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LES CANCERS BRONCHIQUES PRIMITIFS

Dr LEMAIRE Bertrand –PNEUMOLOGIE - 2009

DEFINITION

Transformation cancéreuse d’une cellule épithéliale broncho-pulmonairesous l’action de cancérigènes de l’environnement(mutations géniques de l’ADN � oncogènes ) sur un terrain génétiqueprédisposé (défaut d’anti-oncogènes « réparateurs »)

Cellule cancéreuse échappant aux contrôles �

multiplication infinie, perte de l’apoptose, pouvoirs invasif, angiogénique et métastatique

LESIONS PRE-INVASIVES

Dysplasie malpighiennelégère, modérée, sévèreet

carcinome in situ (respect de la membrane basale), pas toujours visible en lumière blanche � auto-fluorescence (+25%)…

Hyperplasie adénomateuse atypique

Hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique

HISTOIRE NATURELLE

Prolifération, extension loco-régionale, diffusion lymphatiqueganglionnaire ou sanguineau niveau pleuro-pulmonaire, hépatique, cérébral, osseux, surrénalien…

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CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (1)

la connaissance des mécanismes de la transformation et du développement des cellules cancéreuses: facteurs de croissance cellulaire (a), angiogénèse (b), apoptose… est à la base des TRAITEMENTS

CYTOTOXIQUES:chimiothérapie

CIBLES:nouveaux, en plein développement +++

a- Récepteurs à l’Epidermal Growth Factor(famille HER) surexprimés dans certains CBNPC (adéno-carcinomes de femmes non fumeuses asiatiques…)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2)� Inhibiteurs de leur activité Tyrosine Kinase (EGFR TKI): gefitinib, erlotinib �

anticorps monoclonal anti-EGFR: cetuximab

b- Récepteurs au Vascular Epidermal Growth Factor� anticorps monoclonal anti-VEGF-A: bevacizumab

… multisites

HISTOLOGIE

Différents types histologiques (OMS 2004) de façon simplifiée:

� Carcinome B à Petites Cellules

� CBNonPC:- adénocarcinomes- c. malpighiens = épidermoïdes

- c. à grandes cellules- c. adénosquameux, sarcomatoïdes, - c. indifférenciés, - c. composites…

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BIOMARQUEURS TUMORAUX

Tissulaires+++ divers et nombreux � carcinome, type et variante, caractère pimitif (ex: Immunomarquage par TTF-1� adénocarcinomes bronchiques primitifs ou thyroïdiens)

critères moléculaires(EGFR, K-RAS…) et pharmacogénomiques(ERCC1…) +++

Sanguins(NSE / CBPC, ACE et Cyfra 21-1 / CBNPC)sans intérêt pratique

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

� Métastases broncho-pulmonairesd’autres cancers (parfois difficiles à distinguer en cas d’adéno-carcinomes…)

�Autres cancers thoraciquesextra bronchiques (médiastin, plèvre, paroi…)

� Tumeurs broncho-pulmonaires bénignes

� Tumeurs de malignité intermédiaire…

TUMEURS INTERMEDIAIRES

Récidive locale > pouvoir métastatique…

Tumeurs carcinoïdes - typique(85%) prox.- atypique(15%) périph.

Carcinomes de type salivaire- muco-épidermoïde- adénoïde kystique (cylindrome)

Autres

EPIDEMIOLOGIE

En augmentation, 4 ème localisation de canceraprès le sein, la prostate, le colon-rectum

28000 nouveaux cas / an en France en 20005 hommes / 1femme

1ère cause de décès par cancer1ère chez l’homme2ème chez la femme (1ère aux USA)

Mortalité annuelle voisine de l’incidence

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TABAC et cancers bronchiques (1)

Carcinogène certain(classification IARC)/ hydrocarbures aromatiques polycycliques

(benzopyrène…)Dépendance-addiction / nicotine

Facteur de risque majeurdose cumulée et durée(PA)…précocité,sexe féminin

Cigarettes « légères »:inhalation plus profonde adénocarcinomes >> épidermoïdes …

Tabagisme passif:majoration du risque de 30 %

TABAC et cancers bronchiques (2)

responsablede 9 cancers bronchiques sur 10

tue en France plus de 66 000 personnes /an dont la moitié par cancers (bronchiques et autres)

dans le monde 5 000 000 de personnes /an

diminue l’espérance de vie de 10 ans en moyenne

Problème majeur de santé publique: 1ère cause de mortalité évitable

TABAC et cancers bronchiques (3)

Sevrage

Tabagique

Bénéfique

en préventif

(et en curatif)

AMIANTE et cancers bronchiques

Carcinogène certain (bronche et plèvre)

Risque multipliépar le tabagisme associé

Maladie professionnelle reconnue(tableau RG 30 bis, RA 47 bis)

Utilisation interdite en France mais pas dans le monde entier

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AUTRES CAUSES de cancers bronchiques

Radio-activité (6) , chrome (10 ter), nickel (37 ter), fer (44 bis), arsenic (20 bis), goudrons (16 bis)… � déclaration en maladies professionnelles

« cicatrices » broncho-pulmonaires

Pollution domestique (cuisine en Chine…)

pollution atmosphérique ?

alimentation ??

PREDISPOSITION GENETIQUEet cancers bronchiques

Sensibilité individuelle aux carcinogènes (tabac…):

15 %des fumeurs auront un cancer bronchique

/ métabolismes des carcinogènes (benzopyrène…)

/ mécanismes de réparation de l’ADN

Susceptibilité accrue des femmes / tabac ?

DEPISTAGE Radio. pulmonaire, analyse cytologique de l’expectoration… � absencede bénéfice démontré car peu spécifique !

Découverte trop tardive!

� Études en cours / TDM spiralée peu irradiante… sur des populations ciblées de fumeurs!

� Recherches avec des outils biologiques +++

DIAGNOSTIQUER PLUS TÔT !

Adénocarcinome pulmonaireAdénocarcinome pulmonaire

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MODES DE DECOUVERTE

Multiples et non spécifiques� évoquer de principe un cancer bronchique chez un sujet (ex) fumeur…

- signes respiratoires et apparentés, - syndromes médiastinaux, - signes métastatiques et généraux, - syndromes paranéoplasiques

Radiographie pulmonaire systématique

SIGNES RESPIRATOIRES

Toux inhabituelle, hémoptysie, dyspnée, douleurs thoraciques…

Surinfection bronchique traînante, pneumopathie, pleurésie, péricardite,embolie pulmonaire…

SYNDROMES MEDIASTINAUX

- Antérieur: syndrome cave supérieuravec œdème facial…

- Moyen: compression trachéo-bronchiqueavec wheezing,

atteinte du nerf récurrent gaucheavec dysphonie atteinte du nerf phréniqueavec dyspnée

- Postérieur: compression oesophagienneavec dysphagie

compression neurologiqueavec névralgies…

SIGNES METASTATIQUES et GENERAUX

- SIGNES METASTATIQUES: ganglionnaire (sus-claviculaire…), pleuro-pulmonaire, hépatique, cérébral, osseux, surrénalien…

- SIGNES GENERAUX: asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre

Index de Performance ( P Status) / OMS

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PERFORMANCE STATUS / OMS

SYNDROMES PARANEOPLASIQUES

Hippocratisme digital +/- ostéoarthropathie hypertrophiante de Pierre Marie

Hypercalcémie: hyperparathyroïdie paranéoplasique / lyse osseuse

Syndrome de Schwartz-Bartter (SIADH) avec hyponatrémie dilutionnelle

Pseudo-myasthénie de Lambert-Eatonavec fatigabilité musculaire, bloc NM présynaptique

Neuropathie périphérique de Denny-Brownavec N sensitive périph.subaigue, anticorps anti-HU

RADIOGRAPHIE PULMONAIRE

Face + profil…de bonne qualité…interprétation

Opacité hilaire ou périphérique +/- excavée…

Atélectasie, paralysie diaphragmatique,adénopathie médiastinale, pleurésie, lyse osseuse thoracique…cancers des apex

Normale !

TOMODENSITOMETRIE THORACIQUE

Avec injection de produit de contraste, fenêtres médiastinales et parenchymateuses…

Diagnosticpositif de tumeur

Extensionloco-régionale T(paroi, plèvre, médiastin) ganglionnaire N,métastastatique M(poumon, plèvre, os vu…)

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DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (1)

Indispensable

Fibroscopie bronchique +++

aspect (bourgeon, infiltration, compression…)extension endo-bronchiqueaspiration bronchique +/- Lavage B A

� cytologiebiopsies bronchiques +/- distales…transbronchiques

� histologie (8/10) EBUSAutre aspect endoscopique bronchique

DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (2)

Ponction-biopsie trans-pariétale sous TDMsi tumeur périphérique ou Echographierisque d’hémorragie et de pneumothorax

Médiastinoscopie cervicalesi adénomégalies médiastinales « hautes »sous anesthésie générale

Thoracoscopie+/- symphyse pleurale (talcage)si tumeur périphérique, adénomégalies

médiastinales « basses », atteinte pleuralesous anesthésie générale / cardio-respiratoire

Mise en place de l’aiguille coaxiale au bord de la lésion

Vérification du bon positionnement à la console

Ponction-biopsie trans-pariétale sous TDM

Images du Dr M. Richard (CHRO)

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pneumothorax et hémorragie alvéolaire

Ponction-biopsie trans-pariétale sous TDM, complications

MEDIASTINOSCOPIE AXIALE Dr D. Métois (CHRO)

THORACOSCOPIE Dr D. Métois (CHRO)

DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (3)

Biopsie d’une métastase accessibleadénomégalie cervicale, lésion cutanée…

Médiastinotomie antérieuresi tumeur périphérique antérieuresous anesthésie générale

Thoracotomie diagnostique+/- thérapeutiquesi tumeur périphérique +/- opérablesous anesthésie générale / cardio-respiratoire

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REPARTITION HISTOLOGIQUE

� Carcinomes B à Petites Cellules 15 %

� CBNonPC: - c. malpighiens = épidermoïdes 25 %- adénocarcinomes(F et vieux) 40 %

(dont rares bronchiolo-alvéolaires)

- c. à grandes cellules 10 %- c. adéno-squameux, sarcomatoïdes, - c. indifférenciés, 10 %- c. composites…

BILAN D’EXTENSION

Pour avoir un cTNM

- Clinique

- Endoscopie trachéo-bronchique

- Imagerie thoracique (Rx, TDM +/- IRM…)

- Imagerie extra-thoracique (Echo. hépatique, TDM surrénalien, TDM ou IRM cérébrale, scintigraphie osseuse…)

… TEP Scan +

TOMOGRAPHIE par EMISSION de POSITONS (au FDG18)

Imagerie « métabolique »

analogue marqué du glucose se fixant au niveau des cellules hyper-métaboliques=cancéreuses

…nouvelles substances

« mauvais » pour le cerveau et jambes coupées

TEP couplé au SCANNER

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Les aires ganglionnaires STADES T (tumeur) N (ganglion) M (métastase)

<2009

CLASSIFI-CATION T N M

2010

BILAN FONCTIONNEL

Etat général (PS) et nutrition., âge (physiologique)

Fonction respiratoire ( gazométrie, EFR +/- EE, scintigraphie pulmonaire ventilation /perfusion…)

Etat cardio-vasculaire (ECG, écho.cardiaque …doppler vasculaire)

Biologie hépato-rénale, médullaire…

Etat psychologique et conditions socio-familiales

� Contre-indication(s) et choix thérapeutique(s)

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ELEMENTS PRONOSTIQUES / CB

- Extension, stade c ou p TNM,

- Performance Status (PS) ou indice de Karnofsky

- Age, co-morbidités (cardio-respiratoire, hépato-rénale), sexe et ethnie

- Absence de tabagisme et réponse au traitement…

- Type histologique… critères moléculaires (EGFR, K-RAS…) et pharmacogénomiques (ERCC1…)

que 15% de survie à 5 ans mais des perspectives!

F. PRONOSTIQUESet PREDICTIFS/ CBNPC

D’après le Dr M. PEROL, Lyon

F. PRONOSTIQUESet PREDICTIFS/ CBNPC

D’après le Dr M. PEROL, Lyon

F. immuno-histologiques et biomoléculaires

EGFR muté ? + + gefitinib,erlotinib

K-RAS muté - - -EGR-TKIs

F. PRONOSTIQUESet PREDICTIFS/ CBNPC

D’après le Dr M. PEROL, Lyon

Biomarqueurs pharmacogénomiquespharmacogénomie: étude des gènes (tumoraux) influençant l’activité ou la toxicité des drogues (Cytotoxiques…) � traitement personnalisé optimisé

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MOYENS THERAPEUTIQUES (1)

TRAITEMENTSLOCO-REGIONAUX

CHIRURGIE

Exérèse de la tumeur et curage ganglionnaire� pTNM …que pour 1/3 des patients!

MOYENS THERAPEUTIQUES (2)

CHIRURGIE

Lobectomie ou pneumonectomie +/- élargie

CI par tumeur trop étendue, insuffisance cardio-resp., mauvais état général…

Souvent associée à la chimio. ou radiothérapie

MOYENS THERAPEUTIQUES (3)

CHIRURGIEProgrès du matériel et de la réanimation néanmoins mortalité /

lobectomie: 2 à 5%, pneumonectomie: 5 à 15%

MOYENS THERAPEUTIQUES (4)

RADIOTHERAPIE

Action sur la tumeur etles ganglions lymphatiques

Progrès: conformation,asservissement ventilatoire,fractionnement…

CI: grand volume, organe inclus pathologique…

Souvent associée à la chimiothérapie: mode concomitant ou séquentiel

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MOYENS THERAPEUTIQUES (5)

AUTRES LOCAUX:

Curiethérapie à haut débitpour cancer bronchique proximal superficiel à TDM thoracique normale

Ablation par radio-fréquence (RFA)pour cancer bronchique périphérique < 5 cm

MOYENS THERAPEUTIQUES (6)

TRAITEMENTS GENERAUX

Action sur la tumeur, les ganglions lymphatiques et les métastases connues ou non (« micro métastases »)

MOYENS THERAPEUTIQUES (7)

CHIMIOTHERAPIE

� destruction de « toutes » les cellules cancéreuses mais aussi de cellules saines (GR, GB, Plaq., muqueuses…)

2 produits au moins dont 1 sel de platine

MOYENS THERAPEUTIQUES (8)

CHIMIOTHERAPIE

Progrès: chambre de perfusion,antiémétiques, facteurs de croissance / GR et GB…

CI: PS > 2, patho. d’organe…

Souvent associée à la chirurgie (avant = néo-adjuvant / après = adjuvant) ou à la radiothérapie (mode concomitant ou séquentiel)

Plusieurs lignes possibles

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MOYENS THERAPEUTIQUES (9)

TRAITEMENTS CIBLES:nouveaux, issus de la connaissance des mécanismes de la transformation et du développement des cellules cancéreuses: facteurs de croissance cellulaire (a),angiogénèse (b),apoptose…

a- Récepteurs à l’Epidermal Growth Factor (famille HER) surexprimés dans certains CBNPC (adéno-carcinomes de femmes non fumeuses asiatiques…) � Inhibiteurs de leur activité Tyrosine Kinase + � anticorps spécifiques du facteur EGF

MOYENS THERAPEUTIQUES (10)TRAITEMENTS CIBLES:en plein développement +++

b- Récepteurs au Vascular Epidermal Growth Factor � antiangiogéniques…

ENDOSCOPIE INTERVENTIONNELLE (1)

� destructionde toute petite tumeur endobronchique

� désobstructionbronchique palliative

Laser, Cryothérapie,

Thermocoagulation,

Photochimiothérapie,

Curiethérapie à haut débit,

Prothèses endobronchiques

ENDOSCOPIE INTERVENTIONNELLE (2)

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ARRET DU TABAC

Même si diagnostic de cancer car

- Moins de complications de la chirurgie

- Meilleures tolérance et efficacité des autres TT

- Amélioration possible de la fonction respiratoire

- Diminution du risque d’un 2ème cancer lié au tabac si mise en rémission-guérison du 1er

Même si moment psychologiquement difficile

SOINS DE CONFORT

/ douleurs:antalgiques I, II, III (morphiniques), anti-inflammatoires, radiothérapie antalgique, biphosphonates, benzodiazépines, anti-dépresseurs, chirurgie de décompression…cimentoplastie

/ dyspnées:oxygène, broncho-dilatateurs, corticoïdes, kinésithérapie resp., antibiothérapie d’une infection, évacuation pleurale, anti-coagulation d’une EP, transfusion d’une anémie…

/ « détresse » psychologique:prise en charge psych. du patient et de sa famille… aide d’une unité mobile

STRATEGIE THERAPEUTIQUE / CBNPCRéunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique / réseau OncoCentre

Actuellement et schématiquement:

Stade Ia: Chirurgie

Stade Ib, II, IIIa: Chirurgie + Chimiothérapie +/- Radiothérapie si T3 paroi ou N2

Stade IIIb: Chimio-Radiothérapie

Stade IV: Chimiothérapie +/- Anti-VEGF ou Anti-EGF(R)

parfois + / certaine métastase unique Soins de confort ou palliatifs

SURVIE CBNPC / STADES (< 2009):médiocre

que 15% de survie à 5 ans mais des perspectives…

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SURVIE CBNPC disséminé: en progrès SURVIE CBNPC / STADES (> 2009):médiocre

des perspectives: optimisation chimiothérapie, nouvelles thérapies ciblées, stratégie thérapeutique, biomarqueurs pronostiques de survie et prédictifs d’efficacité…

MAINTENANCE en L1 / CBNPC avancés ? STRATEGIE THERAPEUTIQUE / CPC

Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique / réseau OncoCentre

Actuellement et schématiquement:

Stade « localisé »au thorax (1/4): Chimiothérapie et Radiothérapie thoracique +

cérébrale prophylactique si «RC»

Stade disséminé(3/4): Chimiothérapie Soins de confort ou palliatifsRadiothérapie cérébrale prophylactique si «RC»

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SURVIE CPC / stades: mauvaise

Dissémination métastatique précoce

Chimio-radiosensibilité initiale assez fréquente mais récidive rapide!

Médiane de survie:

- Stade « localisé »au thorax (1/4): 17 mois avec quelques rares guérisons

- Stade disséminé(3/4): 10 mois

SURVIE CPC disséminé: en petits progrès

DISPOSITIF D’ANNONCE plan cancer 2003Après discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique « Le dispositif d’annonce doit permettre au malade d’avoir de meilleures conditions d’annonce de sa pathologie en lui faisant bénéficier à la fois d’un temps médicald’annonce et de proposition de traitement, d’un temps soignantde soutien et de repérage des besoins du patient , de l’accèsà des compétences en soins de support, tout autant qu’il doit permettre une meilleure coordinationentre la médecine de ville et les établissements privés et publics. »

SURVEILLANCE DES CBNPC OPERES

Survie globale à 5 ans des opérés que de 45%

Le cancer, 1ère cause de décès, par récidive thoracique du CBNPC,par récidive métastatique (cérébrale…)par second cancer (thoracique…)

Pas de consensuspour la surveillance � essai IFCT

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IMPACT MEDICO-ECONOMIQUECoût acceptable « QALY »:

50 000 euros / année de vie gagnée correcte

Prise en charge de plus en plus chère(progrès médicaux et vieillissement de la population)… mais coût-efficacedans la plupart des situations (personnes altérées ou âgées? Études à faire)

1 milliard d’euros en France � investir dans la prévention anti-tabac+++

Mais « rentabilité » des cancers broncho-pulm. du point de vue de la société (taxes sur le tabac et diminution de la durée des retraites) !

CONCLUSION

Cancers broncho-pulmonaires primitifs fréquents, de haute gravité (dissémination métastatique précoce), sans dépistage efficace actuel, mais pouvant être réduits par l’anti-tabagisme et l’amélioration de l’environnement!

La meilleure connaissance de cescancersconduit à des améliorations diagnostiques et thérapeutiques avec plein de nouvelles pistes pour un traitement optimisé personnalisé.

TRAITEMENT PERSONNALISE « DE DEMAIN »