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Les Bonnes Pratiques de Fabrication par processus aseptique : Applications dans l'unité de production de l'Institut Pasteur de Tunis Dr Nizar LAABIDI Pharmacien Responsable, Chef de Service et Directeur de Production à l’Institut Pasteur de Tunis 18/09/2018 1

Les Bonnes Pratiques de Fabrication par processus ...Les BPF • Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou en anglais GMP «good manufacturing practices» sont l’élémentde AQ

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Les Bonnes Pratiques de Fabrication par processus aseptique :

Applications dans l'unité de production de l'Institut Pasteur de Tunis

Dr Nizar LAABIDI

Pharmacien Responsable, Chef de Service et Directeur de Production à

l’Institut Pasteur de Tunis18/09/2018

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Plan

• 1- Introduction de l’Institut Pasteur de Tunis

• 2- Production : Produits fabriqués

• 3- Etude de cas de production aseptique: le Vaccin BCG

• 4- Généralités sur les BPF

• 5- Production aseptique à l’IPT : application des BPF

• 6- Media Fill Test

• 7- Conclusion2

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IPT : Principales missions

• 1- Santé publique

• 2- Recherche scientifique

• 3- Formation et enseignement

• 4- Fabrication des Vaccins et Sérums

Nizar Laabidi 3

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Historique 1

• Adrien Loir, Cousin de Louis Pasteur, épidémiologiste, était le premier directeur en1893,

• 1900, personnalité civile, partiellement indépendante de Pasteur Paris,

• 1922, IPT chargé de la fabrication, importation, stockage et distribution des vaccins et produits biologiques

• Prix Nobel en 1928

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Nov 2016 Nizar Laabidi 5

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Historique 2

• Service de production du BCG crée en 1928 : 7 ans après sa découverte

• 1952, Production du BCG à l’IPT approuvée par l’OMS

• 1999, Arrêt de la production des vaccins et sérums

• 2004, nouvelle unité de production GMP à IPT

• 2010, remise sur le marché du Vaccin BCG fabriqué par l’IPT

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2- Production :

Unité de Production

Laboratoire BCG

LaboratoiresSerums

élavaged’animaux

Laboratoire CQ

Service assurance

Qualité

MaintenanceServices de

support : HVAC, WFI,Steam… 8

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Produits fabriqués

• Fabrication des vaccins :

- Immun BCG Frais

- Vaccin BCG Lyophilisé Intradermique

• Fabrication des Immuns-sérums

- Sérum Antiscorpionique

- Sérum Antirabique

- Sérum Antivipérin

Institut pasteur de Tunis

Unité de Production Nizar

Laabidi 9

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3-Etude de cas de production aseptique: le Vaccin BCG

• a) mise en culture • Système de lot de semence

• tube ROUX avec pomme de terre stérile

• Application du BCG à la surface

• Flux laminaire horizontal

• 2 à 3 semaines d’incubation

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b- 1er et 2ème passages

• passage Ballons de Sauton

• Transfert d’une quantité adéquate de BCG à la surface du Sautonstérile

• Incubation 7 jours à 37°c

• HFL classe A

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C- Récolte

• Separation du BCG

• Utilisant des godets de centrifugation spécifiques

• Opération aseptique critique

• Centrifugation

• Concentration

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d- Broyage

• Dissociation des bacilles

• Différentses dimensions de billes en acier inoxydable

• Tour/min et degré d’inclinaison

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e- Filtration et formulation

• Volume calculé de L-glutamate additionné

• Séparation de la suspension des billes

• Filtre en inox 316L pour billes

• Quantité finale de liquide additionnée

• Densité optique utilisée aussi pour définir la concentrationcan

• Montage d’un système de répartition

• Opération de remplissage le jour même

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f- Répartition aseptique

• Opération sous toit soufflant classe A

• Des bouchons bromobutyles spécifiques

• 0.5 ml par flacon (20 doses adulte)

• Chargement du lyophilisateur

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g- Lyophilisation

• Congélation

• Vide poussé

• Chauffage

• Piège à glace

• Dessiccation secondaire

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h- Capsulage aseptique

• Utilisant la même machine

• Pose des capsules

• Sertissage

• Déchargement des flacons vers la zone de conditionnementsecondaire

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Les BPF

• Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) ou en anglais GMP «good manufacturing practices» sont l’élément de AQ qui garantit que les médicaments sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente et selonles normes de qualté adaptées à leur emploi et requises par l’AMM de ces médicaments.

• Ensemble de textes réglementaires qui doivent permettre d’assurer la qualité d’un produit donné

• Obligation de résultats:

• s’agit d’un élément qui garantit la conformité à l’AMM des médicaments

• Les BPF doivent donner une assurance de qualité a un médicament fabriqué

• Obligation de moyens:

• s’agit de suivre les normes de fabrication et de contrôle spécifiées d’unemanière générale ou plus partculièrement dans l’AMM

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En quoi consistent-elles ?

• En une série de prescriptions s’appliquant à toutes les étapes du «cycle d’élaboration» du produit : validation du procédé, formation du personnel, moyens disponibles, documentation complète et adaptée, relevés systématiques, dossiers de fabrication constitués, distribution maîtrisée, traitement des réclamations et/ourappel.

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Production aseptique à l’IPT : application des BPF

• 1-Généralités :

- Accès du personnel et

matériel par des SAS :

cascade de pression,

changement de vêtements

adéquats, préparation du

matériel

- Classification des zones bien définie et

surveillée : Classes A, B, C et D

- Qualification des zones : ISO 14644 et ISO 14698

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Méthodes de contrôles utilisées

• Comptage Particulaire : 2 compteurs de particules

• Test de sédimentation : boites de pétri de 90 mm, gélose TCS prêt à l’emploi

• Test de contact : boites de pétri de 55 mm, gélose TCS prêt à l’emploi

• Test d’aéro-biocontamination : Biocollecteur utilisant des boites de gélose sédimentation

• Empreinte des gants et des tenues : contrôle des empreintes par des boites 90mm et des tenues (avant bras et thorax) à chaque entrée et sortie des opérations critiques

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Traitement du matériel

• Les flacons après lavage sont manipulés dans un environnement de classe D et sont stérilisé via un four de dépyrogénisation qui décharge dans une zone A

• Le matériel et milieu dédié à être stérilisé par autoclave est traité dans une zone C

• Les flacons semi-bouchés sont manipulés dans une zone A dans B

• L’intervalle entre le lavage et le séchage et la stérilisation des composants, des contenants et de l’équipement, ainsi qu’entre leur stérilisation et leur utilisation est réduit au minimum

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Personnel

• Le nombre du personnel par zone est réduit au minimum, de même pour le nombre d’accès

• Les vérifications, inspections et visites se déroulent dans les zones non classées, des fenêtres sont dédiées pour cette affaire

• Tout le personnel employé dans ces aires reçoit régulièrement une formation dans les disciplines relatives aux BPF des produits stériles et des éléments de bases de la microbiologie. Un planning de formation annuel est préétabli

• pas de montre-bracelet, de maquillage et de bijoux dans les aires propres.

• Changement des tenues dédiées et lavage des mains suivant des SOP, des pancartes affichées

• Les vêtements portés dans les aires classe B sont stérilisés

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Locaux

• Les surfaces sont lisses, imperméables et ininterrompues afin de réduire au minimum la perte ou l’accumulation de particules ou de µ-organismes et de permettre l’application répétée d’agents de nettoyage et de désinfectants

• Pas de recoins difficiles à nettoyer, les saillies, les tablettes, les placards et les équipements sont réduits au minimum

• Les faux plafonds sont scellés

• Les tuyaux et conduits et les autres équipements sont installés de manière à ne pas créer de recoins, d’ouvertures non scellées et de surfaces difficiles à nettoyer

• Système d’asservissement

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GMP Facilities

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Equipements

• Les équipements utilisés sont de conception GMP, la qualité des matériaux utilisés ainsi que le design sont adéquats à l’utilisation aseptique.

• Pour les gros équipements (Four, autoclave, lyophilisateur) des locaux techniques permettent la réparation et la maintenance de l’extérieur des zones de production

• Après chaque opération d’entretient ou de vérification, une opération de nettoyage suivie d’une désinfection contrôlée est réalisée systématiquement

• Tous les équipements et instruments de mesures sont qualifiés annuellement. Des rapports de qualifications qui prouvent le bon fonctionnement sont approuvés.

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Zone de production aseptique

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Zone de productionZone de productiondésinfectée stérilisée

Air filtré

Personnel

Matériel

Equipements GMP

Méthode Aseptique

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Media Fill Test (MFT) = Test de Remplissage Aseptique (TRA)

• Représente l’élément clé de la validation des procédés aseptiques.

• Méthode utilisée pour donner la preuve qu’un procédé de remplissage aseptique, assuré par le personnel de production, avec les équipements utilisés, est capable de produire d’une façon reproductible un médicament stérile.

• Utilisant un milieu de croissance microbienne en suivant des protocoles qui reproduisent la totalité des activités effectuées pour le remplissage du produit fabriqué, en simulant le pire des cas. Les unités réparties sont incubées puis inspectées visuellement à la recherche de trouble témoin d’une pousse microbienne

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Préparations pour les MFT

• Validation de l’étanchéité du système fermeture du contenant.

• Validation des techniques de nettoyage, de stérilisation et de désinfection

• Les sources d’eau, les équipement de traitement et l’eau traitée doivent être surveillées sur le plan chimique et biologique, le cas échéant pour les endotoxines, tout résultat et toute intervention étant enregistrés

• La validation doit être précédée de :

la qualification des équipements nouveaux ou modifiés.

Le monitoring de l’environnement et la validation des procédures de nettoyage et désinfection

Maintenance de routine et requalification des autoclaves, fours, HVACs, WFIs….

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Préparations pour les MFT

• Le personnel doit être qualifié et bien entrainé vu qu’il représente la source potentielle de contamination

• Personnel de maintenance y compris

• Un programme de formation doit être établi, documenté

• Formation sur les connaissances microbiologiques de base, GMP, limites d’alerte et d’action, hygiène (désinfection) avec compréhension des sources probables de contamination, familiarisation aux procédures.

• Compétences évaluées

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Milieu de culture

• Doit être choisis selon la sélectivité (la + basse), la limpidité, la concentration et la technique adéquate de sa stérilisation

• Dissout dans de l’EPPI, pH contrôlé et ajusté si nécessaire, conservé pendant la période de validité démontrée.

• Peut être choisi selon la flore isolée du monitoring.

• Un test de fertilité à la température d’incubation de l’essai doit être réalisé.

• FDA cite l’exemple du TCS, qui est utilisé par l’IPT

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Conditions générales

• La simulation doit inclure tout le process : formulation, filtration et répartition

• Elle doit tenir en compte le équipements, le process, le nombre de personnes et le temps de répartition ( si <24h), avec simulation de la fatigue.

• Les gaz inertes limitent la pousse des µ-organismes aérobies, utilisation de l’air stérile, sauf dans le cas des anaérobies suspectés.

• Dans le cas de conservation du produit au réfrigérateur, cette étape doit être aussi simulée.

• Les articles de conditionnement Iaires sont préparées comme dans la production de routine.

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Conditions générales

• Pour les produits lyophilisés, 2 approches de simulations:

1-diluer le milieu de culture puis pratiquer un cycle qui permet le retour à la concentration adéquate

2-utiliser le milieu de culture à la concentration initiale en appliquant un vide partiel, les précautions sont prises pour éviter le débordement du liquide dans la chambre lyoph par effet du vide

• Il sera utile de filmer l’opération de remplissage et de considérer l’ordre chronologique des contenants remplis.2

• FDA recommande la 2ème approche tout en évitant la congélation et garantissant la pousse des germes en aérobie.

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Conditions générales

• Les « Worst cases » sont à définir selon les conditions: exp : généralement le risque est + élevé avec les contenants de grand volume avec des ouvertures larges, mais le cas contraires des petits flacons aves des petites bases nécessitent plus d’interventions à cause de la faible stabilité et des sauts des flacons lors du remplissage.

• Le volume de remplissage doit être suffisant pour être en contact avec toute la paroi du contenant et du bouchon lors de l’incubation, comme doit être suffisant pour la détection visuelle de pousse microbienne.

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Documentation

• Comme pour toute validation: protocole écrit et approuvé :

- Étapes de pré-validation accomplies et enregistrées

- Durée

- Assemblage aseptique

- Lyophilisation si applicable

- Échantillonnage aseptique

- Vitesse de la ligne de production : 1MFT évalue 1seule vitesse.

Vitesse haute: + d’interventions, Faible vitesse:+ d’exposition

- Simulation des pesées

- Systèmes de fermeture

- Changement d’équipes

- Prévisions spécifiques dans des procédures écrites. (procédure d’élimination des flacons)

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Conditions d’incubation

• Il est généralement accepté de faire l’incubation à 20-25°c pendant au moins 7j puis au moins 7j à 30-35°c,

toute autre température doit être validée.2

• FDA indique l’incubation à 20-35°c pendant au moins

14J, si deux températures sont utilisées on doit commencer par la plus basse avec 7 jours au moins pour chaque température.

• Les flacons doivent êtres renversées pour que le liquide fait le balayage de toute la paroi interne du bouchon et du contenant, celui-ci ne doit pas être rempli totalement pour laisser de l’air suffisant pour la pousse des aérobies.

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Nombre d’unités remplies

• Dépond du risque de contamination selon le process.

• Doit être suffisant pour avoir une bonne évaluation, lot de petite taille: reproduire au moins la taille du lot, 0 unités contaminées.

Pour les lots > 5000 et < 10000,

1 unité contaminée nécessite une investigation avec répétition du MFT

2 unités contaminées nécessitent une investigation et revalidation

Pour les lots > 10000:

1 unité contaminée nécessite une investigation sans répétition du MFT

2 unités contaminées nécessitent une investigation et revalidation.

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Conclusion

• On fabrique à l’IPT un vaccin qui est administré aux nouveaux nés, le premier jour de la naissance.

• Ces nourrissons n’ont rien demandé, on ne se permet jamais de nuire à leur santé. L’application des GMP est strictement imposée

• Plus de 16 lots de MFT ont été fabriqués, plus de 80 000 flacons remplis de milieu de culture ont été inspectés 1 par 1, 0 contamination

• Plus d’une centaine de lots de vaccin ont été fabriqués (>700 000 fl), le résultat du test d’absence de µ-organismes contaminants est toujours conforme

• Ce qui est encore plus difficile, c’est maintenir ce niveau de réussite…

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MERCI POUR VOTRE ATTENTION

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