, Gerrish A, Hamshere ML, et al.Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM asso-ciated with Alzheimer’s disease. Nat Genet 2009;41:1088–93.

[55] Borchelt DR, Thinakaran G, Eckman CB, Lee MK, Davenport F, Ratovitsky T,et al. Familial Alzheimer’s disease-linked presenilin1 variants elevate Ab1-42/1-40 ratio in vitro and in vivo. Neuron 1996;17:1005–13.

[56] De Strooper B, Saftig P, Craessaerts K, Vanderstichele H, Guhde G, Annaert W,et al. Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloidprecursor protein. Nature 1998;39:387–90.

[57] Bentahir M, Nyabi O, Verhamme J, Tolia A, Horre K, Wiltfang J, et al. Presenilinclinical mutations can affect gamma secretase activity by different mecha-nisms. J Neurochem 2006;96:732–42.

[58] Tol J, Slooter ACJ, Van Duijn CM. Genetic factors in early- and late-onsetAlzheimer’s disease. In: Mayeux R, Christen Y, editors. Epidemiology ofAlzheimer’s disease: from gene to prevention Springer. New York: Berlin,Heidelberg; 1999. p. 33–39.

[59] Forbes W, Hill G. Is exposure to aluminium a risk factor for the development ofAlzheimer disease? Yes. Arch Neurol 1998;55:740–1.

[60] Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, George-Hyslop PH, Pericak-Vance MA, Joo SH, et al. Association of apolipoprotein E allele 04 with lateonset familial and sporadic Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43:1467–72.

[61] Bickeboller H, Campion D, Brice A, Amouyel P, Hannequin D, Didierjean O, et al.Apolipoprotein E and Alzheimer disease: genotype-specific risks by age andsex. Am J Hum Genet 1997;60:439–46.

[62] Mahley RW, Rall Jr SC. Apolipoprotein E: far more than a lipid transportprotein. Annu Rev Genomics Hum Genet 2000;1:507–37.

[63] Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, Mayeux R, et al. Effectsof age, sexe and ethnicity on the association between apolipoprotein E geno-type and Alzheimer disease. A metaanalysis. APOE and Alzheimer diseasemeta analysis consortium. JAMA 1997;278:1349–56.

[64] Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. Apolipoprotein E4: A causative factorand therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease.PNAS 2006;103:15.

[65] Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, et al.Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med2013;368:107–16.

[66] Opazo C, Huang X, Cherny RA, Moir RD, Roher AE, White AR, et al. Metalloen-zyme-like activity of Alzheimer’s disease beta-amyloid. Cu dependent cata-lytic conversion of dopamine, cholesterol, and biological reducing agents toneurotoxic H(2)O(2). J Biol Chem 2002;277:40302–8.

[67] Lee G, Neve RL, Kosik KS. The microtubule binding domain of tau protein.Neuron 1989;2:1615–24.

[68] Buee L, Bussiere T, Buee-Scherrer V, Delacourte A, Hof PR. Tau protein isoforms,phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Res Rev2000;33:95–130.






















































































http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations



































































































G Model


[69] Baker M, Litvan I, Houlden H, Adamson J, Dickson D, Perez-Tur J, et al.Association of an extended haplotype in the tau gene with progressive supra-nuclear palsy. Hum Mol Genet 1999;8:711–5.

[70] Di Maria E, Tabaton M, Vigo T, Abbruzzese G, Bellone E, Donati C, et al.Corticobasal degeneration shares a common genetic background with pro-gressive supranuclear palsy. Ann Neurol 2000;47:374–7.

[71] Houlden H, Baker M, Morris HR, MacDonald N, Pickering-Brown S, Adamson J,et al. Corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy share acommon tau haplotype. Neurology 2001;56:1702–6.

[72] Liu WK, Le TV, Adamson J, Baker M, Cookson N, Hardy J, et al. Relationship ofthe extended tau haplotype to tau biochemistry and neuropathology inprogressive supranuclear palsy. Ann Neurol 2001;50:494–502.


[73] Conrad C, Vianna C, freeman M, Davies P. A polymorphic gene nested within anintron of the tau gene: implications for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad SciU S A 2002;99:7751–6.

[74] Mayeux R, Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med1999;341:1670–9.

[75] Greenberg DA. Another weapon against amyloid. Proc Natl Acad Sci U S A2006;103:7943–4.

[76] Howard R, McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N EnglJ Med 2012;366:893–903.

[77] Yankner BA. Mecanismes of neuronal degeneration in Alzheimer’s disease.Neuron 1996;16:921–32.




























Documents

Les aspects génétiques de la maladie d’Alzheimer (Revue)